Vorbemerkungen MetS bei Frauen Fertilität und Adipositas bei Frauen... 05

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1 CME-Modul Adipositas und Fertilität Das Polyzystische Ovarsyndrom (PCOS) Vorbemerkungen MetS bei Frauen Fertilität und Adipositas bei Frauen Physiologie: Hypothalamisch-hypophysär-ovarieller Regelkreis, Steroidhormone Das Polyzystische Ovarsyndrom (PCOS), Polyzystische Ovarien Oligo- und Amenorrhoe, Hyperandrogenämie Pathogenese Ursachen Insulinresistenz als pathogenetischer Faktor Adipositas und Metabolisches Syndrom Fazit, Auswirkungen einer Gewichtsreduktion CME-Fragen Literatur Impressum

2 Vorbemerkungen Diskussionen über die dramatisch steigende Prävalenz der Adipositas in den Industrienationen sind allgegenwärtig. Die Zahl der durch die Adipositas bedingten Erkrankungen wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus Typ 2, Fettstoffwechselstörungen und kardiovaskuläre Erkrankungen explodieren förmlich. Sie steigern das Risiko einer Arteriosklerose und sind nur einzelne Komponenten einer Systemstörung, dem Metabolischen Syndrom (MetS). Zudem haben Übergewicht, Adipositas und MetS Einflüsse auf die Fertilität von Frauen. Aber lesen Sie selbst über dieses Beispiel der Gender-Problematik. 2

3 MetS bei Frauen Die Definitionen des MetS weichen voneinander ab. Etabliert hat sich in Deutschland die Definition nach den Kriterien des National Cholesterol Education Programme Adult Treatment Panel III (NCEP/ATP III). Mit gängigen Untersuchungsverfahren und Laborparametern erweist sie sich in der Diagnostik des MetS als die praktikabelste Methode. Ein MetS liegt vor, wenn mindestens 3 der 5 definierten Kriterien erfüllt sind. Darunter fallen: viszerale Adipositas, Marker für Hyper- bzw. Dyslipoproteinämie und Insulinresistenz sowie erhöhter Blutdruck. Die NCEP/ATP III-Kriterien haben jedoch einen entscheidenden Nachteil: Der Glukosestoffwechsel wird ausschließlich anhand der Messung des Nüchternblutzuckers beurteilt. Eine gestörte Glukosetoleranz wird dabei nicht erfasst. Sie kann Hinweis auf die spätere Entwicklung eines Diabetes mellitus sein. Der Zeitpunkt der Diagnosestellung MetS kann in solchen Fällen hinausgezögert sein. MetS bei Frauen Die Prävalenz des MetS wird insbesondere bei Frauen unterschätzt. Gerade beim weiblichen Geschlecht deckt die alleinige Bestimmung der Nüchternblutglukose eine Glukosestoffwechselstörung häufig nicht auf [1]. Dabei belegen mehrere Studien insbesondere bei Frauen einen überproportionalen Anstieg von Diabetes mellitus Typ 2 und MetS [1,2,3]. Schon in den 1990er Jahren wurde die starke relative Zunahme des MetS bei Frauen im Alter zwischen 20 und 39 Jahren um 76 % beobachtet. Mit 5 % war dieser Anstieg bei Männern im gleichen Alter nicht signifikant [2]. Auch die steigende Prävalenz von Diabetes mellitus Typ 2 im Kindesalter weist Geschlechtsunterschiede auf. LEE zeigt in seiner Studie zur Insulinresistenz bei Kindern und Jugendlichen [3], dass das Verhältnis der von Diabetes mellitus Typ 2 betroffenen Mädchen und Jungen bei 4:1 liegt. Ursächlich für diesen Trend ist die rasante Zunahme von Übergewicht (BMI 25-29,9 kg/m 2 ) und Adipositas (BMI > 30 kg/m 2 ) insbesondere bei Frauen. In den letzten 20 Jahren haben sich die Prävalenzen für Übergewicht und Adipositas in den westlichen Industrienationen verdoppelt. Eine Änderung dieses Trends ist nicht in Sicht. Morbitität und Mortalität aufgrund von durch das MetS bedingten kardiovaskulären Ereignissen, werden somit ebenfalls nicht einzudämmen sein. Die Adipositas ist zudem Risikofaktor zahlreicher weiterer Erkrankungen, die mit dem Ansteigen von Morbidität und Mortalität einhergehen: 3

4 Schlafapnoe Osteoarthrose Asthma bronchiale Karzinomerkrankungen (u. a. kolorektales Karzinom, Endometriumkarzinom, postmenopausales Mammakarzinom) 4

5 Fertilität und Adipositas bei Frauen Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist die Adipositas zunehmend verantwortlich für eine verminderte Fertilität. Diese reduzierte reproduktive Leistungsfähigkeit kann durch verschiedene Parameter objektiviert werden [4]: Fekundabilität (Fruchtbarkeit) Schwangerschaftswahrscheinlichkeit pro Zyklus Fekundität Wahrscheinlichkeit einer erfolgreich ausgetragenen Schwangerschaft pro Zyklus time to pregnancy (TTP) Latenz bis zum Eintreten einer Schwangerschaft JENSEN et al. verglichen diese Parameter bei weiblichen Probandinnen mit einem BMI > 25 kg/m 2 und normalgewichtigen Frauen (BMI 18,5 bis 25 kg/m 2 ). Die Studie ergab eine reduzierte Fekundabilität [5]. Zudem weisen übergewichtige Frauen eine Abnahme der Fekundität aufgrund einer erhöhten Abortrate auf. Ebenso ist die time to pregnancy erhöht. Diese verminderte Fertilität beruht auf dem klinischen Bild von selteneren Ovulationen mit einhergehenden Menstruationsstörungen bis hin zur Anovulation. Neben den vermehrten Fehlgeburten führt eine Adipositas auch in der Schwangerschaft zu erheblichen Risiken für die Mutter und das ungeborene Kind. Dazu gehören: Gestationsdiabetes, Kaiserschnittentbindungen und weitere Komplikationen bei bzw. nach der Entbindung wie vermehrte Blutungen, Infektionen und Thrombosen. Tabelle 1 zeigt den Einfluss der mütterlichen Adipositas auf verschiedene reproduktionsbiologische Parameter. 5

6 Tabelle 1: Einfluss der Adipositas auf verschiedene reproduktionsbiologische Parameter [mod. nach 6,7] Menstruation Infertilität Kinderwunschbehandlung Abort Schwangerschaft Risiko der Menstruationsstörung, insbesondere Oligo-/Amenorrhoeneigung, Menorrhagie Risiko für anovulatorische, aber auch ovulatorische Infertilität, Über- und Unempfindlichkeit für ovulationsinduzierende Medikamente Notwendigkeit zum Einsatz ovarstimulierender Medikamente wie Clomiphenzitrat und/oder Gonadotropinen, niedrigere Schwangerschaftsraten im Vergleich zu normalgewichtigen Patientinnen Erhöhtes Risiko für Spontanaborte in der Frühschwangerschaft (bei Spontankonzeption und assistierter Reproduktion) Erhöhtes Risiko für schwangerschaftsassoziierte Erkrankungen, Schwangerschaftsdiabetes, fetale Makrosomie, geburtsmechanische Komplikationen und höhere Sectiorate. Frauen mit unerfülltem Kinderwunsch zeigen häufig das klinische Bild von Übergewicht, Insulinresistenz und anovulatorischen Zyklen. Oft liegt diesem Symptomkomplex das Syndrom der polyzystischen Ovarien zugrunde. Zum besseren Verständnis dieses Krankheitsbildes werden zunächst einige hormonelle Voraussetzungen und Regelkreisläufe für eine regelrechte Konzeption dargelegt. 6

7 Physiologie: Hypothalamisch-hypophysär-ovarieller Regelkreis Die zyklische Ovarialfunktion unterliegt einem hormonellen Regelkreis. Wesentliche Komponenten sind: Hypothalamus Hypophysenvorderlappen (HVL) Ovarien Aufgabe des Hypothalamus ist die Integration neuronaler und endokriner Signale. Er moduliert durch Hormonbiosynthese und -freisetzung über den HVL intraovarielle Mechanismen und somit die reproduktiven Funktionen. Abb. 1 zeigt den Regelkreis der hypothalamo-hypophysären-ovariellen Achse mit seinen Feedbackmechanismen. Abbildung 1: Regelkreis der hypothalamo-hypophysären-ovariellen Achse mit seinen Feedbackmechanismen [mod. nach 8] 7

8 Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) wird in den Kernarealen des Hypothalamus synthetisiert und von diesem pulsatil (ca. alle 1 bis 2 Stunden) in sein Portalgefäßsystem freigesetzt. GnRH induziert bei beiden Geschlechtern im Hypophysenvorderlappen (HVL) die Expression und ebenfalls die pulsatile Sekretion von Luteinisierendem Hormon (LH) und Follikelstimulierendem Hormon (FSH). Beide Hormone zählen zu den Gonadotropinen. Ihr Wirkungsort sind die Gonaden selbst. Bei der Frau bewirken LH und FSH die Follikelreifung in den Ovarien und induzieren dort die Produktion von Östrogenen und Progesteron. Diese peripheren Sexualhormone sind für die physiologischen Veränderungen im weiblichen Organismus während des Menstruationszyklus verantwortlich (s. Abb. 2). Durch ihre Hormonkonzentrationen im Blut gelangen Informationen über das Maß der erfolgten Stimulierung der Hormonkaskade zurück zu Hypothalamus und Hypophyse. Führt das Feedback an den Rezeptoren von Hypothalamus bzw. Hypophyse zu einer verstärkenden Stimulation, so spricht man von einer positiven Rückkopplung. Bei der negativen Rückkopplung kommt es zum Ausbleiben einer Stimulation oder zur aktiven Hemmung der nachgeschalteten Funktionen durch hemmende Hormone (Inhibiting Faktor). Abbildung 2 gibt einen Überblick über die verschiedenen physiologischen Hormonkonzentrationen und deren periphere Wirkungen in Relation zum jeweiligen Zyklustag. 8

9 Abbildung 2: Überblick über die verschiedenen physiologischen Hormonkonzentrationen und deren periphere Wirkungen in Relation zum jeweiligen Zyklustag [mod. nach 9] 9

10 Steroidhormone Das Ovar hat unter anderem die Funktion, Sexualhormone (Östrogene, Gestagene, Androgene) zu bilden. Sexualhormone sind Steroidhormone, die sich von einem gemeinsamen Grundgerüst (Zyklopentano-Perhydro-Phenantren-Ring) ableiten. Die gemeinsame Vorstufe von Östrogenen, Gestagenen und Androgenen ist das Cholesterin. Ort der Biosynthese und Sekretion der Hormone ist das Corpus luteum (Gelbkörper) sowie die Theka- und Granulosazellen der Follikel. Das Corpus luteum sezerniert hauptsächlich Progesteron. Androgene (z. B. Androstendion, Testosteron) werden in den Thekazellen und der NNR gebildet. Aus den Thekazellen diffundieren sie in die Zona granulosa. Dort werden sie unter FSH- Einfluss durch Aromatisierung zu Östrogenen umgewandelt. Zudem wird Inhibin gebildet, welches für die selektive Hemmung von FSH verantwortlich ist. Abb. 3 zeigt den Einfluss von LH und FSH auf die Steroidbiosynthese. Abbildung 3: Einfluss von LH und FSH auf die Steroidbiosynthese [mod. nach 8] 10

11 Damit eine Schwangerschaft entstehen kann, muss neben den erforderlichen anatomischen Voraussetzungen ein ganz bestimmter Konzentrationsverlauf der oben genannten Hormone während des Menstruationszyklus gegeben sein. Die Konzentrationen von Gonadotropinen und Sexualsteroiden im Verlauf eines Menstruationszyklus sind in Abb. 2 zu sehen. Einflüsse, die den empfindlichen Regelkreis und somit die Hormonkonzentrationen ins Wanken bringen, führen zur Abnahme der Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Konzeption. Eine derartige Konstellation findet sich beim Polyzystischen Ovarsyndrom (PCOS). 11

12 Das Polyzystische Ovarsyndrom (PCOS) Das Polyzystische Ovarsyndrom (PCOS) ist bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter eine der häufigsten endokrinologischen Störungen. Zahlreiche Studien belegen eine durchschnittliche Prävalenz von 10 %. Allein in Deutschland leiden rund eine Million Frauen unter PCOS. Obwohl das Krankheitsbild schon früh beschrieben wurde, ist der zugrunde liegende Pathomechanismus bis dato weitestgehend unbekannt. In der Arbeit diabete des femmes a barbe ("Diabetes bärtiger Frauen") wiesen ACHARD und THIERS 1921 auf einen Zusammenhang zwischen einer Hyperandrogenämie und einer Störung des Kohlenhydratstoffwechsels hin. Etwa 80 % der PCOS-Patientinnen sind übergewichtig. In der Pubertät ist die Adipositas die wohl häufigste Ursache für die Entwicklung des PCOS. Bei stark übergewichtigen (adipösen) Frauen findet sich fast immer eine Insulinresistenz. Daraus folgt eine besondere PCOS-Disposition. STEIN und LEVENTHAL veröffentlichten 1935 eine Arbeit im "American Journal of Obstetrics and Gynecology". Sie handelt von insgesamt sieben Frauen, die eine Amenorrhoe, Hirsutismus und multiple Eierstockzysten aufwiesen [10]. Das Stein- Leventhal-Syndrom beschreibt den Symptomkomplex aus: Adipositas polyzystischen Veränderungen des Ovars Hyperandrogenämie Amenorrhoe Infertilität Es dauerte jedoch noch einige Jahrzehnte, um verbindliche Kriterien für dieses Krankheitsbild zu definieren. So variiert die Prävalenz je nachdem, welche Definition den jeweiligen Studien zugrunde liegt. Das National Institutes of Health (NIH) definierte 1990 das PCOS als Symptomkomplex aus: chronischer Anovulation (Oligo/Amenorrhoe) und klinischen Zeichen eines Hyperandrogenismus (z. B. Hirsutismus, Alopezie, Akne) und/oder laborchemisch nachgewiesener Hyperandrogenämie. Andere ursächliche Erkrankungen der Hypophyse, der Nebenniere und des Ovars müssen dabei ausgeschlossen sein. 12

13 Diese Definition bedurfte einer Überarbeitung, da der ovariellen Dysfunktion als wichtigem Bestandteil des PCOS mehr Bedeutung beigemessen werden sollte wurde in Rotterdam die Definition des NIH durch eine Konsensuskonferenz der European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) und der American Society of Reproductive Medicine (ASRM) modifiziert (Rotterdam- Kriterien). Diese aktuelle Definition fordert zwei der drei folgenden Kriterien für die Diagnose des PCOS [11]: 1. Oligo- oder Amenorrhoe 2. klinische Zeichen eines Hyperandrogenismus und/oder laborchemischer Nachweis einer Hyperandrogenämie (nach Ausschluss anderer Ätiologien einer Hyperandrogenämie) 3. sonografischer Nachweis polyzystischer Ovarien. Die geforderten Kriterien können in völlig unterschiedlichem Ausmaß vorliegen, so dass sich das Bild des PCOS sehr heterogen darstellt. Phänotypisch sind auch hier die betroffenen Frauen meist übergewichtig mit einem ausgeprägten androiden Fettverteilungsmuster. Bestimmte Veränderungen hängen davon ab, ob ein Diabetes vorliegt oder nicht. Beispiele zeigt die Abbildung 4. Abbildung 4: Prävalenz klinischer und biochemische Komponenten beim PCOS mit und ohne Vorliegen eines Diabetes mellitus [mod. nach 12] 13

14 Polyzystische Ovarien Das sonografische Bild polyzystischer Ovarien verlangt das Vorliegen von 10 Follikeln in jedem Ovar und/oder die Vermehrung des ovariellen Volumens auf > 10 ml mit zentraler Hyperfibrose (vermehrte Echogenität) [13]. Es muss jedoch bedacht werden, dass polyzystische Ovarien auch bei etwa 20 % der gesunden Frauen sonografisch nachgewiesen werden können. Zudem können bei 25 % der Frauen mit Hyperandrogenämie und Zyklusstörungen sonografisch keine auffälligen Ovarien gefunden werden. Polyzystische Ovarien müssen von multifollikulären Ovarien (MCO) unterschieden werden. MCO treten in der mittleren bis späten Pubertät, bei Hyperprolaktinämie, hypothalamischer Anovulation und gewichtsbezogener Amenorrhoe auf. Im Vergleich zum PCO sind beim MCO weniger (6-10 pro Ovar) und größere (> 10 mm Durchmesser) Zysten darstellbar. Die Zysten sind im gesamten Ovar verteilt, während sie beim PCO peripher lokalisiert sind. Das Ovar zeigt keine zentrale Stromahypertrophie. 14

15 Oligo- und Amenorrhoe Das klinische Bild der Oligo-/Anovulation ist die Oligo- (weniger als neun Regelblutungen/Jahr) bzw. Amenorrhoe (keine Regelblutung für mehr als drei Monate oder Ausbleiben der Menstruation nach Erreichen des Menarchealters). Diese Zyklusstörungen sind Ausdruck der ovariellen Insuffizienz. Auf die Pathologie wird weiter unten eingegangen. Nur ein Teil der betroffenen Frauen ist völlig amenorrhoeisch. Eine Anovulation ist aber auch trotz regelmäßiger Zyklen nicht ausgeschlossen. Zum Ovulationsnachweis kann eine Messung des Progesteronanstiegs in der zweiten Zyklushälfte herangezogen werden. Hyperandrogenämie Einerseits ist die Hyperandrogenämie nicht Ursache, sondern Folge der viszeralen Adipositas bzw. genetisch bedingt. Andererseits ist die Hyperandrogenämie für die auffälligsten Anzeichen des PCO-Syndroms verantwortlich. Dazu gehören indirekt: Metabolisches Syndrom (s. u.) Adipositas (s. u.) und direkt: Hirsutismus Akne Seborrhoe Alopezie Anovulation, Oligo-/Amenorrhoe Galaktorrhoe Rezidivierende Ovarzysten und Polyzystische Ovarien Sterilität Frühe Adrenarche Späte Menarche Fortgeschrittenes Knochenalter, Kleinwuchs Vor allem die Androgenisierungzeichen im äußeren Erscheinungsbild irritieren und beeinträchtigen die Patientinnen. So hat z. B. ein Hirsutismus deutlichen Einfluss auf psychosozialer Ebene mit starken Einschränkungen in der Lebensqualität, Lebenszufriedenheit und Sexualität betroffener Frauen. Unter Hirsutismus versteht man eine Zunahme der terminalen Körperbehaarung an androgenabhängigen Haarfollikeln. Der Grad des Hirsutismus kann mit dem modifizierten Ferriman-Gallwey-Score bestimmt werden. An neun definierten Körperstellen wird durch einen Punkte-Score 15

16 die Ausprägung der Terminalbehaarung beurteilt: 0 Punkte für fehlende Terminalbehaarung bis 4 Punkte für stark ausgeprägte Terminalbehaarung. Die Behaarung an Unterarmen und -schenkeln ist nicht von Relevanz. Ab einem Score von 5 (deutsches Kollektiv vs. einem internationalen Score von > 7) der maximal zu erreichenden 36 Punkte ist ein Hirsutismus klinisch belegt. Bei deutschen PCOS- Patientinnen findet sich durchschnittlich ein Score von 11. Körperregionen zur Erstellung des modifizierten Ferriman-Gallwey-Scores: Oberlippe Kinn Brustwand Bauch Schambereich/Übergang Unterbauch Arme Oberschenkel Schulter/oberer Rücken Gesäß/unterer Rücken Ein weiteres typisches Zeichen der Hyperandrogenämie ist eine Alopezie vom männlichen Typ mit Haarausfall und lichten Stellen mit Betonung der vorderen Kopfhautpartie sowie der Haarkrone. Das Ausmaß der Alopezie kann nach LUDWIG anhand der Haarausdünnung im Mittelscheitelbereich in drei Schweregrade unterteilt werden. Bei vielen betroffenen Frauen äußert sich die Hyperandrogenämie in auffälligen Hauterscheinungen. Bis zu 50 % der Patientinnen leiden unter schwerer Akne, die neben dem Gesicht auch Hals, Brustkorb und obere Rückenpartie befällt. Oft zeigt sich auch eine Acanthosis nigricans. Es tritt eine Hyperpigmentierung und Hyperkeratose an Prädilektionsstellen wie Nacken, Mammae und Axillen auf. 16

17 Pathogenese Obwohl das PCOS die häufigste Endokrinopathie bei prämenopausalen Frauen mit massiven Auswirkungen auf die Gesundheit darstellt, ist der genaue Pathomechanismus des PCOS bis dato weitestgehend ungeklärt. Die ethnische Zugehörigkeit hat Einfluss auf die Prävalenz des Syndroms. Asiatinnen sind weitaus häufiger betroffen als Kaukasierinnen. Auch eine familiäre Häufung weist auf einen genetischen Einfluss hin [14]. Es wird ein autosomal-dominantes Vererbungsmuster vermutet. Das Krankheitsbild äußert sich jedoch zu heterogen, um eine monokausale Ursache oder ein ursächliches PCOS-Gen vermuten zu lassen. Vielmehr wird für den Symptomenkomplex des Polyzystischen Ovarsyndroms eine multifaktorielle Genese aus diversen genetischen Prädipositionen und äußeren Einflüssen verantwortlich gemacht. Ursache und Wirkung sind nicht voneinander zu trennen. Verschiedene endokrine Störungen scheinen sich in einer Art Circulus vitiosus gegenseitig zu bedingen und zu verstärken. Neben den vermuteten genetischen Einflüssen werden drei weitere Pathomechanismen für das Auftreten eines PCOS verantwortlich gemacht: Insulinresistenz und Hyperinsulinämie (gehäuftes Auftreten bei Adipositas und Übergewicht) Gesteigerte hypophysäre LH-Freisetzung durch Veränderungen der GnRH- Sekretion Primärer Defekt der ovariellen Steroidbiosynthese 17

18 Ursachen Ovarielle und genetische Ursachen Die Androgensynthese ist neben den Ovarien auch in der Nebennierenrinde lokalisiert. Ein adrenaler Hyperandrogenismus spielt jedoch eine untergeordnete Rolle bei der Manifestation des PCOS und muss zur Diagnosefindung ausgeschlossen werden (z. B. Cushing-Syndrom). Für die Hyperandrogenämie beim PCOS sind unter anderem Dysregulationen auf ovarieller Ebene verantwortlich. Es gibt Hinweise für eine genetisch determinierte ovarielle Androgen- Übersekretion. In einem Vergleich der Androstendionsekretion kultivierter Thekazellen von gesunden und an PCOS erkrankten Frauen wurde bei diesen eine um den Faktor 20 gesteigerte Androstendionproduktion festgestellt. Zudem ist die Umwandlung von Androgenvorstufen in Testosteron gesteigert. Fehlregulation von CytochromP-450c17-alpha im Ovar führt zu einer gesteigerten Androgensynthese [15]. In Bezug auf genetische Prädisposition werden zunehmend mehr Gene mit dem PCOS in Zusammenhang gebracht und weiter untersucht (u. a. CYP-11-A, Insulin- Gen, Follistatin-Gen). Sie beeinflussen folgende Mechanismen: Sekretion/Wirkung der Gonadotropine Sekretion und Wirkung von Insulin Regulation von Energiehaushalt und Körpergewicht Biosynthese und Wirkung von Androgenen Auch ein niedriges Geburtsgewicht und eine frühe Menarche haben einen Platz in der multifaktoriellen Genese bekommen [16]. Hypothalamische Ursachen Beim Polyzystischen Ovarsyndrom ist der hypothalamisch-hypophysär-ovarielle Regelkreis gestört. Es findet sich eine dysregulierte Hypersekretion des Luteinisierenden Hormons (LH). Die LH-Serumkonzentration ist charakteristischerweise erhöht. Die FSH-Konzentration hingegen liegt im Normbereich. Der LH/FSH-Quotient ist somit zugunsten des LH verschoben, er ist häufig > 2. In die Definitionskriterien von Rotterdam fließt er allerdings nicht mit ein. Eine Ursache für die vermehrte LH-Synthese ist eine primäre hypothalamische Dysregulalition. Man findet eine gesteigerte Aktivität des GnRH-Pulsgenerators. Durch die vermehrte GnRH-Ausschüttung wird in der Hypophyse die Frequenz und Amplitude der pulsatilen LH-Ausschüttung gesteigert. Die FSH-Ausschüttung bleibt unbeeinflusst. Auf ovarieller Ebene führt der erhöhte LH-Spiegel zu einer vermehrten Androgenbildung. Es resultiert der für das PCOS charakteristische Hyperandrogenismus. Der im Verhältnis zum LH relativ zu niedrige FSH-Spiegel führt zu einer gestörten Follikelreifung. Durch die erhöhte Androgenkonzentration kommt es zur Follikelatresie. Dies führt zur chronischen Anovulation und nach einiger Zeit zum morphologischen Bild des PCO-Syndroms. Über den physiologischen Feedbackmechanismus (s. Abb. 1) hemmt das in der Lutealphase vermehrt zirkulierende Progesteron die Frequenz der GnRH- Ausschüttung. Liegt eine Anovulation vor, so steigt der Progesteronspiegel aufgrund 18

19 der fehlenden Ovulation nicht an. Das Feedback bleibt aus. Zudem ist die hypothalamische Progesteronsensitivität beim Vorliegen eines PCOS deutlich gemindert. Ursächlich ist wahrscheinlich die Zunahme der zirkulierenden Androgene, da die Gabe eines Androgenrezeptorantagonisten die Progesteronsensivität wieder normalisieren kann. Durch Aromatisierung der vermehrt verfügbaren Androgene (Androstendion) werden im Fettgewebe vermehrt Östrogene (v. a. Östron) gebildet. Die kontinuierlich erhöhten Östrogenspiegel unterdrücken die FSH-Ausschüttung. Es resultiert eine LH-Dominanz. 19

20 Insulinresistenz als pathogenetischer Faktor Frauen mit einem PCO-Syndrom sind überwiegend übergewichtig und weisen eine Insulinresistenz auf. Übergewicht und Adipositas sind ursächlich für eine Insulinresistenz der Zielgewebe. Zur Aufrechterhaltung der Normoglykämie antwortet der Organismus mit einer gesteigerten Insulinfreisetzung. Vor allem im abdominellen Fettgewebe, welches klassisch für PCOS betroffene Frauen mit ihrem androiden Fettverteilungsmuster ist, werden vermehrt Insulinresistenz-fördernde Faktoren synthetisiert. Die Signaltransduktionmechanismen des Insulins und die Funktion der pankreatischen Betazellen werden durch die gesteigerte Freisetzung freier Fettsäuren beeinträchtigt. Die Insulinresistenz ist bei dem Großteil der Patientinnen durch ihre Fettleibigkeit zu erklären. In Studien zeigen jedoch auch schlanke Frauen mit PCOS eine verminderte Insulinsensitivität. Der Pathomechanismus ist noch nicht völlig geklärt. Es ist jedoch wahrscheinlicher, dass eine Störung im Insulinstoffwechsel vorliegt, der im Androgenmetabolismus vorausgeht. Dafür spricht, dass sich die Insulinsensitivität durch eine Hemmung der Androgensynthese nicht normalisiert. Umgekehrt steigt die Insulinresistenz bei der Verabreichung von Androgenen nur unwesentlich. Zudem bestehen Zweifel an der tatsächlich erhöhten Insulinresistenz schlanker Patientinnen. Für diese Annahme könnte die starke Heterogenität des ethnischen Hindergrunds der US-amerikanischen Probandinnen verantwortlich sein. Beim PCO-Syndrom beeinflusst die Hyperinsulinämie weitere Stellgrößen des Regelkreises der Steroidhormonsynthese und verstärkt die Hyperandrogenämie. Es werden verschiedene Mechanismen diskutiert, wie Insulin die Androgenproduktion verstärkt (s. Abbildung 5). 20

21 Abbildung 5: Verschiedene diskutierte Mechanismen, wie Insulin die Androgenproduktion verstärken kann [mod. nach 17] Physiologisch wirkt Insulin direkt auf die Ovarien, indem es die Steroidhormonsynthese in Theka- und Granulosazellen stimuliert. Somit resultiert aus der gesteigerten Insulinproduktion bei Frauen mit PCOS und Insulinresistenz eine vermehrte Steroidhormonsynthese direkt auf ovarieller Ebene. Die Insulinsensitivität der Ovarien in Bezug auf die Steroidbiosynthese bleibt also trotz der peripheren Insulinresistenz erhalten und ist sogar erhöht. Dieses Paradoxon erklärt sich durch zwei verschiedene Signaltransduktionswege hinsichtlich Steroidhormonsynthese und Glukosestoffwechsel. Der Einfluss des Insulins auf den Glukosestoffwechsel der Ovarien bleibt vermindert. 21

22 Auf hypophysärer Ebene bewirkt Insulin eine erhöhte LH-Sekretion und führt zum weiteren Unterhalten der Androgenbiosynthese. Insulin und LH wirken am Ovar synergistisch. Einen weiteren Beitrag zur Hyperandrogenämie beim PCOS leistet die verminderte Synthese des sexualhormonbindenden Globulins (SHBG) in der Leber. Androgene liegen somit vermehrt in ungebundener biologisch aktiver Form vor. 22

23 Adipositas und Metabolisches Syndrom Die Insulinresistenz ist von zentraler Bedeutung in der Pathogenese von PCO- und Metabolischem Syndrom. Es ist somit verständlich, dass viele PCOS-Patientinnen auch die Kriterien eines MetS erfüllen. Sie haben ein erhöhtes kardiovaskuläres Risikoprofil mit erhöhtem LDL-Cholesterin, erniedrigtem HDL-Cholesterin, Hypertriglyzeridämie und erhöhten Blutdruckwerten. Insulinresistenz, Dyslipidämie und arterielle Hypertonie machen das PCOS sozusagen zu einer Form des Metabolischen Syndroms. Ohne entsprechende Diagnostik und Therapie birgt es das Risiko von zahlreichen Langzeitfolgen (s. Tabelle 2). Tabelle 2: Langzeitwirkungen des PCO-Syndroms [mod. nach 18] Zyklusstörungen Hirsutismus und Androgenisierungserscheinungen Sterilität Typ-2-Diabetes mellitus Hypertonie Kardiovaskuläre Erkrankungen Herzinfarkt Endometriumkarzinom Ovarialkarzinom Nach EHRMANN [19] ist die Prävalenz des MetS bei Frauen mit PCOS im Vergleich zur Normalbevölkerung um das 2- bis 4-Fache erhöht. Die Prävalenzraten weichen in der Literatur jedoch erheblich voneinander ab. Dies ist zum einen durch die unterschiedlichen Definitionen von PCOS (NIH, Rotterdam-Kriterien) und MetS (WHO, IDF, ATP III) zu erklären. Zum anderen beeinflusst die Auswahl der untersuchten Kollektive (Alter, Ethnizität, BMI) die Prävalenzrate erheblich. Die erhöhte Prävalenz von gestörter Glukosetoleranz und manifestem Diabetes mellitus Typ 2 bei Frauen mit PCOS korreliert nicht immer mit deren BMI. Bedeutung kommt dem Fettverteilungsmuster zu. PCOS-Patientinnen weisen überwiegend eine viszerale Fettverteilung auf [20]. Diese ist unabhängig vom BMI ein Risikofaktor für die Manifestation eines MetS. 23

24 Es ist von Vorteil, neben dem BMI die waist to hip ratio (WHR, Normwert für Frauen < 0,85) zu bestimmen. Sie ist aussagekräftiger hinsichtlich des Vorliegens eines abdominalen Fettverteilungstyp als pathogenetische Ursache der Androgenisierung und des MetS (s. Abbildungen 6 und 7). Im Klinikalltag hat sich die WHR nicht eingebürgert. Abbildung 6: Bestimmung des Taillenumfangs und des Taillen-Hüft- Quotienten [mod. nach 21] Abbildung 7: Taillenumfang und Häufigkeit des MetS bei Frauen nach den Kriterien der IDF [mod. nach 21] 24

25 Bei einem unerfüllten Kinderwunsch kann das Fettverteilungsmuster erster Hinweis auf die weitreichenderen endokrinen Störungen sein. Die Betonung der abdominalen Fettdepots wirkt sich im Vergleich zum hüftbetonten Typ (gynäkoider Typ) negativer auf die Konzeptionschancen aus. Zur Optimierung der Fertilität können verschiedene Maßnahmen zum Einsatz kommen: Insulin-Sensitizer, pharmakologische Präparate zur Ovulationsinduktion und assistierte Reproduktionsverfahren. Primär sollte den Patientinnen jedoch zur Gewichtsreduktion geraten werden [7]. Deren positiver Effekt auf die Fertilität konnte in verschiedenen Studien belegt werden: Bereits eine mäßige Gewichtsreduktion von 5 bis 10 % des Ausgangsgewichtes erhöht die Fertilität. Viele Frauen bekommen so wieder ovulatorische Zyklen mit regelrechten Menstruationsintervallen. Auch reproduktionsassistierte Verfahren zeigen nach einer Gewichtsabnahme bessere Erfolge. Da starke Gewichtsreduktionen meist nicht langfristig aufrechterhalten werden können, wird eine Ernährungsumstellung oft gar nicht erst in Angriff genommen. Das Wissen um den Effekt bereits mäßiger Gewichtsreduktion kann für die Patientinnen eine wichtige Motivationshilfe darstellen. 25

26 Fazit Übergewicht und Adipositas wirken sich nachteilig auf die Reproduktivität der Frau aus. Aborte und geburtshilfliche Komplikationen werden vermehrt beobachtet. Dem unerfüllten Kinderwunsch bei übergewichtigen Frauen liegt gehäuft ein Polyzystisches Ovarsyndrom zugrunde. Auswirkungen der Hyperandrogenämie charakterisieren das Krankheitsbild. Eine Assoziation des PCOS mit Insulinresistenz, Hyperinsulinämie und Adipositas fließt zwar nicht in die zu definierenden Kriterien des PCOS ein, ist jedoch durch Studien belegt. Neben dem BMI hat vor allem das Fettverteilungsmuster einen prädiktiven Vorhersagewert. Frauen mit vorrangig abdominalen Fettdepots weisen vermehrt reproduktive Störungen auf. Wichtig ist, das PCOS frühzeitig zu diagnostizieren, um gravierende Langzeitfolgen (u. a. Diabetes mellitus Typ 2, Sterilität) zu vermeiden. Neben einer medikamentösen Therapie ist eine Gewichtsabnahme von zentraler Bedeutung, um alle Langzeitrisiken zu minimieren. Schon eine moderate Gewichtsreduktion von 5 bis 10 % des Ausgangsgewichts kann die Aussichten auf eine erfolgreiche Konzeption verbessern. Somit ist das erste Mittel der Wahl bei übergewichtigen Frauen mit PCOS eine Gewichtsreduktion durch gezielte Ernährungsumstellung und Aufnahme regelmäßiger körperlicher Aktivität. Auswirkungen einer Gewichtsreduktion Eine alimentär induzierte Gewichtsreduktion verbessert bzw. normalisiert die bei adipösen Frauen ohne und mit PCOS gestörte hormonelle Situation. So wurde gefunden: Die Plasmaspiegel von Insulin, Testosteron, Androstendion und DHEAS nehmen ab und die von SHGB nimmt zu. Die Insulinresistenz bessert sich erheblich [22]. Unter Gewichtsabnahme bessern sich die Symptome wie z. B. Hautmanifestationen. Bei Frauen mit PCOS bessern sich auch Regelanomalien, die Ovulation und die Fertilität. Es konnte gezeigt werden: Eine Gewichtsabnahme ist diesbezüglich einer Metformintherapie überlegen. In welchem Umfang sich die Chance für eine Schwangerschaft bessert, ist ungenügend untersucht [22]. 26

27 CME-Fragen 1. Welche Zahl der 5 Kriterien des National Cholesterol Education Programme Adult Treatment Panel III (NCEP/ATP III) muss/müssen für die Diagnose MetS erfüllt sein? A) Alle 5 B) 1 von 5 C) 2 von 5 D) 3 von 5 E) 4 von 5 2. Welche(n) Nachteil(e) hat/haben die NCEP/ATP III-Kriterien? A) Eine gestörte Glukostoleranz wird nicht erfasst. B) Der Nüchternblutzucker wird nicht erfasst. C) Sie sind für Frauen nicht anwendbar. D) Sie berücksichtigen nicht den Blutdruck. E) Alle Antworten sind richtig. 3. Welche Aussage(n) trifft/treffen zu? A) Frauen mit einem BMI > 25 kg/m 2 haben gegenüber normalgewichtigen Frauen eine reduzierte Schwangerschaftswahrscheinlichkeit pro Zyklus (Fekundabilität) B) Übergewichtige Frauen weisen eine vergleichsweise erhöhte Abortrate auf. C) Übergewichtige Frauen können vergleichsweise häufiger unter Menstruationsstörungen leiden. D) Bei adipösen Frauen besteht ein vergleichsweise höheres Risiko für einen Gestationsdiabetes. E) Alle Antworten sind richtig. 4. Welche Aussage ist falsch? A) Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) wird im Hypothalamus synthetisiert. B) Der Hypothalamus beeinflusst über den Hypophysenvorderlappen intraovarielle Mechanismen. C) Parathormon ist ein Co-Enzym für die Synthese von Luteinisierendem Hormon (LH) D) Follikelstimulierendes Hormon (FSH) induziert die Produktion von Östrogen. E) Östrogen und Progesteron sind Sexualhormone. 5. Wie hoch ist nach Aussage zahlreicher Studien die durchschnittliche Prävalenz des Polyzystischen Ovarsyndroms (PCOS) als eine der häufigsten endokrinologischen Störungen bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter? A) 40 % B) 30 % C) 20 % D) 10 % E) 2 % 27

28 6. Etwa wie viel Prozent der Frauen mit PCOS sind übergewichtig? A) 20 % B) 40 % C) 80 % D) 50 % E) 10 % 7. Welche Aussage(n) trifft (treffen) zu? A) Zur Diagnose PCOS gehören u. a. sonografisch 10 Follikel in jedem Ovar. B) Von Oligomenorrhoe spricht man bei weniger als neun Regelblutungen/Jahr. C) Von Amenorrhoe spricht man bei Ausbleiben der Regelblutung für mehr als drei Monate. D) Folge einer viszeralen Adipositas kann eine Hyperandogenämie sein. E) Alle Antworten sind richtig. 8. Welche Langzeitwirkung(en) kann ein PCOS haben? A) Zyklusstörungen B) Sterilität C) Typ-2-Diabetes mellitus D) Hirsutismus E) Alle Antworten sind richtig. 9. Welche Aussage(n) trifft/treffen zu? A) Die Prävalenz des MetS ist bei Frauen mit PCOS im Vergleich zur Normalbevölkerung um das 2- bis 4-fache erhöht. B) Das Fettverteilungsmuster hat bei MetS keine Bedeutung. C) PCOS-Patientinnen weisen überwiegend eine hüftbetonte Fettverteilung auf. D) Erst eine Gewichtsreduktion von mindestens 30 % erhöht die Fertilität. E) Antworten C und D sind richtig. 10. Vervollständigen Sie den Satz/die Sätze: Eine bei adipösen Frauen alimentär induzierte Gewichtsreduktion... A)... führt zur Erniedrigung der Plasmaspiegel von Insulin. B)... führt zur Erhöhung der Plasmaspiegel von Testosteron. C)... führt zur Erhöhung der Plasmaspiegel von Androstendion. D)... ist dem Erfolg einer Metformintherapie deutlich unterlegen. E) Alle Antworten sind richtig. 28

29 Literatur 1. Regitz-Zagrosek V, Lehmkuhl E, Weickert MO: Gender differences in the metabolic syndrome and their role for cardiovascular disease. Clin Res Cardiol 95: (2006) 2. Ford ES, Giles WH, Mokdad AH: Increasing prevalence of the metabolic syndrome among u.s. Adults. Diabetes Care 27: (2004) 3. Lee JM: Insulin resistance in children and adolescents. Rev Endocr Metab Disord 7: (2006) 4. Leidenberger F, Strowitzki T, Ortmann O: Klinische Endokrinologie für Frauenärzte. Springer Verlag, Heidelberg, 4. Auflage, S. 453 (2009) 5. Jensen TK, Scheike T, Keiding N et al.: Fecundability in relation to body mass and menstrual cycle patterns. Epidemiology 10: (1999) 6. Pasquali R, Patton L, Gambineri A: Obesity and infertility. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 14: (2007) 7. Otte S von, Griesinger G, Schultze-Mosgau A, Diedrich K, Fischer D: Adipositas und Fertilität. Gynäkologische Endokrinologie 6:20 24 (2008) 8. Stauber M, Weyerstahl T: Duale Reihe Gynäkologie und Geburtshilfe. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 3. Auflage, Teil B-1 Gynäkologische Endokrinologie (2007) 9. Raith-Paula E, Frank-Herrmann P, Freundl G, Strowitzki T: Natürliche Familienplanung heute. Springer Verlag, Heidelberg, 4. Auflage, S. 18 (2008) 10. Wehr E, Obermayer-Pietsch B: Das polyzystische Ovarialsyndrom: Im Spannungsfeld von Hormonen und Stoffwechsel. J Klin Endokrinol Stoffw 3(1):7 16 (2010) 11. The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group (2004) Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum. Reprod. 19(1):41-47 (2004) 12. Krentz AJ et al.: Searching for Polycystic Ovary Syndrome in Postmenopausal Women: Evidence for a Dose-Effects Association with Prevalent Cardiovascular Disease. Menopause 14(2): (2007) 29

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31 Impressum Herausgeber: MEDI DIDAC GmbH Institut und Verlag für Fortbildung im Gesundheitswesen Friedrich-Wilhelm-Straße 160 D Koblenz Telefon: (02 61) Telefax: (02 61) Internet: Autoren: Constanze Ferrari Dr. med. Peter Kohler Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. habil. Udo Rabast Prof. Dr. med. Alfred Wirth Didaktische Beratung: Dr. med. Volker Flörkemeier Facharzt für Innere Medizin Redaktion: Dr. med. Peter Kohler (pk), V.i.S.d.P. Rotraut Flörkemeier Dr. med. Ingrid Burkard Dr. rer. med. Dipl. oec. troph. Annette Weber Dr. rer. nat. Kurt Raisch Das Projekt cert-cme wird zweckneutral unterstützt durch: Certmedica International GmbH, Kleinostheim 31