Keywords ADHD in adults, psychopharmacological treatment, stimulants, atomoxetine

Transkript

1 38 Schattauer 2010 ADHS Pharmakotherapie der ADHS im Erwachsenenalter D. Brummer 1 ; A. Ludolph 2 ; B. Connemann 1 1 Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie III, Universitätsklinikum Ulm; 2 Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie, Universitätsklinikum Ulm Schlüsselwörter ADHS bei Erwachsenen, Pharmakotherapie, Stimulanzien, Atomoxetin Zusammenfassung Die Pharmakotherapie der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) im Erwachsenenalter ist in der multimodalen Behandlung dieser Erkrankung ein wichtiger Baustein. Für die medikamentöse Behandlung stehen verschiedene Präparate zur Verfügung, die seit vielen Jahren in der Behandlung von betroffenen Kindern und Jugendlichen zum Einsatz kommen. Die deutschen Leitlinien empfehlen auch für die medikamentöse Therapie der von ADHS betroffenen Erwachsenen Methylphenidat als Medikament erster Wahl. Metaanalysen konnten zeigen, dass die Effektstärke im Erwachsenenalter allerdings etwas geringer als im Kindes- und Jugendalter ist. Es sind seit einigen Jahren verschiedene Methylphenidatpräparate mit unterschiedlicher Wirkstofffreisetzung und Wirkdauer auf dem Markt. Alternativ steht unter anderem das nicht betäubungsmittelrezeptpflichtige Atomoxetin zur Verfügung, das insbesondere bei begleitender Ticerkrankung oder Abhängigkeitserkrankung Vorteile aufweist. Bisher ist keine Substanz für die Behandlung Erwachsener zugelassen, d. h. die medikamentöse Behandlung erfolgt nach wie vor off label. Die bei vielen erwachsenen ADHS-Patienten bestehenden Komorbiditäten machen oft eine Kombinationsbehandlung z. B. mit Antidepressiva erforderlich. Korrespondenzadresse Dr. med. Dagmar G. Brummer Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie III Universitätsklinikum Ulm Leimgrubenweg 12 14, Ulm Tel. 0731/ , Fax 502 dagmar.brummer@uni-ulm.de Keywords ADHD in adults, psychopharmacological treatment, stimulants, atomoxetine Summary The pharmacological treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in adults is an integral part of the multimodal treatment indicated in this disorder. There are different substances available which are intensively studied and highly efficacious in affected children and adolescents. The German Psychiatric guidelines recommend methylphenidate as drug of first choice also for the treatment of adults with ADHD. Metaanalyses could show though that the effect size in adults is smaller than in children (1.0 vs. 0.49). For several years now, various methylphenidate formulations with different kinetic profiles are on the market. Alternatively, atomoxetine which is not a narcotic, scheduled controlled prescription drug, is available. Atomoxetine might have advantages in treatment of ADHD patients with comorbide tic disorders or substance abuse. No pharmaceutical substance is licensed for treatment of ADHD in adults in Germany, the pharmacological treatment is completely off label. The very common comorbidities in adult ADHD patients often make a combined treatment, e. g. with antidepressants, necessary. Pharmacotherapy of ADHD in adults Nervenheilkunde 2010; 29: Eingegangen am: 18. September 2009; angenommen am: 21. September 2009 Die 1937 von Bradley (3) beschriebene gute Wirksamkeit von Stimulanzien legte bereits zu einem frühen Zeitpunkt die Vermutung nahe, dass bei Patienten mit ADHS eine Entwicklungsstörung im Dopamin- und Noradrenalinstoffwechsel vorliegt (6). Nach wie vor besteht Konsens, dass Patienten mit ADHS Funktionsstörungen im zerebralen Dopamin- und/oder Adrenalin-/Noradrenalinund auch Serotoninstoffwechsel aufweisen, woraus eine Fehlregulation der synaptischen Übertragung in diesen Neurotransmittersystemen resultiert (20, 22, 28). Diese Hypothese konnte durch neurophysiologische, genetische und bildgebende Befunde gestützt werden. Die funktionelle Bildgebung konnte unter anderem eine Minderaktivierung vor allem in frontalen und striatalen Hirnregionen nachweisen, die genetischen Untersuchungen zeigten Zusammenhänge mit Polymorphismen des Dopamintransportergens und verschiedenen Dopaminrezeptorgenen (7). Diese Befunde stützen die Hypothese einer neurobiologischen Ätiopathogenese der ADHS und stellen das Rationale einer pharmakologischen Behandlung dar. In den deutschen Leitlinien (4) wird die Pharmakotherapie als wesentlicher Baustein im Rahmen eines multimodalen Behandlungskonzepts empfohlen. Im Sinne dieses multimodalen Behandlungsansatzes sollten neben der pharmakologischen Therapie auch psychotherapeutische und psychoedukative Methoden zur Anwendung kommen (36), um langfristig die oft raschen medikamentösen Behandlungserfolge zu stabilisieren. Für viele Teilaspekte der Erkrankung ist die Pharmakotherapie effektiv (35). Für die medikamentöse Therapie der ADHS stehen aktuell verschiedene Substanzen zur Verfügung, die sich vereinfachend in die Gruppen Stimulanzien und Nichtstimulanzien unterteilen lassen. Nervenheilkunde 1 2/2010

2 D. Brummer; A. Ludolph; B. Connemann: Pharmakotherapie der ADHS 39 Off label Bereits an dieser Stelle ist darauf hinzuweisen, dass es in Deutschland für keine der medikamentösen Therapieverfahren bisher eine Zulassung für die Behandlung Erwachsener gibt, eine Ausnahme bildet der Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmer Atomoxetin, der eine Weiterverordnung zulässt, wenn die Therapie bereits vor dem 18. Lebensjahr begonnen wurde. Dennoch sind nach einem Urteil des Bundessozialgerichts die Voraussetzungen für einen off label use von Methylphendiat zu Lasten der gesetzlichen Krankenkasse bei ADHS als erfüllt anzusehen, wenn die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigt ist, keine anderen zugelassenen Medikamente verfügbar sind und eine begründete Aussicht auf Behandlungserfolg besteht (B1 KR37/00R). Ein wichtiges Argument für eine derartige begründete Aussicht auf Behandlungserfolg kann eine bereits bestehende Zulassung in einem anderen Land sein, in den USA sind verschiedene Stimulanzienpräparate (Focalin XR, Concerta ) zur Behandlung betroffener Erwachsener zugelassen. Stimulanzien Für Stimulanzien ist eine spezielle Wirkung auf das dopaminerge und auch noradrenerge System nachgewiesen. Als Fertigarzneimittel stehen in Deutschland nur Methylphenidatpräparate zur Verfügung, während in den USA auch Amphetaminpräparate zugelassen sind. Für Europa werden zurzeit Zulassungsstudien für ein Amphetaminfertigarzneimittel durchgeführt. Während Methylphenidat seine verstärkende Wirkung im dopaminergen System über die Inhibition des präsynaptischen Dopamintransporters, an den es hochaffin bindet, erzielt, greift Amphetamin vierfach in das Neurotransmittersystem ein: Es hemmt die Wiederaufnahme von Dopamin durch eine Blockade des Transporters, führt zu einem reversen Transport (Dopamin wird aus der Zelle in den synaptischen Spalt transportiert), bindet an die präsynaptischen Vesikelmembranen, führt so zusätzlich zu einer Dopaminfreisetzung und hemmt schließlich die Aktivität des abbauenden Enzyms Monoaminooxidase. Außerdem gibt es Hinweise, dass Stimulanzien über die Dopamintransporterinhibition indirekt noradrenerg wirken. Zum einen wird Nordrenalin auch über den Dopamintransporter wieder intrazellulär aufgenommen und Stimulanzien wirken agonistisch am noradrenergen α2-rezeptor (15). Methylphenidat gilt als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung der ADHS auch im Erwachsenenalter. Die Responderrate der erwachsenen Patienten scheint jedoch nach einer kürzlich erschienenen Metaanalyse um einiges niedriger zu liegen als im Kindesalter (12). Hier ist die Befundlage aber auch bei den Metaanalysen widersprüchlich. Während Koesters und Mitarbeiter (12) eine Effektstärke von 0,42 fanden, errechneten Faraone und Mitarbeiter (8) in ihrer Metaanalyse mit 0,9 eine deutlich höhere Effektstärke von Methylphenidat, die zudem mit der Dosis zunahm, während andere Gruppen bereits bei niedrigen Dosen ausgezeichnete klinische Effekte zeigen konnten (10). Auch beim vorwiegend unaufmerksamen Typ konnte eine gute Wirksamkeit nachgewiesen werden (27). Die bislang größte und längste randomisierte placebokontrollierte Studie zu ADHS im Erwachsenenalter wurde in Deutschland über 24 Wochen doppelblind an 359 erwachsenen ADHS-Patienten durchgeführt (23). Die Behandlung wurde mit 10 mg/tag begonnen und bis maximal 60 mg/tag auftitriert. Die durchschnittliche Tagesdosis lag bei 0,55 mg/ kg Körpergewicht. Es zeigte sich ein signifikanter Unterschied zugunsten von modifiziert freisetzendem Methylphenidat im Vergleich zu Placebo (unter Methylphenidat 61% Responder, unter Placebo 42%). Eine Subgruppenanalyse konnte allerdings nicht klären, ob Dosis oder Geschlecht für den Unterschied im Ansprechen auf Methylphenidat verantwortlich waren. Methylphenidat gilt als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung der ADHS auch im Erwachsenenalter. Dosisfindungsstudien liegen zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht vor. Jedoch könnten Frauen, bezogen auf das Körpergewicht, höhere Dosen als Männer benötigen (14). Grundsätzlich scheinen, bezogen auf das Körpergewicht, niedrigere Dosierungen als im Kindesalter auszureichen wie auch aus der großen Studie von Rösler und Mitarbeitern ersichtlich wird (23). Pharmakokinetik In der Regel werden Stimulanzien oral gegeben; die parenterale Applikation über transdermale Pflastersysteme ist in Deutschland bisher für keine Altersgruppe zugelassen. Wie bereits erwähnt, gibt es im Gegensatz zur Behandlung von Kindern bei Erwachsenen keine allgemein verbindliche Dosisempfehlung. Die deutschen Leitlinien (4) empfehlen auch für die Behandlung Erwachsener zu Beginn die Verabreichung eines unretardierten Präparats. Die Resorption dieser Methylphenidatzubereitung erfolgt rasch, der maximale Plasmaspiegel wird 1,5 bis 2,5 Stunden nach Einnahme erreicht, die Plasmahalbwertszeit liegt bei etwa zwei bis drei Stunden. Die maximale Wirkung ist nach ein bis drei Stunden, ein Abklingen der Wirkung nach vier bis fünf Stunden zu erwarten, wobei die individuellen Unterschiede deutlich sein können. Die derzeitige Empfehlung ist, mit niedrigen Dosen (5 bis 10 mg) zu beginnen und langsam zu steigern. Im Erwachsenenalter können dreimal 5 mg als Tagesdosis schon genügen. Da Schlafstörungen zu den häufig berichteten Nebenwirkungen zählen, wird empfohlen, die Behandlung am Morgen zu beginnen, doch berichten ADHS-Patienten immer wieder von einer erfolgreichen Behandlung ihrer Schlafstörungen durch die Einnahme von Methylphenidat am Abend. Weitere häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind Appetitminderung und Übelkeit, auch Dysphorie und das erstmalige Auftreten oder die Zunahme motorischer Tics sind zu beobachten (37). Als absolute Kontraindikationen gelten Schizophrenie, Hyperthyreoidismus, kardiale Arrhythmien, Angina pectoris und Glaukom. Bei gleichzeitig vorliegender Epilepsie galt lange Zeit, dass vor Beginn der Behandlung mit Methylphenidat Anfallsfreiheit erreicht sein sollte. Einige Untersuchungen konnten jedoch zeigen, dass Methylphenidat häufig keinen negativen Effekt auf die Anfallsfrequenz hat (18, 32). Die derzeit in Deutschland zugelassene Tageshöchstdosis Methylphenidat liegt bei Schattauer 2010 Nervenheilkunde 1 2/2010

3 40 D. Brummer; A. Ludolph; B. Connemann: Pharmakotherapie der ADHS 60 mg/d; in Einzelfällen können allerdings höhere Dosen notwendig sein. In amerikanischen Untersuchungen wurden bis zu 120 mg/d verordnet, eine Zunahme der Nebenwirkungshäufigkeit und -schwere war jedoch zu beobachten (8). Ein Zusammenhang zwischen Blutspiegel und Wirksamkeit wurde bisher nicht nachgewiesen, sodass derzeit keine Empfehlung für ein Monitoring mithilfe der Plasmaspiegel gegeben werden kann. Bei gleichzeitig vorliegender Epilepsie galt lange Zeit, dass vor Beginn der Behandlung mit Methylphenidat Anfallsfreiheit erreicht sein sollte. Einige Untersuchungen konnten jedoch zeigen, dass Methylphenidat häufig keinen negativen Effekt auf die Anfallsfrequenz hat. Methylphenidat steht mittlerweile in verschiedenen Retardpräparaten mit unterschiedlicher Wirkdauer zur Verfügung. Bei der Einnahme eines unretardierten Präparats sind aufgrund der kurzen Plasmahalbwerts - zeit mehrmalige Verabreichungen, unter Umständen bis zu sechsmal am Tag, notwendig, weswegen bei schnellem Wirkungsverlust oft die Umstellung auf ein Präparat mit verzögerter Wirkstofffreisetzung ratsam ist. Vorteile der Retardpräparate sind eine gleichmäßigere Wirkstofffreisetzung im Tagesverlauf. Diese Präparate konnten nachweislich die Compliance stärken und das Risiko einer missbräuchlichen Verwendung senken (25). Demgegenüber stehen eine weniger gute situative Medikationsanpassung und deutlich höhere Kosten. Auch eine Kombination aus Retardpräparaten und solchen mit sofortiger Wirkstofffreisetzung kann im Einzelfall sinnvoll sein. Letztendlich bleibt die Dosierung und Wahl des Präparats eine Entscheidung, die gemeinsam mit dem Patienten nach seinen individuellen Bedürfnissen getroffen werden sollte und für die es keine festgelegten Empfehlungen gibt. Bei Ritalin LA werden zwei verschiedene Mikropellets eingesetzt, solche mit sofortiger und solche mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Equasym retard setzt in einer ersten Stufe 30% und in der zweiten Stufe 70% frei, das Wirkprinzip von Medikinet retard beruht auf dem gleichen Mechanismus, es wird jedoch 50% des Wirkstoffs sofort und 50% verzögert freigesetzt. Concerta gewährleistet durch die OROS-Technologie einen anhal- tenden Wirkspiegel. Focalin, das ausschließlich rechtsdrehende Isomer des Methylphenidats, für das eine Dosisreduktion um 50% gegenüber der ursprünglichen Methylphenidatdosis empfohlen wird, ist als Focalin XR ebenfalls als Retardformulierung erhältlich. Bei der Auswahl der Medikamente ist auch die Überlegung sehr wichtig, dass es sich bei der Behandlung in der Regel um eine Dauermedikation handelt und die Symptomatik unter einer Therapie gemildert wird, aber nach dem Absetzen meist wieder auftritt. Auch allgemeingültige Empfehlungen für den Zeitpunkt eines Auslassversuches gibt es für die betroffenen Erwachsenen nicht, Untersuchungen über Effekte, Effizienz und Nebenwirkungen von Langzeitbehandlungen bei Erwachsenen finden zurzeit statt. Amphetamine Während Amphetaminpräparate in den USA breit eingesetzt werden und dort als fertige Retardzubereitungen in Tablettenform zugelassen sind, wird D,L-Amphetamin in Deutschland vergleichsweise selten eingesetzt. Ein Amphetaminfertigpräparat ist in Deutschland derzeit nicht im Handel, Amphetamin steht nur in Form eines racemischen Gemischs aus 50% D-Amphetamin und 50% L-Amphetamin als Rohsubstanz zur Verfügung und kann als Saft oder Kapsel rezeptiert werden. Es kann jedoch in Einzelfällen, z. B. bei Nichtansprechen auf Methylphenidat oder Entwicklung einer depressiven Symptomatik unter Methylphenidat durchaus hilfreich sein, einen Therapieversuch mit Amphetamin zu unternehmen, da es Hinweise gibt, dass Amphetamin nicht nur dopaminerg und noradrenerg wirkt, sondern auch eine serotonerge Wirkung aufweist. Die Wirksamkeit bei Erwachsenen mit ADHS wurde durch mehrere placebokontrollierte doppelblinde Studien belegt (2, 8). Die akut auftretenden Nebenwirkungen entsprechen im Wesentlichen denen von Methylphenidat, die stärker ausgeprägten euphorisierenden Effekte, die auf die bereits beschriebenen mehrfach verstärkenden Effekte auf den intrasynaptischen Dopaminspiegel zurückzuführen sind, bedingen möglicherweise ein erhöhtes Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzial. Zu beachten ist außerdem eine möglicherweise geringere therapeutische Breite sowie die Gefahr paranoid-halluzinatorischer Psychosen bei der Zufuhr hoher Dosen. Bei missbräuchlich hoher Einnahme im Grammbereich wird außerdem diskutiert, ob es zu einer langfristigen Schädigung dopaminerger Nervenzellen kommen kann (16), weswegen Amphetamin derzeit in Deutschland als Reservepräparat gilt. Die im klinischen Alltag zu beobachtenden Nebenwirkungen unter verordnungsgemäßer Behandlung mit Methylphenidat oder Amphetamin sind gering. Typisch sind Appetitminderung, Schlafstörungen, Kopfschmerzen und ein leichter Anstieg von Blutdruck und Puls. Dennoch sollte bei erwachsenen Patienten explizit auf mögliche kardiovaskuläre Risiken hingewiesen werden; bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Vorgeschichte sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden. Vor Beginn der Therapie werden eine internistische und eine neurologische Untersuchung empfohlen, ebenso jährliche Kontrollen des Elektrokardiogramms (EKG). Puls- und Blutdruckkontrollen sollten initial und bei jedem Kontakt erfolgen. Bei Vorliegen eines Glaukoms sollte eine Therapie mit Stimulanzien nur unter engmaschiger ophthalmologischer Kontrolle erfolgen. Die Verordnungen von Methylphenidat und Amphetamin unterliegen den Vorschriften des Betäubungsmittelgesetzes. Der Nachweis für die Entwicklung einer Substanzabhängigkeit konnte bei sachgerechter Indikation und oraler Einnahme bisher nicht erbracht werden (33). Bei oraler Einnahme ist keine wesentliche Euphorisierung zu beobachten und die intravenöse Applikation ist bei der speziellen galenischen Suspension einiger Retardpräparate nicht möglich (33). Der Nachweis für die Entwicklung einer Substanzabhängigkeit konnte bei sachgerechter Indikation und oraler Einnahme bisher nicht erbracht werden. Der Einsatz bei komorbidem Substanzmissbrauch oder gleichzeitig bestehender Substanzabhängigkeit wird jedoch kontrovers diskutiert. Es gibt Berichte, wonach durch die Gabe von Methylphenidat eine langfristige Drogenabstinenz bzw. -reduktion erzielt werden konnte (9, 13), während andere Studien diese Daten nicht bestätigen konnten (24). Nervenheilkunde 1 2/2010 Schattauer 2010

4 D. Brummer; A. Ludolph; B. Connemann: Pharmakotherapie der ADHS 41 Erwähnenswert ist in diesem Zusammenhang die Tatsache, dass die World Anti-Doping Agency (WADA) Methylphenidat zu den Dopingmitteln zählt und für betroffene Sportler ein vom behandelnden Arzt auszufüllendes Formblatt ( rtecontent/document/tue_standard_2009_ Final_ pdf) verlangt (38). Ein weiterer Wirkstoff aus der Gruppe der Stimulanzien, der jedoch seit kurzem nicht mehr den Vorschriften des Betäubungsmittelgesetzes unterliegt, ist Modafinil, welches primär zur Behandlung der Narkolepsie eingesetzt wird. Der Wirkmechanismus ist nicht endgültig geklärt, hypothetisiert wird die Modulation exzitatorischer glutamaterger und inhibitorischer GABAerger Neurotransmitter, die zu einer vermehrten Aussschüttung von Dopamin, Norepinephrin und Serotonin im Locus coeruleus führen. Auch für Modafinil wurden in mehreren Untersuchungen bei Patienten mit ADHS günstige Ergebnisse beschrieben, insbesondere, wenn diese aufgrund von Nebenwirkungen, z. B. Tics oder vegetativen Störungen kein Methylphenidat einnehmen konnten (30). Die empfohlene Dosis liegt bei 200 bis 300 mg/ Tag; aufgrund der langen Plasmahalbwertszeit von 12 bis 17 Stunden genügt eine einmalige morgendliche Gabe. Weitere zur Behandlung eingesetzte Wirkstoffe In der Therapie der ADHS ist Atomoxetin als hochselektiver reversibler Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmer für Kinder und Jugendliche mit Weiterbehandlung im Erwachsenenalter in Deutschland zugelassen. Der Abbau erfolgt über das Cytochrom-P450-2-D-6-Isoenzym. Daher ist auf Wechselwirkungen mit anderen Substanzen, die ebenfalls hierüber verstoffwechselt werden (z. B. Fluoxetin, Paroxetin) zu achten; Dosisanpassungen können notwendig werden. Die empfohlene Anfangsdosis liegt bei 40 mg/d, die Zieldosis bei 80 mg/d, die Maximaldosis bei 100 mg/d. Die Dosissteigerung sollte langsam erfolgen, unter Umständen kann es auch hilfreich sein, mit niedrigeren Dosen anzufangen. Die Effektivität von Atomoxetin bei der Behandlung Erwachsener mit ADHS ist gut dokumentiert (2, 29), die Effektstärke wird mit 0,35 bis 0,4 angegeben (17). Es wird nach oraler Aufnahme gut und rasch resorbiert; die T 1/2 liegt bei vier bis fünf Stunden. Während bei der Behandlung mit Stimulanzien in der Regel relativ rasch ein Wirksamkeitsnachweis gelingt, ist beim Einsatz von Atomoxetin mit einer Wirklatenz von mehreren Wochen zu rechnen. Die häufigste Nebenwirkung ist Appetitmangel, weitere häufige Nebenwirkungen sind Mundtrockenheit, Schlafstörungen, Übelkeit, Obstipation und erektile Dysfunktion. Auch bei der Behandlung mit Atomoxetin ist mit leichten Puls- und Blutdruckanstiegen zu rechnen. Die Tatsache, dass Atomoxetin offenbar nicht zu einer Zunahme des intrasynaptischen Dopaminspiegels im Striatum führt, macht eine Steigerung von motorischen Tics unwahrscheinlich, sodass es bei einer gleichzeitig bestehenden Ticstörung hilfreich sein könnte. Auch für den kombinierten Einsatz von Atomoxetin und Methylphenidat wurden günstige Beobachtungen gemacht. Während bei der Behandlung mit Stimulanzien in der Regel relativ rasch ein Wirksamkeitsnachweis gelingt, ist beim Einsatz von Atomoxetin mit einer Wirklatenz von mehreren Wochen zu rechnen. Weitere zur Behandlung der ADHS eingesetzte Medikamente sind Präparate aus der Gruppe der MAO-Hemmer, für den selektiven MAO-A-Hemmer Moclobemid erfolgte bei Kindern ein Wirksamkeitsnachweis (21, 31). Eine Komedikation von MAO-Hemmern und Methylphenidat ist wegen der Gefahr hypertensiver Krisen kontraindiziert. Auch für selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) konnten vereinzelt positive Effekte gezeigt werden, die Wirksamkeit ist jedoch mit der von Stimulanzien nicht vergleichbar. Patienten mit begleitenden affektiven Störungen oder Zwangsstörungen profitierten jedoch häufig von Kombinationsbehandlungen mit SSRI (35). Systematische randomisierte, placebokontrollierte Untersuchungen mit Wirksamkeitsnachweis liegen zum Noradrenalin- und Dopamin-Wiederaufnahmehemmer Bupropion vor, der Einsatz von Venlafaxin ist trotz unzureichender Datenlage häufige Praxis. Insgesamt gelten alle als Medikamente 3. Wahl bzw. als Ergänzungspräparate, die im Rahmen einer Kombinationsbehandlung Erfolg versprechend sein können. Kombinations - behandlungen Bei ca. einem Drittel der Erwachsenen mit ADHS erweisen sich Kombinationsbehandlungen als sinnvoll, da die alleinige Gabe von Stimulanzien zu keinem ausreichenden Effekt führt. Insbesondere bei den häufig komorbide auftretenden affektiven Störungen ist eine zusätzliche Therapie mit Antidepressiva sinnvoll. Hierfür scheinen sowohl Substanzen mit dualem Prinzip wie z. B. Venlafaxin als auch Serotonin- und Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmer geeignet. Vor dem Hintergrund, dass Stimulanzien über eine Blockade des striatären Dopamintransporters zu einer Erhöhung des Dopaminspiegels führen, scheinen überwiegend noradrenerg wirkende Substanzen sinnvoll, da diese auch zu einer Erhöhung von Dopamin im präfrontalen Kortex führen. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass sich aus der Diagnose ADHS im Erwachsenenalter nicht zwingend die Notwendigkeit einer medikamentösen Therapie ableitet, dass jedoch, wenn aufgrund der Symptom - ausprägung und daraus resultierenden Defiziten die Indikation zur medikamentösen Behandlung gestellt wird, potente, sichere, nebenwirkungsarme und gut untersuchte Präparate vorliegen, mit denen eine effiziente Symptomreduktion gelingen kann. Eine begleitende psychoedukative und gegebenenfalls psychotherapeutische Behandlung sollte im Sinne einer multimodalen Therapie erfolgen. Besonderes Augenmerk sollte bei Erwachsenen auf Begleiterkrankungen gerichtet werden, diese können die Auswahl des Medikamentes erheblich beeinflussen. Komorbide Störungen sollten vor Beginn der Diagnostik behandelt werden, da sie die diagnostische Beurteilung erschweren können. Besteht zum Beispiel eine deutlich ausgeprägte Depression und gleichzeitig der Verdacht, dass dieser eine ADHS primär zugrunde liegen könnte, sollte zunächst die Depression behandelt werden, da ansonsten weder die subjektiven Angaben noch die neuropsychologische Untersuchung oder Fragebögen wirklich zuverlässig auszuwerten sind. Grundsätzlich bleibt nach den deutschen Leitlinien Me- Schattauer 2010 Nervenheilkunde 1 2/2010

5 42 D. Brummer; A. Ludolph; B. Connemann: Pharmakotherapie der ADHS thylphenidat das Medikament erster Wahl, bei Ticerkrankungen und komorbider Substanzabhängigkeit ist der Einsatz von Atomoxetin indiziert. Eine Kombinationsbehandlung von Stimulanzien und Antidepressiva kann bei begleitenden affektiven Erkrankungen hilfreich sein. Allgemein gültige Empfehlungen für die Dosis und Dauer der Behandlung im Erwachsenenalter existieren aktuell nicht, diese müssen für jeden Patienten individuell festgelegt werden, oft sind hierfür Lebensumstände und berufliche Situation maßgebend. Die Indikation für eine medikamentöse Behandlung ist regelmäßig zu überprüfen. Literatur 1. Biederman J, Pliszka SR. Modafinil improves symptoms of attention-deficit/hyperactivity disorder across subtypes in children and adolescents. J Pediatr 2008; 152(3): Biederman J, Spencer TJ, Wilens TE et al. SLI study group. Long-term safety and effectiveness of mixed amphetamine salts extended release in adults with ADHD. CNS Spectr 2005; 10(12 Suppl 20): Bradley C. The behavior of children receiving benzedrine. Am J Psychiatry 1937; 94: Ebert D, Krause J, Roth-Sackenheim C. ADHS im Erwachsenenalter Leitlinien auf der Basis eines Expertenkonsensus mit Unterstützung der DGPPN. Nervenarzt 2003; 74: Faraone SV, Biederman J, Spencer T et al. Efficacy of atomoxetine in adult attention-deficit/hyperactivity disorder: a drug-placebo response curve analysis. Behav Brain Funct 2005; 3: Faraone SV, Biederman J. Neurobiology of attention-deficit hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 1998; 44(10): Faraone SV, Doyle AE, Mick E et al. Meta-analysis of the association between the 7-repeat allele of the dopamine D (4) receptor gene and attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry 2001; 158(7): Faraone SV, Spencer T, Aleardi M et al. Meta-analysis of the efficacy of methylphenidate for treating adult attention-deficit/hyperactivity disorder. J Clin Psychopharmacol 2004; 24(1): Gawin F, Kleber H. Pharmacologic treatments of cocaine abuse. Psychiatr Clin North Am 1986; 9(3): Heath CT Jr, Wright HH, Batey SR. Attention deficit hyperactivity disorder: does it affect adults too? South Med J 1990; 83(12): Kinsbourne M, De Quiros GB, Tocci Rufo D. Adult ADHD. Controlled medication assessment. Ann N Y Acad Sci 2001; 931: Koesters M, Becker T, Kilian R et al. Limits of metaanalysis: methylphenidate in the treatment of adult attention-deficit hyperactivity disorder. J Psychopharmacol 2009; 23(7): Levin FR, Evans SM, McDowell DM et al. Methylphenidate treatment for cocaine abusers with adult attention-deficit/hyperactivity disorder: a pilot study. J Clin Psychiatry 1998; 59(6): Markowitz JS, Straughn AB, Patrick KS. Advances in the pharmacotherapy of attention-deficit-hyperactivity disorder: focus on methylphenidate formulations. Pharmacotherapy 2003; 23(10): Masellis M, Basile VS, Muglia P et al. Psychiatric pharmacogenetics: personalizing psychostimulant therapy in attention-deficit/hyperactivity disorder. Behav Brain Res 2002; 130(1 2): McCann UD, Kuwabara H, Kumar A et al. Persistent cognitive and dopamine transporter deficits in abstinent methamphetamine users. Synapse 2008; 62(2): Michelson D, Adler L, Spencer T et al. Atomoxetine in adults with ADHD: two randomized, placebocontrolled studies. Biol Psychiatry 2003; 53(2): Moore JL, McAuley JW, Long L et al. An evaluation of the effects of methylphenidate on outcomes in adult epilepsy patients. Epilepsy Behav 2002; 3: Mozley PD, Acton PD, Barraclough ED et al. Effects of age on dopamine transporters in healthy humans. J Nucl Med 1999; 40(11): Pliszka SR, McCracken JT, Maas JW. Catecholamines in attention deficit hyperactivity disorder: current perspectives. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996; 35(3): Priest RG, Gimbrett R, Roberts M et al. Reversible and selective inhibitors of monoamine oxidase A in mental and other disorders. Acta Psychiatr Scand Suppl 1995; 386: Prince J. Catecholamine dysfunction in attentiondeficit/hyperactivity disorder: an update. J Clin Psychopharmacol 2008; 28(3 Suppl 2): S Rösler M, Fischer R, Ammer R et al. A randomised, placebo-controlled, 24-week, study of low-dose extended-release methylphenidate in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2009; 259(2): Schubiner H, Saules KK, Arfken CL et al. Doubleblind placebo-controlled trial of methylphenidate in the treatment of adult ADHD patients with comorbid cocaine dependence. Exp Clin Psychopharmacol 2002; 10(3): Sevecke K, Döpfner M, Lehmkuhl G. The effectiveness of stimulants of retard forms in children and adolescents with ADHD a systematic overview. Z Kinder Jugendpsychiatr Psychother 2004; 32(4): Sobanski E, Alm B. Attention deficit hyperactivity disorder in adults: An overview. Nervenarzt 2004; 75(7): Sobanski E, Brüggemann D, Alm B et al. Psychiatric comorbidity and functional impairment in a clinically referred sample of adults with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2007; 257(7): Solanto MV. Dopamine dysfunction in AD/HD: integrating clinical and basic neuroscience research. Behav Brain Res 2002; 130(1 2): Spencer T, Biederman J, Wilens T et al. Effectiveness and tolerability of atomoxetine in adults with attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry 1998; 155(5): Swanson JM. Role of executive function in ADHD. J Clin Psychiatry 2003; 64(Suppl 14): Trott GE, Friese HJ, Menzel M et al. Use of moclobemide in children with attention deficit hyperactivity disorder. Psychopharmacology 1992; 106(Suppl): S van der Feltz-Cornelis CM, Aldenkamp AP. Effectiveness and safety of methylphenidate in adult attention deficit hyperactivity disorder in patients with epilepsy. An open treatment trial. Epilepsy Behav 2006; 8: Volkow ND, Swanson JM. Variables that affect the clinical use and abuse of methylphenidate in the treatment of ADHD. Am J Psychiatry 2003; 160: Weisler RH, Biederman J, Spencer TJ et al. Mixed amphetamine salts extended-release in the treatment of adult ADHD: a randomized, controlled trial. CNS Spectr 2006; 11(8): Weiss M, Hechtman L, Adult ADHD Research Group. A randomized double-blind trial of paroxetine and/or dextroamphetamine and problemfocused therapy for attention-deficit/hyperactivity disorder in adults. J Clin Psychiatry 2006; 67(4): Weiss M, Safren SA, Solanto MV et al. Research forum on psychological treatment of adults with ADHD. J Atten Disord 2008; 11: Wender PH, Reimherr FW, Wood D et al. A controlled study of methylphenidate in the treatment of attention deficit disorder, residual type, in adults. Am J Psychiatry 1985; 142: Plener P et al. Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung und Sport, Pharmakotherapie und Leistungssport. Nervenheilkunde 2010; 29: Nervenheilkunde 1 2/2010 Schattauer 2010