RESET-Studie Signifikante Effekte der Akustischen CR -Neuromodulation auf die Tinnitus- Symptomatik

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1 RESET-Studie Signifikante Effekte der Akustischen CR -Neuromodulation auf die Tinnitus- Symptomatik Ausgehend von der derzeit gängigen Hypothese zur Pathogenese liegen dem chronischen Tinnitus fehlerlernte Aktivitäten im Gehirn zugrunde. 1,2,3,4,5 Diese sind auf Störungen der akustischen Informationsverarbeitung, z.b. durch Hörminderung, zurückzuführen. Sie manifestieren sich als pathologisch synchronisierte Überaktivität in einem Netzwerk Tinnitus-assoziierter Hirnareale. 6,7,8,9,10 Hier setzt die Akustische CR -Neuromodulation gezielt an. RESET-Studie: Fragestellung und Methode Die RESET-Studie (Randomized evaluation of sound EvokedTreatment of Tinnitus) wurde am 14. März 2012 im Journal Restorative Neurology and Neuroscience veröffentlicht. 11,12 Ziel der exploratorischen RESET-Studie war es zu überprüfen, ob das theoretische Konzept einer Desynchronisation mittels CoordinatedReset (CR) - Neuromodulation sicher und geeignet ist, die Tinnitus-Symptomatik (Lautheit, Belastung, Schweregrad) zu beeinflussen, so Prof. Dr. Dr. Peter Tass, Studienleiter und Direktor des Instituts für Neurowissenschaften und Medizin (INM-7) am Forschungszentrum Jülich. Darüber hinaus haben wir gleichzeitige Veränderungen der Hirnströme in den Tinnitus-assoziierten Hirnarealen untersucht. Im Vergleich zu vielen bisherigen Analysen haben wir hierzu ein außergewöhnlich umfangreiches Repertoire an objektiven und subjektiven Testverfahren sowie Biomarkern eingesetzt, so Tass ergänzend. Untersucht wurden in der exploratorischen prospektiven, randomisierten, verblindeten, placebokontrollierten, klinischen RESET-Studie 63 Patienten mit subjektivem, chronisch-tonalem Tinnitus über 12 Wochen, mit anschließend optionaler Verlängerung auf 9 Behandlungs- bzw. 10 Monate Beobachtungszeit. In fünf Behandlungsgruppen (G1-G5*) wurden unterschiedliche Therapie- und Dosierungsbedingungen der Akustischen CR -Neuromodulation und Kontroll- bzw. Placebostimulationen untersucht. Es variierten die: Dauer der täglichen Behandlung: 1h oder 4 bis 6h Zusammensetzung der Signalmuster: mit oder ohne CR -Signale Frequenzbereich der CR -Signale: um die Tinnitusfrequenz herum oder versetzt Wiederholungsrate der CR -Signale: fest oder variabel nach EEG-Parametern individuell adaptiert Die Patienten erhielten akustische CR -Signale, die jeweils individuell auf ihre Tinnitus-Charakteristik (Frequenz, Lautheit) angepasst wurden. Seite 1 von 8

2 Erfasst wurden die Veränderungen der Tinnitus-Schwere mittels Tinnitus-Fragebogen (TF) nach Goebel & Hiller 13, der Tinnitus-Lautheit und -Belastung mit Hilfe einer Visuellen Analog-Skala (VAS), einerseits unmittelbar unter Akustischer Neuromodulation (CR -Signal ON) und andererseits 2,5h nach der Anwendung (CR -Signal OFF) sowie der Hirnströme mittels Elektroenzephalographie (EEG). RESET: Signifikante Verbesserung bereits nach 12 Wochen Die Behandlung mit den nicht-invasiven und individuell auf den Patienten eingestellten CR -Therapiesignalen 4 bis 6h täglich in den Behandlungsgruppen G1 und G3 führte bereits nach 12 Wochen zu signifikanten Verbesserungen in allen untersuchten Tinnitus-Parametern. So konnte im Vergleich zum Therapiebeginn unter unmittelbarer CR -Therapie (ON) eine signifikante Reduktion der Tinnitus-Lautheit gemessen werden: in G1 eine Abnahme um 37,3 Punkte (52,6%, p < 0,01) bzw. in G3 um 29,6 Punkte (44,6%, p< 0,01). (siehe Abbildung 1) Mit der Abnahme der Lautheit ging eine signifikante Reduktion der Belastung durch den Tinnitus einher: in G1 um 32,7 Punkte (49,2%, p<0,01) bzw. in G3 um 31,7 Punkte (49,4%, p< 0,05). (siehe Abbildung 1 ). Die Veränderungen bei ausgestellten CR -Signalen (OFF) ergaben: in G1 eine Reduktion der Lautheit um 21,8 Punkte (30,7%, p<0,01) und in G3 um 25,8 Punkte (38,9%, p<0,01). Die Tinnitus-Belastung reduzierte sich um 18,0 Punkte (27,1%, p<0,01) in G1, in G3 um 28,8 Punkte (44,9%, p<0,01). In Übereinstimmung mit den theoretisch vorausgesagten anhaltenden Veränderungen überdauerten die signifikanten Effekte auch ohne weitere akute CR - Therapie: Die bereits nach 12 Wochen gezeigten Unterschiede waren sogar nach einer 4-wöchigen Behandlungspause signifikant nachweisbar. Ferner konnte die signifikante Reduktion der Tinnitus-Schwere in G1 um 12,3 TF- Punkte (28,5%, p<0,01) und in G3 um 15,5 TF-Punkte (42,5%, p<0,01) belegt werden. Damit verbunden war eine deutliche Verbesserung des Tinnitus-Schweregrades: So verdreifachte sich in Behandlungsgruppe G1 die Zahl der Patienten mit leichtem Schweregrad, die Anzahl der Patienten in den höchsten Schweregraden 3 und 4 konnte halbiert werden (p< 0,01). (siehe Abbildung 2) In den Patientengruppen G4 und G5, die lediglich 1h täglich mit den CR -Signalen in unterschiedlichen Frequenzbereichen behandelt wurden, zeigten sich nach 12 Wochen Therapie keine signifikanten Veränderungen. Ein signifikanter Effekt blieb auch in der Gruppe G2 aus, die mit Tonfolgen ohne CR -Signale über 4 bis 6h täglich behandelt wurde. Seite 2 von 8

3 Aus der RESET-Studie resultiert die Empfehlung, die Akustische CR - Neuromodulation bei Patienten mit chronisch-tonalem Tinnitus in der Praxis 4 bis 6h täglich mit den individuell auf die Tinnituscharakteristik des Patienten eingestellten CR -Therapiesignalen über ca. 9 bis 12 Monate durchzuführen. Signifikante Verbesserung der Hirnströme in Tinnitus-relevanten Arealen Das sich beim Tinnitus gegenseitig aufschaukelnde Zusammenspiel auditorischer (z.b. Hörzentrum) und für die bewusste Wahrnehmung, Aufmerksamkeit und emotionale Bewertung zuständiger nicht-auditorischer Netzwerke (z.b. präfrontaler Kortex, limbisches System) beeinflusst die wahrgenommene Belastung und Lautheit des Tinnitus sowie den Leidensdruck der Betroffenen. 14,15, 16, 17 Mögliche Zusammenhänge subjektiver klinischer Effekte einer Tinnitus-Therapie und zeitgleicher objektiv messbarer Veränderungen der Hirnströme wurden in der RESET-Studie untersucht. In umfangreichen Auswertungen voxelbasierter Hirnstrom-Analysen konnten in der RESET-Studie bereits nach 12 Wochen signifikant positive Effekte der Akustischen CR -Neuromodulation auf EEG-Spektren als Biomarker festgestellt werden. Sowohl im auditorischen Kortex als auch in den nicht-auditorischen Arealen war eine signifikante Erhöhung der bei Tinnitus krankhaft verminderten Alpha-Bandaktivität sowie eine deutliche Verringerung der zuvor pathologisch erhöhten oszillatorischen Aktivität im Delta- und Gammaband durch die CR -Neuromodulation nachweisbar. (siehe Abbildung 3) Die Ergebnisse zeigen, dass durch die Therapie mit der Akustischen CR - Neuromodulation Tinnitus-assoziierte, krankhaft synchrone Nervenzelltätigkeit in einem ausgedehnten Netzwerk von Hirngebieten signifikant abnimmt und es zu einer deutlichen Erholung des zuvor krankhaft verminderten Alpha-Ruherhythmus kommt. Langzeitdaten zur Akustischen CR -Neuromodulation Die bereits nach 12 Wochen manifestierten signifikanten Effekte bei einer 4 bis 6- stündigen Therapie pro Tag mit CR -Signalen um den Tinnitus-Frequenzbereich und einer Signalwiederholungsrate von 1,5 Hz (G1) stabilisierten und verbesserten sich nach einer 9-monatigen CR -Therapie: 75 Prozent der Studienpatienten, die zunächst auch in anderen Gruppen behandelt wurden, profitierten in der offenen 6-monatigen Nachbehandlungsphase deutlich (35% der Patienten verbesserten sich um 6 bis 14 TF-Punkte) bis sehr deutlich (40% der Patienten verbesserten sich um 15 und mehr TF-Punkte) von diesem CR -Behandlungsregime. Die Belastung durch den Tinnitus, gemessen am Gesamtpunktwert des Tinnitus-Fragebogen nach Goebel & Hiller (1994), verringerte sich bei diesen Patienten im Mittel um 50 Prozent. Akustische CR -Neuromodulation effektiv und sicher Die Behandlung mit der Akustischen CR -Neuromodulation wurde gut vertragen und war sicher in der Anwendung. Im Rahmen der RESET-Studie und der insgesamt 10- monatigen Beobachtungszeit traten keine therapieassoziierten irreversiblen, schweren oder schwerwiegenden Nebenwirkungen auf. Acht transiente leichte bis moderate Ereignisse waren möglicherweise auf die Therapie zurückzuführen; 3 Seite 3 von 8

4 Patienten berichteten z.b. über eine vorübergehende Erhöhung der subjektiven Lautheit des Tinnitus in der Einstellungsphase (5-24d nach Therapiebeginn). CR -Effekt: Unabhängig von Alter, Schweregrad & Dauer des Tinnitus Die Ergebnisse untermauern die Robustheit des CR -Therapieansatzes. Zum einen zeigten sich die signifikanten Verbesserungen unter der CR -Therapie in G1 und G3 unabhängig von der Dauer der Erkrankung, der Schwere des Tinnitus und dem Alter der Patienten. Zum anderen findet sich die Effektivität der Akustischen CR - Neuromodulation in der signifikanten, gleichsinnigen Verbesserung in allen untersuchten Tinnitus-Parametern (Lautheit, Belastung, Schweregrad, Hirnstromaktivität) wieder. Schlussfolgernd kann festgestellt werden, dass eine signifikante Verbesserung der charakteristischen Tinnitus-Symptomatik und begleitend der pathologischen neuronalen Aktivität beobachtet werden kann. Damit ist die Akustische CR - Neuromodulation ein hoffnungsvoller, neurowissenschaftlich fundierter Therapieansatz für Patienten mit subjektivem, chronisch-tonalem Tinnitus. Coordinated Reset (CR) -Neuromodulation ein robuster Therapieansatz Die Robustheit und Effizienz der CR -Neurotechnologie in ihrem desynchronisierenden Wirkansatz zeigen die Ergebnisse einer weiteren aktuellen Publikation in Frontiers of Human Neuroscience. 18 In umfangreichen Simulationen wurden zum einen die direkte CR- Stimulation, z.b. mittels elektrischer Stimulation über Hirnschrittmacher, zum anderen die indirekte CR -Stimulation über eine sensorische (z.b. akustische) Stimulation wie bei dem bereits in der klinischen Praxis eingesetzten Behandlungsansatz der Akustischen CR -Neuromodulation, untersucht. Darüber hinaus wurden verschiedene Eigenschaften der neuronalen Netzwerke variiert, z. B. der Anteil hemmender oder erregender Verbindungen. Dabei zeigte sich, dass unabhängig von der Art und Weise, wie die CR -Signale verabreicht werden, die CR -Neuromodulation robust und effizient ihre Wirkung erzielt. Dabei spielt es keine Rolle, ob die CR -Signale vermehrt über erregende oder hemmende Nervenverbindungen weitergegeben werden. Weiterführendes internationales Studienprogramm Die weitere Überprüfung der individuellen klinischen Wirksamkeit und Sicherheit sowie des Nutzens etwa durch eine vergleichende Bewertung versorgungsmedizinischer Kosten und der Lebensqualitätsverbesserungen unter der Akustischen CR -Neuromodulation stehen im Fokus des umfassenden und mittelfristigen internationalen Forschungsprogramms der ANM. Neben der aktuell publizierten RESET-Studie investiert die ANM gemeinsam mit englischen Kooperationspartnern in eine große, multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte, konfirmatorische klinische Studie (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT , mit 100 Patienten. In Deutschland läuft derzeit die Langzeit-Anwendungsstudie RESET Real Life (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT ) mit 200 Patienten. Unter Praxisbedingungen werden die individuelle Wirksamkeit und Sicherheit der Akustischen CR -Neuromodulation über 12 Monate Seite 4 von 8

5 hinweg erfasst. Wir sind uns unserer Verantwortung bewusst, die innovative CR - Technologie auch in der breiten Anwendung systematisch zu dokumentieren. Deshalb ist es notwendig und erforderlich, Daten aus dem versorgungsmedizinischen Praxisalltag zu erheben. Genau dies tun wir mit der RESET Real Life-Studie, so der Medizinische Leiter der ANM Adaptive Neuromodulation GmbH, Dr. Gerrit Weimann. Mehr Informationen zu der Akustischen CR -Neuromodulation mit dem T30 CR - Neurostimulator, spezialisierten Therapieanbietern und der Firma ANM finden Sie unter oder unter Behandlungsgruppen: G1: 4-6 h/d individuell eingestellte akustische CR -Therapiesignale (Wiederholungsrhythmus 1,5 Hz); G2: 4-6 h/d akustische Signale ohne CR ; G3: 4-6 h/d EEG adaptierte individuell auf den Tinnitus eingestellte akustische CR -Therapiesignale (Wiederholungsrhythmus 1,5 Hz); G4: 1 h/d akustische Signale mit CR ; G5:Placebogruppe = 1h/d transformierte CR -ähnliche, akustische Signalmuster Abbildungen 1-3: Abbildung 1: Abb. 1: Signifikante Reduktion der Lautheit und Belastung bei täglich 4 bis 6 h Therapie mit der Akustischen CR -Neuromodulation (Behandlungsgruppen G1 & G3) im 12- und 16-wöchigen Verlauf gemessen mittels VAS. (modifiziert nach Tass et al. RNN 2012, ANM) Seite 5 von 8

6 Abbildung 2 a & b): Abb. 2: a) Signifikante Verbesserung des Tinnitus-Schweregrades mittels Akustischer CR -Neuromodulation in der Behandlungsgruppe G1. Die Patientenanzahl mit leichtem Tinnitusgrad wurde verdreifacht, die Zahl der Patienten mit schwerem und sehr schwerem Tinnitus halbierte sich (p < 0,01). b) Im Vergleich zur Ausgangssituation verringerte die Akustische CR -Neuromodulation im 12-wöchigen Therapieverlauf die bei Tinnitus-Patienten pathologisch erhöhte oszillatorische Aktivität im Delta-Band und erhöhte die pathologisch erniedrigte Alpha-Band- Aktivität in der Behandlungsgruppe G1. (modifiziert nach Tass et al. RNN 2012, ANM) Abbildung 3: Abb. 3: Bereits nach 12 Wochen Behandlung mit der Akustischen CR - Neuromodulation waren wieder ein verstärkter Alphaband-Rhythmus- und verringerte pathologische Delta- und Gammaband-Synchronitäten in den Tinnitusrelevanten auditorischen und nicht-auditorischen Hirnarealen mittels voxelbasierter Hirnstromanalysen nachweisbar. (modifiziert nach Tass et al. RNN 2012, ANM) Seite 6 von 8

7 Über die Akustische CR -Neuromodulation ( Die Akustische CR -Neuromodulation basiert auf einem komplexen mathematischphysikalischen Konzept, das im Forschungszentrum Jülich in mehr als zehnjähriger neurowissenschaftlicher Grundlagenforschung etabliert und von der ANM zu einem klinisch geprüften Medizinprodukt entwickelt wurde. Ziel des innovativen Therapieansatzes der Akustischen CR -Neuromodulation ist, die Nervenzellen den Tinnituston verlernen zu lassen. Die krankhaft synchrone Überaktivität der Nervenzellen u.a. im Hörzentrum wird gezielt durch die Therapiesignale der Akustischen CR - Neuromodulation gestört und desynchronisiert. 19,20,21 Hierzu werden die speziell getakteten und individuell auf den Tinnitus des Patienten abgestimmten CR -Therapiesignale an die betroffenen Nervenzellverbände abgegeben; sie stören die krankhafte Synchronität und bewirken eine Desynchronisation. Da das Gehirn lernfähig ist und sich flexibel an Veränderungen anpasst, löst das stetige Wiederholen der Desynchronisation mit der Akustischen CR -Neuromodulation einen Lernvorgang aus: Genauso, wie die fehlerhafte Nervenzellaktivität erlernt wurde, kann sie nun verlernt werden. 22,23 Die Folge: Im Therapieverlauf kann sich der Tinnituston verändern, er wird leiser oder verschwindet ganz. Die Ergebnisse einer klinischen Studie zeigen, dass sich nach einer 9- monatigen CR -Therapie bei 75 % der Patienten der Tinnitus deutlich bis sehr deutlich verbesserte. 21,24,25,26 Für die Betroffenen ist dieser innovative Therapieansatz eine hoffnungsvolle Chance den störenden Tinnituston gezielt dort anzugehen, wo er sich nach dem derzeitigen Stand der Forschung manifestiert: im Gehirn. 27 Akustische CR -Neuromodulation mit dem T30 CR -Neurostimulator so geht s Gemeinsam mit dem spezialisierten HNO-Facharzt erstellt der Patient zunächst sein akustisches Tinnitusprofil, um mittels des CR -Algorithmus die einzigartige Therapietonfolge für die Akustische CR -Neuromodulation individuell zu berechnen. Anschließend werden die CR -Therapiesignale auf das Patientengerät, den T30 CR -Neurostimulator, übertragen. Der Patient hört seine Tonfolge ganz bequem über medizinische Kopfhörer für insgesamt 4 bis 6 Stunden pro Tag. Da die Therapietöne gerade noch hörbar wahrgenommen werden, kann die Therapie gut in den persönlichen Alltag integriert werden. Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 9 bis 12 Monate. Über ANM Adaptive Neuromodulation GmbH ( Die ANM GmbH ist ein forschendes deutsches Medizintechnologie-Unternehmen, das im Dezember 2005 aus dem Forschungszentrum Jülich ausgegründet wurde. Die ANM hat sich zum Ziel gesetzt, die Lebensqualität für Patienten, die unter Nervensystem-Fehlfunktionen leiden, durch klinisch anspruchsvolle Lösungen im Bereich der tiefen Hirn- und Rückenmarkstimulation sowie der sensorischen Neuromodulation zu verbessern. Basierend auf einer patentierten Neurotechnologie-Innovation dem sog. Coordinated Reset(CR ) entwickelt und vermarktet ANM innovative Medizintechnologielösungen zur Behandlung von Patienten mit neurologischen Erkrankungen, wie z.b. Tinnitus, Morbus Parkinson und Schmerz. Die enge Einbindung der ANM in das wissenschaftliche Netzwerk des Forschungszentrums Jülich und der Universitätsklinik Köln weltweit führende Institutionen auf dem Gebiet der Neuromodulation sichern Impulse aus der Forschung, um sich als deutsches Medizintechnologie-Unternehmen langfristig zu etablieren. Seite 7 von 8

8 Pressekontakt: ANM Adaptive Neuromodulation GmbH phone: +49 (0) fax: +49 (0) mail: Literaturquellen: 1 N. Weisz N, B. Langguth: Kortikale Plastizität und Veränderungen bei Tinnitus; HNO 58: (2010). 2 Irvine, D.R., Rajan, R. and Brown, M. (2001). Injury- anduse-relatedplasticity in adult 868 auditorycortex. AudiolNeurootol, 6, Lockwood, A.H., Salvi, R.J. and Burkard, R.F. Tinnitus. (2002). N Engl J Med, 347, Norena, A., Micheyl, C., Chery-Croze, S. and Collet, L. (2002).Psychoacoustic 938 characterization of the tinnitus spectrum: Implications for the underlying mechanisms of 939 tinnitus. Audiol Neurootol, 7, Weisz, N., Hartmann, T., Dohrmann, K., Schlee, W. and Norena, A. (2006). High-1055 frequency tinnitus without hearing loss does not mean absence of deafferentation. Hear 1056 Res, 222, Ochi, K. and Eggermont, J.J. (1997). Effects of quinine on neural activity in cat primary 946 auditory cortex. Hear Res, 105, Norena, A.J. and Eggermont, J.J. (2003). Changes in spontaneous neural activity 941 immediately after an acoustic trauma: implications for neural correlates of tinnitus. Hear 942 Res, 183, Seki, S. and Eggermont, J.J. (2003).Changes in spontaneous firing rate and neural 1000 synchrony in cat primary auditory cortex after localized tone-induced hearing loss.hear 1001 Res, 180(1-2), Weisz, N., Moratti, S., Meinzer, M., Dohrmann, K. andelbert, T. (2005a). Tinnitus 1050 perception and distress is related to abnormal spontaneous brain activity as measured by 1051 magnetoencephalography. PLoS Med, 2(6), Weisz, N., Müller, S., Schlee, W., Dohrmann, K., Hartmann, T. andelbert, T. (2007) The neural code of auditory phantom perception. J Neurosci, 27, PA Tass, I Adamchic, HJ Freund, T von Stackelberg, C Hauptmann. Counteracting tinnitus by acoustic coordinated reset Neuromodulation. Restorative Neurology and Neuroscience 30, 2, 2012, , DOI /RNN , IOS Press 12 NCT Goebel, G. and Hiller, W. (1994).The tinnitus questionnaire.a standard instrument for 837 grading the degree of tinnitus. Results of a multicenter study with the tinnitus 838 questionnaire. HNO, 42, Vanneste S, Plazier M, der Loo E, de Heyning P, Congedo M, De Ridder D. The neural correlates of tinnitus-related distress. Neuroimage. 2010; 52(2): Schlee W, Mueller N, Hartmann T, Keil J, Lorenz I, Weisz N. Mapping cortical hubs in tinnitus. BMC Biol. 2009a; 7: Schlee W, Hartmann T, Langguth B, Weisz N. Abnormal resting-state cortical coupling in chronic tinnitus. BMC Neuroscience.2009b; 10: Leaver AM, Renier L, Chevillet MA, Morgan S, Kim HJ, Rauschecker JP. Dysregulation of limbic and auditory networks in tinnitus.neuron Jan 13;69(1): Popovych OV and Tass PA (2012). Desynchronizing Electrical and Sensory Coordinated Reset Neuromodulation. Front. Hum. Neurosci. 6:58. doi: /fnhum P. A. Tass: A model of desynchronizing deep brain stimulation with a demand-controlled coordinated reset of neural subpopulations; Biol. Cybern. 89, (2003). 20 P.A. Tass: Desynchronization by Means of a Coordinated Reset of Neural Sub-Populations - A Novel Technique for Demand-Controlled Deep Brain Stimulation; Progress of Theoretical Physics Supplement 150, (2003). 21 Tass PA, Popovych A: Unlearning tinnitus-related cerebral synchrony with acoustic coordinated reset stimulation: theoretical concept and modelling. Biol. Cybern. DOI /s P. A. Tass and M. Majtanik: Long-term anti-kindling effects of desynchronizing brain stimulation: a theoretical study; Biol. Cybern. 94, (2006). 23 C. Hauptmann and P.A. Tass: Cumulative and after-effects of short and weak coordinated reset stimulation: a modeling study. J. Neural Eng (2009). 24 Tass PA et al. (2010). Akustische Neuromodulation und Tinnitus. 44. Fortbildungsveranstaltung für HNO-Ärzte in Mannheim, WP PA Tass, I Adamchic, HJ Freund, T von Stackelberg, C Hauptmann. Counteracting tinnitus by acoustic coordinated reset Neuromodulation. Restorative Neurology and Neuroscience 30, 2, 2012, , DOI /RNN , IOS Press 26 Adamchic et al., Poster Changes of tinnitus-related spontaneous brain activity before and after treatment-induced significant reduction of tinnitus symptoms. X. International Tinnitus Seminar, Florianópolis, Roberts LE, Eggermont JJ, Caspary DM, Shore SE, Melcher JR, Kaltenbach JA. Ringing ears: the neuroscience of tinnitus.j Neurosci. 30(45): (2010). Seite 8 von 8