ACTELION PRODUKTE AUF DEM MARKT

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1 ACTELION Actelion beschäftigt mehr als 1000 erfahrene Spezialisten im Bereich Vertrieb, Marketing und Medizin, mit nachgewiesener Expertise in der Spezialitäten- und Allgemeinmedizin. Das Unternehmen unterhält über 30 eigene Niederlassungen und zusätzlich Vertriebspartnerschaften in über 30 weiteren Märkten. Dank dieser globalen Reichweite ist Actelion bestens aufgestellt, um aus den bestehenden Geschäftsopportunitäten optimale Erträge zu erwirtschaften und künftige Umsatzträger einzuführen und zu kommerzialisieren. Unsere kommerziellen Aktivitäten orientieren sich an folgenden Grundsätzen: Wir nutzen die kommerziellen Chancen, die sich Actelion bieten, und pflegen enge, von Vertrauen getragene Kundenbeziehungen. Wir richten unsere Organisation und unsere Geschäftstätigkeit an den gegebenen Wachstumsmöglichkeiten aus. Wir fördern die effiziente und reibungslose Interaktion innerhalb des Unternehmens und mit unseren Geschäftspartnern. Der Bereich Business Strategy & Operations kann sich auf sehr erfahrene Mitarbeitende mit ausgewiesenen Kompetenzen in der Spezialitäten- und Allgemeinmedizin stützen und dadurch die Wettbewerbsfähigkeit des Unternehmens in einem zunehmend komplexen Marktumfeld behaupten. So ist die Geschäftseinheit gut aufgestellt, um hervorragende kommerzielle Leistungen zu erbringen und auf unserer unbestrittenen Führungsrolle im Bereich PAH sowie unserer Kompetenz bei seltenen Krankheiten aufzubauen. Gleichzeitig übernimmt sie die Führungsrolle bei der Umsetzung von Wachstumsinitiativen, der Erschliessung von Märkten und neuen medizinischen Anwendungsgebieten, um das Potenzial unserer künftigen Unternehmenstätigkeit vollumfänglich auszuschöpfen. INHALT Unsere PAH-Franchise Opsumit Tracleer Uptravi Veletri Ventavis Unsere Spezialitäten-Produkte Valchlor Zavesca

2 Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine chronische, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch abnorm hohen Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und Lunge der betroffenen Patienten gekennzeichnet ist. Das PAH-Portfolio von Actelion umfasst Formulierungen zur Einnahme, Inhalation und intravenösen Applikation für Patienten in verschiedenen Erkrankungsstadien (PAH- Funktionsklassen II-IV) und deckt damit das gesamte Behandlungsspektrum auf dem Gebiet der PAH ab. Opsumit Tracleer Uptravi Veletri Ventavis Opsumit (Macitentan) ist ein oral verfügbarer dualer Endothelin-Rezeptor- Antagonist (ERA), der aus einem zielgerichteten Entdeckungsprozess in den Labors von Actelion hervorgegangen ist. Tracleer (Bosentan) wurde als erster oral verfügbarer Endothelin-Rezeptor- Antagonist für die Behandlung der PAH zugelassen. Uptravi (Selexipag), ursprünglich von Nippon Shinyaku entdeckt und synthetisiert, ist der einzige zugelassene orale, selektive IP-Rezeptor-Agonist, der auf den Prostazyklin-Signalweg bei PAH abzielt. Veletri (Epoprostenol zur Injektion), ein intravenös zu verabreichendes Prostazyklin, ist bei Raumtemperatur (77 F, 25 C) bis zu 24 Stunden lang stabil. Dadurch sind Patienten nicht mehr darauf angewiesen, Kühlelemente bei sich zu tragen. Ventavis (Iloprost), eine inhalierbare Formulierung von Iloprost, ist ein Wirkstoff, der strukturelle Ähnlichkeiten mit Prostazyklin (PGI2) aufweist. Es wird von Actelion in den USA und von Bayer Healthcare in anderen Ländern vermarktet. TRACLEER UPTRAVI VELETRI VENTAVIS VALCHLOR ZAVESCA

3 Opsumit (Macitentan) ist ein oral verfügbarer Endothelin-Rezeptor-Antagonist, der aus einem zielgerichteten Entdeckungsprozess in den Labors von Actelion hervorgegangen ist. ZUGELASSENE INDIKATIONEN In den USA ist Opsumit für die Behandlung der PAH (WHO-Gruppe I) zur Verzögerung der Krankheitsprogression zugelassen. Zur Krankheitsprogression zählen: Tod, Beginn einer Behandlung mit intravenös (IV) oder subkutan verabreichten Prostanoiden, Verschlechterung der klinischen Befunde der PAH (Verminderung der Wegstrecke beim 6-Minuten-Gehtest, Verschlechterung der Symptome der PAH sowie Notwendigkeit zusätzlicher PAH-Therapie). Darüber hinaus sind unter Opsumit weniger Hospitalisierungen infolge PAH erforderlich. Die Wirksamkeit von Opsumit wurde im Rahmen einer Langzeitstudie nachgewiesen, bei der PAH-Patienten mit Symptomen gemäss WHO- Funktionsklasse II-III im Schnitt zwei Jahre lang behandelt worden waren. Die Patienten erhielten Opsumit als Monotherapie oder in Kombination mit Phosphodiesterase-5- Inhibitoren bzw. inhalierbaren Prostanoiden. Die Patienten litten unter idiopathischer oder erblich bedingter PAH (57%), PAH infolge von Bindegewebserkrankungen (31%) und PAH aufgrund angeborener Herzkrankheiten mit Shunts-Korrektur (8%). In Europa ist Opsumit als Monooder Kombinationstherapie für die Langzeitbehandlung von erwachsenen PAH- Patienten (WHO-Funktionsklasse II bis III) indiziert. Die Wirksamkeit konnte in einer Patientenpopulation mit idiopathischer, bzw. erblich bedingter PAH, PAH in Verbindung mit Bindegewebserkrankungen und PAH aufgrund angeborener Herzkrankheit mit Shunts-Korrektur nachgewiesen werden. PRODUKTVERFÜGBARKEIT UND REGISTRIERUNGSSTATUS Opsumit ist in über 35 Märkten kommerziell verfügbar, einschliesslich den USA (seit November 2013), Deutschland (seit Januar 2014) und Japan (seit Juni 2015). In weiteren Ländern befindet sich Opsumit im Zulassungsprozess. Aktuelle Informationen zur Verfügbarkeit des Produkts können über eingesehen werden. TRACLEER UPTRAVI VELETRI VENTAVIS VALCHLOR ZAVESCA

4 VERFÜGBARES KLINISCHES DATENMATERIAL SERAPHIN, eine globale, zulassungsrelevante Phase-III-Studie, war darauf ausgelegt, die Wirksamkeit und Sicherheit von Macitentan bei Patienten mit symptomatischer PAH über den primären Endpunkt der Zeit bis zum ersten Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses zu untersuchen. Insgesamt 742 Patienten enthielten entweder Placebo (n=250), 3 mg Macitentan (n=250), oder 10 mg Macitentan (n=242). Der primäre Endpunkt wurde bei 46,4%, 38,0% und 31,4% der Patienten in der entsprechenden Gruppe erreicht. Die Hazard Ratio für 3 mg Macitentan gegenüber Placebo lag bei 0,70 (97,5% Konfidenzintervall, 0,52 bis 0,96; p=0,0108), die Hazard Ratio für 10 mg Macitentan gegenüber Placebo lag bei 0,55 (97,5% Konfidenzintervall, 0,39 bis 0,76; p<0,0001). Eine Verschlechterung der pulmonalen arteriellen Hypertonie war das beim primären Endpunkt am häufigsten auftretende Ereignis. Die Patienten durften während der Studie zusätzlich mit einer PAH-Grundtherapie in Form eines PDE-5- Inhibitors oder oraler/inhalierter Prostanoide behandelt werden. Die Wirkung von Macitentan auf diesen Endpunkt wurde unabhängig davon beobachtet, ob eine Grundtherapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie erfolgt war. Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei einer Behandlung mit Opsumit waren Nasopharyngitis (Entzündungen des Nasenraums) (14,0%), Kopfschmerzen (13,6%) und Anämie (13,2%). MEILENSTEINE 2014 Opsumit in der EU eingeführt 2013 Opsumit in den USA eingeführt 2013 FDA und EMA erteilen Zulassung für Opsumit bei PAH 2012 SERAPHIN-Studie erreicht primären Endpunkt 2007 Aufnahme der Phase-III-Studie SERAPHIN mit PAH-Patienten LITERATURHINWEIS Pulido T et al. N Engl J Med 2013;369: Sidharta PN et al. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(10): Gatfield J et al. PloS ONE. 2012;7(10):e47662 Iglarz M et al. J Pharmacol Exp Ther. 2008;327(3): Iglarz M et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:A6445 TRACLEER UPTRAVI VELETRI VENTAVIS VALCHLOR ZAVESCA

5 TRACLEER Tracleer (Bosentan) wurde als erster oral verfügbarer Endothelin-Rezeptor-Antagonist für die Behandlung der PAH zugelassen. ZUGELASSENE INDIKATIONEN In den USA ist Tracleer für die Behandlung der PAH (WHO Gruppe 1) zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und zur Verzögerung der klinischen Verschlechterung indiziert. An Studien zum Nachweis der Wirksamkeit waren vor allem Patienten mit Symptomen der NYHA Funktionsklassen II bis IV sowie idiopathischer oder erblich bedingter PAH (60%) beteiligt, ausserdem Patienten mit PAH in Verbindung mit Bindegewebserkrankungen (21%) und Patienten mit PAH in Verbindung mit angeborenen systemisch pulmonalen Shunts (18%). Sicherheitshinweis: Bei Patienten mit Symptomen der WHO-Klasse II wurde eine Verminderung der klinischen Symptome und ein Trend zur Verbesserung der Gehstrecke verzeichnet. Der behandelnde Arzt muss entscheiden, ob diese Vorteile das Risiko einer möglichen Leberschädigung bei Patienten der WHO-Klasse II aufwiegen. Sollte es zu Leberschädigungen kommen, so kann das Präparat im weiteren Krankheitsverlauf nicht mehr verabreicht werden. In Europa ist Tracleer bei Patienten mit PAH der Funktionsklasse III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und zur Verminderung der Symptome zugelassen, ebenso wie bei Patienten der Funktionsklasse II, für die ebenfalls Verbesserungen aufgezeigt werden konnten. In der EU ist Tracleer ausserdem zur Reduktion der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose zugelassen, die an digitalen Ulzerationen leiden. In der EU wurde Tracleer in Form einer kleeblattförmigen, dispergierbaren Tablette mit einer Dosisstärke von 32 mg für Kinder zugelassen. Ausserdem ist Tracleer für die Behandlung von PAH bei Kindern ab dem 1. Lebensjahr zugelassen. Tracleer kann schwerwiegende Leberschäden verursachen, die in seltenen Fällen zu Leberversagen führen. Zudem besteht eine hohes teratogenes Risiko. Tracleer ist kontraindiziert bei gleichzeitiger Verwendung von Cyclosporin A und Glyburid und darf nicht an schwangere und stillende Frauen verabreicht werden. In den USA darf Tracleer nur in Abstimmung mit einer Risikomanagementstrategie vertrieben werden. TRACLEER UPTRAVI VELETRI VENTAVIS VALCHLOR ZAVESCA

6 PRODUKTVERFÜGBARKEIT UND REGISTRIERUNGSSTATUS Tracleer ist in über 60 Ländern zugelassen. Hierzu zählen die USA (seit November 2001), die Europäische Union (seit Mai 2002) und Japan (seit April 2005). Alle aktuellen Informationen können über eingesehen werden. VERFÜGBARES KLINISCHES DATENMATERIAL Zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tracleer wurde ein umfassendes klinisches Studienprogramm unter Einbeziehung einer breiten PAH-Patientenpopulation durchgeführt. Eine detaillierte Analyse der Studienergebnisse findet sich in den wissenschaftlichen Publikationen, die unter Literaturhinweis aufgeführt sind. MEILENSTEINE 2015 Aufnahme von ergänzenden pädiatrischen Daten in Europäische Produktinformation zu Tracleer 2009 EU erteilt Zulassung für pädiatrische Formulierung von Tracleer zur Behandlung der PAH 2005 Einführung von Tracleer in Japan 2002 Einführung von Tracleer in der EU 2001 Einführung von Tracleer in den USA KEY SCIENTIFIC LITERATURE Study 351: Channick RN et al. Lancet. 2001;358: Breathe-1: Rubin LJ et al. N Engl J Med. 2002;346: Breathe-2: Humbert M et al. Eur Respir J. 2004;24:353-9 Breathe-3: Barst RJ et al. Clin Pharmacol Ther. 2003;73: Breathe-4: Sitbon O et al. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170: Breathe-5: Galiè N et al. Circulation. 2006;114:48-54 Early: Galiè N et al. Lancet. 2008;371: Rapids-1: Korn JH et al. Arthritis Rheum. 2004;50: Future-1: Beghetti M et al. Br J Clin Pharmacol. 2009;68(6): TRACLEER UPTRAVI VELETRI VENTAVIS VALCHLOR ZAVESCA

7 UPTRAVI Uptravi (Selexipag), ursprünglich von Nippon Shinyaku entdeckt und synthetisiert, ist der einzige zugelassene orale, selektive IP-Rezeptor-Agonist, der auf den Prostazyklin-Signalweg bei pulmonaler arterieller Hypertonie abzielt. ZUGELASSENE INDIKATIONEN In den USA ist Uptravi für die Behandlung der PAH (WHO-Gruppe I) zur Verzögerung der Krankheitsprogression und der Verminderung des Hospitalisierungsrisikos infolge PAH indiziert. Die Wirksamkeit wurde in einer langfristig angelegten Studie bei PAH-Patienten mit Symptomen gemäss WHO-Funktionsklasse II-III nachgewiesen. Die Patienten litten an idiopathischer oder erblich bedingter PAH (58%), PAH infolge von Bindegewebserkrankungen (29%) und PAH in Verbindung mit einem korrigierten angeborenen Herzfehler (10%). In Europa ist Uptravi indiziert zur langfristigen Behandlung erwachsener Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) der WHO-Funktionsklassen (FC) II-III, entweder als Kombinationstherapie bei Patienten, deren Erkrankung durch den Einsatz eines Endothelin- Rezeptor-Antagonisten (ERA) ungenügend kontrolliert ist, und/oder in Verbindung mit einem Phosphodiesterase-Typ-5 (PDE-5)-Inhibitor, oder als Monotherapie bei Patienten, für welche diese Therapien nicht geeignet sind. Die Wirksamkeit wurde in einer Population von Patienten mit idiopathischer und erblich bedingter PAH, PAH infolge von Bindegewebserkrankungen sowie PAH in Verbindung mit einem korrigierten angeborenen Herzfehler gezeigt. PRODUKTVERFÜGBARKEIT UND ZULASSUNGSSTATUS Uptravi ist in den USA (seit Januar 2016), Deutschland (seit Juni 2016) und Kanada (Privatmarkt seit Juni 2016) kommerziell verfügbar. Die Marktzulassung wurde ebenfalls erteilt in Australien, der EU, Neuseeland und Südkorea. Registrierungsdossiers an andere Gesundheitsbehörden werden fortlaufend eingereicht; derzeit werden die Unterlagen in Japan, der Schweiz, Taiwan und der Türkei geprüft. Aktuelle Informationen finden Sie über VERFÜGBARES KLINISCHES DATENMATERIAL Mit GRIPHON, einer globalen, zulassungsrelevanten Phase-III-Studie, sollte aufgezeigt werden, dass Selexipag den Zeitraum bis zum ersten Auftreten eines Morbiditäts-/ Mortalitätsereignisses im Vergleich zu Placebo verlängert. Gleichzeitig sollte die Sicherheit von Selexipag bei PAH-Patienten untersucht werden. Insgesamt wurden 1156 Patienten randomisiert. In einem Dosierungsschema, in dem die Patienten bis zu ihrer individuellen Dosis auftitriert wurden, betrug die Anfangsdosis in GRIPHON 200 mcg b.i.d. Diese Dosis wurde wöchentlich in Schritten von 200 mcg bis auf maximal 1600 mcg b.i.d. erhöht. Wenn Patienten eine Dosisstärke nicht vertrugen, wurde die Dosis auf die zuvor vertragene Dosierung herabgesetzt. Bei 397 Patienten trat ein primärer Endpunkt auf - bei 41,6% der Patienten in der Placebo-Gruppe und bei 27,0% der Patienten in der Selexipag-Gruppe (Hazard Ratio in der Selexipag-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe 0,60; 99% Konfidenzintervall, 0,46 bis 0,78, P<0,0001). Krankheitsprogression und TRACLEER UPTRAVI VELETRI VENTAVIS VALCHLOR ZAVESCA

8 Hospitalisierung machten 81,9% der Ereignisse aus. Die Patienten erhielten zweimal täglich entweder Selexipag oder Placebo - dies nach Bedarf zusätzlich zu einer Hintergrundtherapie mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) und/oder einem Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5- Inhibitor), wenn sie vor Studienbeginn wenigstens 3 Monate lang mit einer gleichbleibenden Dosis behandelt worden waren. Zu Studienbeginn wurden fast 80% der Patienten mit einer oral verabreichten spezifischen PAH-Therapie behandelt: entweder einem ERA oder PDE-5- Inhibitor oder einer Kombination von beiden. In Bezug auf den primären Endpunkt war die Wirkung von Selexipag in der Patienten-Untergruppe, die zu Beginn der Studie noch keine PAH- Behandlung erhalten hatte, gleich der Wirkung in der Untergruppe, die zu Studienbeginn bereits in PAH-Behandlung gewesen war (einschliesslich der Patienten, die bereits mit einer Kombination aus ERA und PDE5-Inhibitor behandelt worden waren). Nebenwirkungen, die im Verlauf der Studie bei Uptravi zu 3% häufiger auftraten als bei Placebo, waren Kopfschmerzen, Diarrhoe, Kieferschmerzen, Übelkeit, Muskelschmerzen, Erbrechen, Schmerzen in den Extremitäten, Hitzewallungen, Gelenkschmerzen, Anämie, verminderter Appetit sowie Hautausschläge. Diese Nebenwirkungen traten häufiger in der Titrierungsphase auf. Bei 1% (n=8) der mit Selexipag behandelten Patienten trat eine Schilddrüsenüberfunktion auf, im Vergleich zu keinem der Patienten in der Placebo-Gruppe. MEILENSTEINE 2016 Marktzulassung von Uptravi in der EU 2016 Einführung von Uptravi in den USA 2015 Zulassung von Uptravi durch die amerikanische FDA 2014 GRIPHON-Ereignisstudie erreicht primären Endpunkt 2008 Actelion geht Lizenzvereinbarung für Selexipag mit Nippon Shinyaku ein LITERATURHINWEIS Sitbon O et al. N Engl J Med. 2015; 373: Simonneau G, et al. Eur Respir J. 2012; 40: Kuwano et al. J Pharmacol Exp Ther. 2008;326: Tetsuo Asaki et al. J. Med. Chem. 2015, 58 (18), pp Morrison et al. J Pharmacol Exp Ther. 2012;343: TRACLEER UPTRAVI VELETRI VENTAVIS VALCHLOR ZAVESCA

9 VELETRI Veletri (Epoprostenol zur Injektion), ein intravenös zu verabreichendes Prostazyklin, ist bei Raumtemperatur (77 F, 25 C) bis zu 24 Stunden lang stabil. Dadurch müssen Patienten keine Kühlelemente mehr bei sich tragen. ZUGELASSENE INDIKATIONEN In den USA ist Veletri für die Behandlung der PAH (WHO Gruppe 1) zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit indiziert. Wirksamkeitsstudien wurden vor allem bei Patienten mit Symptomen gemäss NYHA Funktionsklasse III und IV und mit idiopathischer oder vererbbarer PAH oder PAH in Verbindung mit Bindegewebserkrankungen durchgeführt. In einigen Ländern der EU ist Veletri für die Behandlung der PAH (idiopathische oder erblich bedingte PAH und PAH in Verbindung mit Bindegewebserkrankungen) bei Patienten mit Symptomen gemäss WHO Funktionsklassen III-IV zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit indiziert. Veletri kann darüber hinaus bei Notfällen in der Hämodialyse eingesetzt werden, wenn der Einsatz von Heparin mit einem hohen Risiko verbunden ist, zu starken Blutungen führt oder anderweitig kontraindiziert ist. Veletri (Epoprostenol zur Injektion) darf gemäss der Gebrauchsinformation nur unter Verwendung von für Injektionen geeignetem sterilem Wasser oder 0,9% Natriumchlorid aufbereitet und verdünnt werden. Veletri darf weder vor noch während der Verabreichung mit anderen intravenös zu applizierenden Medikamenten oder Lösungen aufbereitet oder gemischt werden. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Kopfschmerzen, Kieferschmerzen, Hitzewallungen, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen, niedriger Blutdruck, Bauchschmerzen, Gelenkschmerzen, grippeähnliche Symptome, Verringerung der Thrombozytenzahl, Blutungen, Tachykardie, Bradykardie, Brustschmerzen, Hautausschläge, Schmerzen sowie Angstgefühle und Nervosität. Häufig wurde von Blutvergiftungen berichtet, die meistens auf das Applikationssystem für Veletri zurückzuführen waren. Um das Risiko von katheterbedingten Blutbahninfektionen zu reduzieren, sollte die Reinigung des zentralen Venenkatheters und des Katheteraustritts gemäss gängiger medizinischer Praxis erfolgen. Eine Überdosierung von Veletri kann einen akuten systemischen Blutdruckabfall, Herzrasen, Kieferschmerzen, Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Übelkeit und Erbrechen, Diarrhoe, grippeähnliche Symptome oder Angstgefühle zur Folge haben. Wenn regelmässig zu hohe Dosen verabreicht werden, kann dies zu extremer Unruhe und High-Output -Herzinsuffizienz führen. Das abrupte Absetzen von Veletri oder ein zu schnelles Absenken der Dosis kann Symptome wie Atemnot, Schwindel, Kraftlosigkeit zur Folge haben, wie sie bei einem verstärkten Auftreten der pulmonalen Hypertonie zu beobachten sind, und kann im Extremfall zum Tode führen. Deshalb sollte die Therapie nicht abrupt abgesetzt werden. TRACLEER UPTRAVI VELETRI VENTAVIS VALCHLOR ZAVESCA

10 PRODUKTVERFÜGBARKEIT UND REGISTRIERUNGSSTATUS Veletri ist in 15 Märkten erhältlich. Hierzu zählen die USA (seit 2010), die Schweiz und Kanada (unter der Handelsbezeichnung Caripul ) (seit 2012), Japan, wo es als Epoprostenol ACT vermarktet wird (2012) und einige europäische Märkte (seit 2013). In anderen Ländern ist das Zulassungsverfahren noch nicht abgeschlossen. MEILENSTEINE 2013 Veletri wird in mehreren europäischen Märkten und in Japan eingeführt, wo es als Epoprostenol ACT vermarktet wird 2012 Einführung in der Schweiz und in Kanada (unter der Handelsbezeichnung Caripul ) 2010 Einführung von Veletri in den USA 2009 Actelion erwirbt Veletri von GeneraMedix Inc Epoprostenol zur Injektion wird von der FDA zur Behandlung von primärer pulmonaler Hypertonie in den USA zugelassen KEY SCIENTIFIC LITERATURE Lambert O et al. Drug Design Dev Ther. 2012;6: Sitbon O, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185:A2500 Tamura Y, et al. Adv Ther. 2013;30: Nicolas LB, et al. Clin Ther. 2013;35: Alle aktuellen Informationen zur Verfügbarkeit von Veletri können über abgerufen werden. TRACLEER UPTRAVI VELETRI VENTAVIS VALCHLOR ZAVESCA

11 VENTAVIS Ventavis (Iloprost), eine inhalierbare Formulierung von Iloprost, ist ein synthetischer Wirkstoff, der strukturelle Ähnlichkeiten mit Prostazyklin (PGI2) aufweist. ZUGELASSENE INDIKATIONEN In den USA ist Ventavis für die Behandlung der PAH (WHO Gruppe 1) zur Verbesserung eines kombinierten Endpunkts in Bezug auf die körperlichen Belastbarkeit, die Verminderung der Symptome (NYHA-Klasse) und die Stabilisierung des Krankheitszustandes zugelassen. An den Wirksamkeitsstudien waren vor allem Patienten mit Symptomen gemäss NYHA- Funktionsklasse III-IV und mit idiopathischer oder erblicher PAH (65%) oder PAH in Verbindung mit Bindegewebserkrankungen (23%) beteiligt. PRODUKTVERFÜGBARKEIT UND ZULASSUNGSSTATUS Actelion vermarktet Ventavis seit 2007 in den USA. Bayer Healthcare vertreibt Ventavis in anderen Ländern. VERFÜGBARES KLINISCHES DATENMATERIAL In kontrollierten klinischen Studien konnte für Ventavis eine Verbesserung des kombinierten Endpunkts aus körperlicher Belastbarkeit, Symptomen gemäss NYHA-Klasse und Ausbleiben einer klinischen Verschlechterung nachgewiesen werden. Bei der Behandlung von Patienten mit PAH (WHO- Gruppe 1), die Symptome der NHYA-Klasse III oder IV aufwiesen, konnten für Ventavis folgende Nachweise erbracht werden: Signifikante Verbesserung des Befindens der Patienten (p = 0,0033) nach 12-wöchiger Behandlungszeit im Verhältnis zum Ausgangswert in Bezug auf einen kombinierten Endpunkt aus verbesserter Leistungsfähigkeit 30 Minuten nach Verabreichung, Verbesserung um mindestens ein Stadium im Rahmen der NYHA- Klassifikation und stabilem Krankheitszustand Signifikante Verbesserung der sechsminütigen Gehstrecke in Woche 12 mit einer mindestens zehnprozentigen Zunahme der individuellen Gehstrecke (p < 0,01) Signifikante Verbesserung der Funktionsklasse in Woche 12 (p = 0,03). Zu den häufigsten Nebenwirkungen (>3% Plazebo-korrigiert) zählen Gefässerweiterung (Hitzewallungen), verstärkter Husten, Kopfschmerzen, Trismus, Schlaflosigkeit, Übelkeit, niedriger Blutdruck, Erbrechen, erhöhte alkalische Phosphatase, grippeähnliche Symptome, Rückenschmerzen, Zungenschmerzen, Herzrasen, Synkopen, erhöhte GGT-Werte, Muskelkrämpfe, Hämoptyse und Lungenentzündung. Im Dezember 2006 wurden Daten der klinischen Phase II/III-Studie STEP zu Sicherheit und Zusatznutzen von Ventavis (Iloprost) Inhalationslösung bei Patienten mit PAH veröffentlicht, die bereits mit Bosentan behandelt wurden. Die Analyse dieser Studie ergab, dass die Kombination von Ventavis und Bosentan gut vertragen wurde und dem Sicherheitsprofil bei Patienten entsprach, die ausschliesslich mit Iloprost behandelt worden waren. MEILENSTEINE 2009 Stärker konzentrierte 20 mcg/ml-formulierung von Ventavis in den USA zugelassen 2007 Mit dem Erwerb von CoTherix Inc kann Actelion sein Produktangebot um Ventavis erweitern 2004 FDA erteilt Zulassung für Iloprost zur Inhalation für die Therapie von PAH in den USA LITERATURHINWEIS Ivy et al J Am Coll Cardiol. 51(2):161-9; 2008 McLaughlin et al. Am J Respir Crit Care Med. 174(11): ; 2006 Hoeper et al. Eur Respir J. 26(5):858-63; 2005 Hossein A. et al. J Am Coll Card. 42 (1): ; 2003 Olschewski et aln Engl J Med. 1;347(5):322-9; 2002 TRACLEER UPTRAVI VELETRI VENTAVIS VALCHLOR ZAVESCA

12 PRODUKTSPEZIALITÄTEN Neben seinem PAH-Geschäft baut Actelion im Rahmen seiner eigenen Forschung und Entwicklung und/oder durch Einlizenzierung bzw. Akquisition von Produkten ein Spezialitätenportfolio in neuen Therapiebereichen auf. Valchlor Valchlor (Mechlorethamin) Gel 0,016% wird einmal täglich auf erkrankte Hautstellen aufgetragen. Valchlor ist zur Zeit ausschliesslich in den USA und in Israel erhältlich, wo es für die topische Behandlung von Patienten mit kutanem T-Zell- Lymphom des Typs Mycosis fungoides im Stadium IA und IB mit vorangegangener topischer Hauttherapie indiziert ist. Zavesca Zavesca (Miglustat), eine oral zu verabreichende Kapsel, ist ein Glukosylzeramid-Synthase- Inhibitor, der als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patienten mit leichter bis mittelschwerer Typ-1-Gaucher-Krankheit indiziert ist, für die eine Enzymersatz-Therapie therapeutisch nicht angebracht ist. Zavesca ist in 47 Ländern zugelassen. Zudem ist Zavesca in 45 Ländern für die Behandlung der Niemann-Pick Typ C-Krankheit zugelassen. TRACLEER UPTRAVI VELETRI VENTAVIS VALCHLOR ZAVESCA

13 VALCHLOR Valchlor (Mechlorethamin) Gel 0,016% wird einmal täglich auf erkrankte Hautstellen aufgetragen. Valchlor ist die bisher einzige von der FDA zugelassene topische Formulierung von Mechlorethamin. ZUGELASSENE INDIKATIONEN In den USA ist Valchlor-Gel 0,016% für die topische Behandlung von Patienten mit kutanem T-Zell- Lymphom (MF-CTCL) des Typs Mycosis fungoides im Stadium IA und IB mit vorangegangener topischer Hauttherapie indiziert. PRODUKTVERFÜGBARKEIT UND REGISTRIERUNGSSTATUS Valchlor ist in den USA (seit November 2013) und in Israel (seit April 2016) erhältlich. Das Zulassungsverfahren bei den europäischen Gesundheitsbehörden läuft. VERFÜGBARES KLINISCHES DATENMATERIAL Die Wirksamkeit von Valchlor wurde in einer multizentrischen, randomisierten, Obserververblindeten, Non-Inferiority-Studie untersucht, an der 260 Patienten teilnahmen. Die Patienten wurden nach dem Erkrankungsstadium (IA vs. IB und IIA) stratifiziert und erhielten randomisiert entweder Valchlor Gel 0,016% w/w Mechlorethamin (entspricht 0,02% Mechlorethamin HCl) oder 0,02% Mechlorethamin HCl-Salbe auf der Basis von Aquaphor (Mechlorethamin-Gemisch). Die Patienten waren zuvor wenigstens mit einer direkt auf die Haut ausgerichteten Therapie behandelt worden. Hierzu zählten topische Kortikosteroide, Phototherapie, Tagretin-Gel sowie topisches Stickstoff-Lost. Es wurde nicht vorausgesetzt, dass Patienten auf vorausgehende Therapien nicht mehr ansprachen oder diese nicht vertrugen. Die topische Behandlung erfolgte täglich während zwölf Monaten. 60% der Patienten, die Valchlor erhielten und 48% der in der Kontrollgruppe behandelten Patienten zeigten positive Ergebnisse auf der CAILS-Skala (Composite Assessment of Index Lesion Severity). Mit einer Gesamtansprechrate von 1,24 (95% Konfidenzintervall 0,98, 1,58) auf der CAILS-Skala war Valchlor der Kontrollgruppe nicht unterlegen. Nur in wenigen Fällen konnte ein vollständiges Ansprechen in Übereinstimmung mit der CAILS- Skala oder dem Severity Weighted Assessment Tool (SWAT) beobachtet werden. In beiden Behandlungsgruppen gab es grosse Unterschiede bezüglich des Wirkungseintritts gemäss CAILS- Skala, der von einem Monat bis elf Monate reichte. Die häufigsten Nebenwirkungen ( 5%) waren Dermatitis (56%), Pruritis (20%), bakterielle Hautinfektionen (11%), Hautulzerationen oder Blasenbildung (6%) und Hyperpigmentation (5%). Diese Reaktionen sind als mässig schwer oder schwer einzustufen und treten insbesondere bei älteren Patienten über 65 Jahren auf. Je nach Schweregrad muss die Behandlung eingeschränkt bzw. vorläufig oder endgültig eingestellt werden. MEILENSTEINE 2013 Valchlor wird in den USA eingeführt 2013 Actelion erwirbt Ceptaris Therapeutics, Inc., und ergänzt sein Spezialitätenportfolio in den USA durch Valchlor 2013 Zulassung von Valchlor in den USA LITERATURHINWEIS Lessin SR, et al. JAMA Dermatol. 2013;149(1):25-32 TRACLEER UPTRAVI VELETRI VENTAVIS VALCHLOR ZAVESCA

14 ZAVESCA Zavesca (Miglustat) ist ein oral aktiver, kompetitiver und reversibler Glukosylzeramid-Synthase-Inhibitor. ZUGELASSENE INDIKATIONEN In den USA ist Zavesca als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patienten mit leichter bis mittelschwerer Typ-1-Gaucher-Krankheit (GD- 1) zugelassen, für die eine Enzymersatztherapie (z.b. aufgrund von Allergien, Überempfindlichkeit oder schlechtem Venenzugang) therapeutisch nicht angebracht ist. In der Europäischen Union ist Zavesca auch für die Behandlung progressiver neurologischer Manifestationen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Niemann-Pick Typ-C- Erkrankung (NP-C) indiziert, einer sehr seltenen, kontinuierlich fortschreitenden, genetisch bedingten neurodegenerativen Erkrankung mit tödlichem Ausgang, die sowohl Kinder als auch Erwachsene betrifft. PRODUKTVERFÜGBARKEIT UND REGISTRIERUNGSSTATUS Zavesca ist für die Behandlung leichter bis mittelschwerer Typ-1-Gaucher-Krankheit in 47 Ländern zugelassen, darunter seit 2003 in den USA und der Europäischen Union. Ausserhalb der USA ist Zavesca für die Therapie der Niemann-Pick-Krankheit Typ C in 45 Ländern zugelassen, darunter seit 2009 in der Europäischen Union und seit 2012 in Japan. Eine komplette Liste der Länder, in denen Zavesca erhältlich ist, kann über eingesehen werden. VERFÜGBARES KLINISCHES DATENMATERIAL Die Zulassung von Zavesca basiert auf drei internationalen, offenen klinischen Studien. Miglustat wird bei Typ-1-Gaucher-Krankheit eingesetzt, um ausgleichend auf die Gesamtmenge von Glukosylzeramid einzuwirken. Miglustat senkt den Glukosylzeramid-Spiegel auf ein Niveau, das dem durch natürliche Glukosylzeramid-Aktivität erzielten Level entspricht. Dieses Wirkprinzip ist als Substratreduktionstherapie bekannt. In einer zusammenfassenden Analyse der Daten von drei nicht verblindeten klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Zavesca Monotherapie die Inzidenz von Knochenkrisen senken und die Knochendichte bei Typ-1-Gaucher-Patienten verbessern kann, auch bei Patienten, bei denen die Milz entfernt werden musste und/oder die unter Osteoporose leiden. TRACLEER UPTRAVI VELETRI VENTAVIS VALCHLOR ZAVESCA

15 Zu den häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz 5%) zählen Diarrhoe, Gewichtsverlust, Magenschmerzen, Gasbildung, Übelkeit und Erbrechen, Kopfschmerzen einschliesslich Migräne, Tremor, Wadenkrämpfe, Schwindel, Mattigkeit, Sehstörungen, Thrombozytopenie, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Verstopfung, trockener Mund, Schweregefühl in Armen und Beinen, Gedächtnisverlust, Gehstörungen, Anorexie, Verdauungsbeschwerden, Parästhesie, Blähungen, nicht ernährungsbedingte Magenschmerzen sowie Menstruationsstörungen. MEILENSTEINE 2012 Zulassung und Einführung von Miglustat zur Behandlung von NP-C in Japan (unter dem Markennamen Brazaves ) 2009 Zulassung und Einführung von Zavesca für die Therapie von NP-C in der EU 2004 Einführung von Zavesca zur Behandlung von GD-1 in den USA 2003 Zulassung und Einführung von Zavesca zur Behandlung von GD-1 in der EU; Zulassung für GD-1 in den USA 2002 Einlizenzierung von Zavesca LITERATURHINWEIS FÜR TYP-1-GAUCHER-KRANKHEIT Pastores G.M. et al. Clinical Therapeutics. 2007; 29: Elstein D. et al. Blood. 2007; 110: Giraldo P. et al. Haematologica. 2006; 91:125-8 Elstein D. et al. J Inherit Metab Dis. 2004; 27: FÜR NIEMANN-PICK-KRANKHEIT TYP C Wraith JE, et al. Mol Genet Metab. 2010; 99: Patterson MC, et al. J Child Neurol ;25(3):300-5 Pineda M, et al. Mol Genet Metab. 2009; 98:243-9 Patterson MC, et al. Lancet Neurol. 2007; 6: Ausserhalb der USA erfolgte die Zulassung von Zavesca für die Indikation Niemann-Pick Typ C auf der Basis der klinischen Studie OGT und zwei multizentrischen retrospektiven Kohortenstudien bei Patienten mit NP-C. Sowohl in der klinischen Studie als auch in den Kohortenstudien wurde Miglustat mit einer klinisch relevanten Stabilisierung oder einer Verbesserung der neurologischen Symptome assoziiert. Weitere Informationen über die Studien können über www. actelion.com eingesehen werden. TRACLEER UPTRAVI VELETRI VENTAVIS VALCHLOR ZAVESCA

16 Actelion Pharmaceuticals Ltd ist ein führendes biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Medikamente für Krankheiten mit hohem medizinischem Bedarf konzentriert. Das Unternehmen hat seinen Hauptsitz in Allschwil, Basel, Schweiz und ist an der SIX Swiss Exchange notiert (Symbol: ATLN). Alle Marken sind gesetzlich geschützt. Haftungsausschluss Dieses Merkblatt hat den alleinigen Zweck, die Öffentlichkeit mit allgemeinen Informationen über die Aktivitäten von Actelion Ltd und deren Beteiligungsgesellschaften zu informieren. Zukunftsweisende Aussagen in diesem Merkblatt basieren auf aktuellen Erwartungen und Ansichten der Unternehmensleitung, die einer Vielzahl von Risiken und Unsicherheiten unterliegen. Stand: July 2016 Copyright 2016 Actelion Pharmaceuticals Ltd Actelion Pharmaceuticals Ltd Gewerbestrasse 16 / CH-4123 Allschwil Switzerland / investor.relations@actelion.com / Phone Fax /