Anlage 1 (Valproinsäure Fertigarzneimittel) Stand:

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1 Anlage 1 (Valproinsäure Fertigarzneimittel) Stand: Conval 150 mg, 300 mg, 600 mg, Conval Lösung Epival 300 mg, 600 mg, Epival Lösung Valberg PR 300 mg, PR 500 mg Valdia PR 300 mg, PR 500 mg Valerg MR 300 mg, MR 500 mg Valhel PR 300 mg, PR 500 mg Valnorm MR 300 mg, MR 500 mg Valrein PR 300 mg, PR 500 mg Valret MR 300 mg, MR 500 mg Valsil PR 300 mg, PR 500 mg Valsun PR 300 mg, PR 500 mg (IIP- Institut für industrielle Pharmazie Forschungs- und Entwicklungsgesellschaft mbh, Aschaffenburg) Convulex 150 mg, 300 mg, 300 mg Retardtabletten, 500 mg, 500 mg Retardtabletten, Tropflösung (Lundbeck GmbH, Hamburg) Convulex 300 mg, 500 mg (kohlpharma GmbH, Merzig) Convulex 300 mg / magensaftresistente Kapsel, 500 mg Ergenyl 150 mg, 300 mg Ergenyl Chrono 300 mg / 500 mg Depakine 500 (EMRA-MED Arzneimittel GmbH, Trittau) Convulsofin Tabletten Valproat AWD 300 mg Retardtabletten, 500 mg Retardtabletten (AWD pharma GmbH, Leipzig) Convulsofin-Tropfen (Pharma Wernigerode GmbH, Wernigerode) Ergenyl 150 / 300 / 500 Ergenyl chrono 300 / 500 Ergenyl Chronosphere 50 / 100 / 250 / 500 / 750 / 1000 mg Retardgranulat Ergenyl intravenös Ergenyl Lösung Ergenyl vial (Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung) Esfar 150 / 300 / 500 Mipreor 300 mg / 500 mg Mipreor Chronosphere 50 mg / 100 mg / 250 mg / 500 mg / 750 mg / 1000 mg Retardgranulat (Sanofi-Synthelabo GmbH, Berlin)

2 2 Ergenyl chrono 300 mg, 500 mg Ergenyl Lösung (EURIM-PHARM Arzneimittel GmbH, Piding) espa-valept 150 mg, 300 mg, 600 mg espa-valept 300 mg, 500 mg retard espa-valept Lösung (esapharma GmbH, Osterweddingen) Leptilan 150 mg, 300 mg, 600 mg (Dolorgiet GmbH & Co KG, Sankt Augustin) Natriumvalproat Desitin 150 mg / 300 mg / 600 mg Natriumvalproat Desitin Lösung Natriumvalproat Desitin long 150 mg / 300mg Natriumvalproat Desitin retard 150mg / 300mg / 500mg / 1000 mg Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung Orfiril 150 mg / 200 mg / 300mg / 500 mg / 600 mg Orfiril long 150 mg / 300 mg / 500 mg / 1000 mg Orfiril long Dispenser Orfiril Saft Valproat Desitin long 500 mg / 1000 mg Valproat Desitin long Dispenser VPA Desitin retard 500 mg / 1000 mg VPA Desitin retard Dispenser (Desitin Arzneimittel GmbH, Hamburg) Valpro AL 300 mg, 500 mg Retardtabletten (Aliud Pharma GmbH & Co KG, Laichingen) Valpro beta 150 mg / 300 mg / 600 mg Valpro beta chrono 300 mg / 500 mg Retardtabletten (betapharm Arzneimittel GmbH, Augsburg) Valpro TAD 150 mg / 300 mg Valpro TAD chrono 300 mg / 500 mg Valpro TAD Lösung (TAD Pharma GmbH, Cuxhaven) Valproat AbZ 300 mg, 500 mg Retardtabletten (AbZ-Pharma GmbH, Blaubeuren)

3 3 Valproat Chrono Winthrop 300 mg, 500 mg Retardtabletten Valproat Chrono (Winthrop Arzneimittel GmbH, Mülheim-Kärlich) Valproat chrono-ct 300 mg / 500 mg Retardtabletten Valproinsäure-CT 150 mg / 300 mg / 600 mg Filmtabletten Valproinsäure-CT 300 mg/ml Tropfen (CT-arzneimittel, Berlin) Valproat HEXAL 150 mg / 300 mg / 600 mg Filmtabletten Valproat HEXAL 300 mg/ml Lösung Valproat HEXAL chrono 300 mg / 500 mg Retardtabletten (HEXAL AG, Holzkirchen) Valproat Sandoz 150 mg / 300 mg / 600 mg magensaftresistente Filmtabletten (Sandoz Pharmaceuticals GmbH, Ismaning) Valproat STADA 300 mg retard / 500 mg retard (Stadapharm GmbH, Bad Vilbel) Valproat-neuraxpharm 150, 300, 600 (neuraxpharm Arzneimittel GmbH & Co.KG, Langenfeld) Valproat-RPh 150 mg / 300 mg / 600 mg Valproat-RPh Lösung (Rodleben Pharma GmbH, Rodleben) valprodura 150 mg / 300 mg / 600 mg valprodura Lösung (Merck dura GmbH, Darmstadt) Valproinsäure-ratiopharm 150 / 300 / 600 Valproinsäure-ratiopharm chrono 300 / 500 Retardtabletten Valproinsäure-ratiopharm Lösung (ratiopharm GmbH, Ulm)

4 Anlage 2 (Studienextraktionsbögen) Stand: Nr. Feld 1 Quelle Shaygannejad V, Janghorbani M, Ghorbani A, Ashtary F, Zakizade N, Nasr V. Comparison of the effect of topiramate and sodium valproate in migraine prevention: a randomized blinded crossover study. Headache 2006; 46: Studientyp vom Autor bezeichnet als Doppelblinde, Crossover-Studie mit randomisierter Vergleichsgruppe. 3 Studientyp nach Durchsicht Monozentrische Therapiestudie mit randomisierter Vergleichsgruppe. 4 Formale Evidenzkriterien 1+: RCT mit geringem Risiko von Bias. gemäß SIGN 5 Bezugsrahmen Keine Hinweise für Interessenskonflikte, kein Angabe eines Sponsors. 6 Indikation Migräneprophylaxe bei Erwachsenen. 7 Fragestellung / Vergleich der Wirksamkeit von Topiramat und von Zielsetzung 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien Valproinsäure in der Migräneprophylaxe. mit Migräne ohne und mit Aura in einer Frequenz von wenigstens 3 Attacken pro Monat seit wenigstens 6 Monaten; keine Begleitmedikation erlaubt; Alter zwischen 14 und Prüfintervention Crossover-Studie mit zwei Armen für je zwei Monate: 50 mg Topiramat oder 400 mg Valproinsäure; zwischen beiden Behandlungsperioden zwei Monate Wash-out-Phase. 10 Vergleichsintervention s. Prüfintervention. 11 Evtl. weitere Entfällt. 12 Studiendesign Crossover-Studie in doppelblindem, randomisierten Design. 13 Zahl der Zentren 1 (Department of Neurology, Isfahan University of Medical Sciences and Health Services, Iran). 14 Randomisierung Monozentrisch, zentral, prospektiv. 15 Concealment ( Maskierung Nicht angegeben. der Randomisierung) 16 Verblindung der und Behandler waren verblindet, die Art der Behandlung Verblindung wird nicht angegeben. 17 Beobachtungsdauer Studiendauer insgesamt 6 Monate (2 Monate erster Behandlungsarm, 2 Monate Wash-out-Phase, 2 Monate zweiter Behandlungsarm). 18 Primäre Zielkriterien Senkung der Attackenfrequenz der Migräne pro Monat. 19 Sekundäre Zielkriterien Senkung der Kopfschmerzintensität (VAS von 0 bis 10) und der Kopfschmerzdauer in Stunden. 20 Anzahl der zu behandelnden 21 Zahl und Charakteristika der Geplante Fallzahl 64, tatsächliche Fallzahl 64. Die Fallzahl wurde durch eine Power-Kalkulation (80% Power) errechnet. Zwei mit je 32. Keine Dropouts angegeben. Intention-to-treat-Analyse mit der vollen Zahl

5 eingeschlossenen und ausgewerteten 22 Vergleichbarkeit der der eingeschlossenen. Der fluss wurde nach dem CONSORT Flussdiagramm dargestellt. Alle relevanten Daten zur Baseline liegen für beide in tabellarischer Form vor. Es zeigte sich eine signifikant kürzere Dauer der bisher bestehenden Migräne in der Gruppe, die zuerst Valproinsäure erhielt. Ansonsten keine signifikanten Unterschiede. Beide Gruppen wurden bis auf die Intervention gleich behandelt. 23 Ergebnisse Senkung der Migränefrequenz pro Monat unter der Behandlung mit Valproinsäure: 1,8 (95% CI: 1,0-2,6) Senkung der Migränefrequenz pro Monat unter der Behandlung mit Topiramat: 3,0 (95% CI: 2,1-3,9) Zwischen beiden Behandlungsarmen bestand kein signifikanter Unterschied. 24 Unerwünschte Therapiewirkung Die Reihenfolge der beiden Behandlungsarmen hatte keinen Einfluss auf das Ergebnis. Anteil der Responder (d.h. Attackenfrequenz unter 50%) nicht angegeben. Insgesamt hatten 41% Nebenwirkungen unter Valproinsäure (davon 35% Gewichtszunahme) und 53% Nebenwirkungen unter Topiramat (davon 44% Gewichtsabnahme) angegeben. Alle Nebenwirkungen waren leichtgradig und führten nicht zu einem Therapieabbruch. 25 Fazit der Autoren Beide Substanzen senken signifikant die Attackenfrequenz der Migräne und sind in ihrer Wirksamkeit vergleichbar. 26 Abschließende Bewertung durch x den Bearbeiter die Arbeitsgruppe den Arbeitsausschuss Die Studie legt eine Äquivalenz von Topiramat und Valproinsäure in der Prophylaxe der Migräne nahe. Da nicht auf Äquivalenz getestet worden ist (zu geringe Fallzahl), ist eine abschließende Aussage nicht möglich.

6 Nr. Feld 1 Quelle Freitag FG, Collins SD, Carlson HA, Goldstein J, Saper J, Silberstein S, Mathew N, Winner PK, Deaton R, Sommerville K for the Depakote ER Migraine Study Group. A randomized trial of divalproex sodium extended-release tablets in migraine prophylaxis. Neurology 2002; 58: Studientyp vom Autor bezeichnet als Doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie. 3 Studientyp nach Durchsicht Therapiestudie als multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie. 4 Formale Evidenzkriterien 1++: RCT mit sehr geringem Risiko von Bias. gemäß SIGN 5 Bezugsrahmen Keine Hinweise für relevante Interessenskonflikte für die meisten Autoren; Studiensponsor: Fa. Abbott Laboratories, USA (vier Autoren sind Mitarbeiter beim Sponsor). 6 Indikation Migräneprophylaxe bei Erwachsenen. 7 Fragestellung / Wirksamkeit von Valproinsäure in der Migräneprophylaxe im Zielsetzung 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien Vergleich zu Placebo. mit Migräne ohne und mit Aura (37% nur oder gelegentlich mit Aura) in einer Frequenz von wenigstens 2 Attacken pro Monat seit wenigstens 6 Monaten; keine Begleitmedikation erlaubt; Alter ab 12 Jahren. 9 Prüfintervention 2 Wochen Titrationsphase und dann 10 Wochen Erhaltungsphase einer Dosis von mg Valproinsäure einmal abends genommen; nach Urteil des Prüfarztes konnte nach der zweiten Woche die Dosis wieder auf 500 mg reduziert werden. 10 Vergleichsintervention Entfällt. 11 Evtl. weitere Entfällt. 12 Studiendesign Doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie. 13 Zahl der Zentren 24 (verschiedene Kopfschmerzspezialkliniken in den USA). 14 Randomisierung Zentral und prospektiv für alle Zentren. 15 Concealment ( Maskierung der Randomisierung) 16 Verblindung der Behandlung Zentrale mit Computer erstellte Randomisierungsliste, Randomisierung in verschlossenen Umschlägen; Maskierung der Randomisierung war sichergestellt. und Behandler waren verblindet, die Verblindung erfolgte über identische Verpackungen der Medikamente und von Placebo durch den Hersteller. 17 Beobachtungsdauer Studiendauer insgesamt 17 Wochen (4 Wochen Baseline- Phase, 12 Wochen Behandlungsphase [davon 2 Wochen Titrationsphase], 1 Woche Ausdosierungsphase). 18 Primäre Zielkriterien Absolute Senkung der Attackenfrequenz der Migräne pro Monat im Vergleich zum prospektiven Baseline-Monat. 19 Sekundäre Zielkriterien - Relative Senkung der Attackenfrequenz - Anteil der Responder (d.h. mit einer Reduzierung von wenigstens 50%) - Reduzierung der Tage mit Einnahme einer migränespezifischen Akutmedikation.

7 20 Anzahl der zu behandelnden 21 Zahl und Charakteristika der eingeschlossenen und ausgewerteten 22 Vergleichbarkeit der Geplante Fallzahl wenigstens 105 auswertbare pro Behandlungsarm (n=210), tatsächliche Fallzahl 237. Für die Fallzahl wurde eine Power-Kalkulation durchgeführt, die eine Power von 91% für den Nachweis eines Unterschieds zwischen Valproinsäure und Placebo ergab. Zwei (115 mit Placebo und 122 mit Valproinsäure). Insgesamt 262 gescreent, Gründe für eine Nicht-Randomisierung sind angegeben. Es wurde eine Intention-to-treat-Analyse mit der vollen Zahl der eingeschlossenen durchgeführt, die Gründe für Drop-outs (n=35) sind angegeben. Der fluss wurde nach dem CONSORT Flussdiagramm dargestellt. Es gibt keine Hinweise auf systematische Unterschiede in beiden Gruppen. Alle relevanten Daten zur Baseline liegen für beide in tabellarischer Form vor. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen. Beide Gruppen wurden bis auf die Intervention gleich behandelt. 23 Ergebnisse - Senkung der absoluten Migränefrequenz im letzten Monat im Vergleich zur Baseline bei der Behandlung mit Valproinsäure 1,5 und mit Placebo 0,6 (95% CI des Unterschieds von 0,9: 0,1-2,6). - Anteil der Responder unter Valproinsäure 41% und unter Placebo 28% (p=0.024). 24 Unerwünschte Therapiewirkung Insgesamt hatten 68% der unter Valproinsäure und 70% der unter Placebo Nebenwirkungen angegeben (davon 2% bzw. 3% Serious adverse event). Alle Nebenwirkungen waren zwischen den beiden nicht signifikant unterschiedlich häufig (auch nicht Gewichtszunahme) und waren nur vorübergehend. Eine gastrointestinale Blutung trat unter Placebo auf. 25 Fazit der Autoren Valproinsäure ist wirksam in der Migräneprophylaxe. Die Einmalgabe einer retardierten Form ist sicher, gut toleriert und einfach zu applizieren. 26 Abschließende Bewertung durch x den Bearbeiter die Arbeitsgruppe den Arbeitsausschuss Die Studie belegt eine Wirksamkeit von Valproinsäure in der Migräneprophylaxe. Das Ausmaß des Effekts entspricht etwa dem von anderen Substanzen in der Migräneprophylaxe. Die Substanz war in dieser Studie sicher.

8 Nr. Feld 1 Quelle Klapper J, on behalf of the divalproex sodium in migraine prophylaxis study group. Divalproex sodium in migraine prophylaxis: a dose-controlled study. Cephalalgia 197; 17: Studientyp vom Autor Therapiestudie mit randomisierten Vergleichsgruppen. bezeichnet als 3 Studientyp nach Durchsicht Multizentrische Therapiestudie mit randomisierten Vergleichsgruppen (Placebo und verschiedene Dosierungen). 4 Formale Evidenzkriterien 1++: RCT mit sehr geringem Risiko von Bias. gemäß SIGN 5 Bezugsrahmen Keine Hinweise für relevante Interessenskonflikte beim Autor; Studiensponsor: Fa. Abbott Laboratories, USA (fünf Mitglieder der Study Group sind Mitarbeiter beim Sponsor). 6 Indikation Migräneprophylaxe bei Erwachsenen. 7 Fragestellung / Wirksamkeit von Valproinsäure in verschiedenen Dosierungen Zielsetzung 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien in der Migräneprophylaxe im Vergleich zu Placebo. mit Migräne ohne und mit Aura (40% nur oder gelegentlich mit Aura) in einer Frequenz von wenigstens 2 Attacken pro Monat seit wenigstens 3 Monaten; nicht mehr als 2 wirkungslose Prophylaxeversuche in der Vergangenheit; keine aktuelle Begleitmedikation erlaubt; Alter ab 16 Jahren. 9 Prüfintervention Valproinsäure über 4 Wochen in einer Titrationsphase und dann über 8 Wochen in einer Erhaltungsphase; insgesamt 3 Arme mit 500, oder mg Valproinsäure pro Tag in der Erhaltungsphase; ein Arm mit Placebo. 10 Vergleichsintervention s. Prüfintervention. 11 Evtl. weitere Entfällt. 12 Studiendesign Doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie im Parallelgruppendesign. 13 Zahl der Zentren 15 (verschiedene Kopfschmerzspezialkliniken in den USA). 14 Randomisierung Nicht angegeben. 15 Concealment ( Maskierung Nicht angegeben. der Randomisierung) 16 Verblindung der und Behandler waren verblindet, die Art der Behandlung Verblindung wird nicht angegeben. 17 Beobachtungsdauer Studiendauer insgesamt 16 Wochen (4 Wochen Baseline, 12 Wochen Behandlungsphase). 18 Primäre Zielkriterien Attackenfrequenz der Migräne pro 4 Wochen während der Behandlungsphase. 19 Sekundäre Zielkriterien - Relative Senkung der Attackenfrequenz. - Dauer und maximale Intensität der Migräneattacken. 20 Anzahl der zu behandelnden Geplante Fallzahl 160 (40 pro Behandlungsarm), tatsächliche randomisierte Fallzahl 176. Die Fallzahl wurde durch eine Power-Kalkulation (90% Power für den Unterschied der beiden hohen Dosierungen von Valproinsäure gegen Placebo) errechnet.

9 21 Zahl und Charakteristika der eingeschlossenen und ausgewerteten 22 Vergleichbarkeit der Vier mit je 43 bis 45. Insgesamt werden 39 Drop-Outs mit den jeweiligen Gründen angegeben. Intention-to-treat-Analyse mit der Zahl der in der Behandlungsphase (171). Es liegt kein CONSORT Flussdiagramm vor. Alle relevanten Daten zur Baseline liegen für die vier in tabellarischer Form vor. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede. Alle Gruppen wurden bis auf die Intervention gleich behandelt. 23 Ergebnisse - Senkung der Migränefrequenz pro Monat in der Behandlungsphase: 0,5 bei Placebo; 1,7 bei 500 mg; 2,0 bei mg; 1,7 bei mg (Konfidenzintervalle werden nicht angegeben; p<0,05 für alle Verumarme im Vergleich zu Placebo) - Anteil der Responder (d.h. Attackenfrequenz unter 50%) bei Valproinsäure insgesamt 44% und bei Placebo 21% (p=0,01) 24 Unerwünschte Therapiewirkung 5% Therapieabbrüche unter Placebo, 16% unter 500 mg Valproinsäure, 14% unter mg Valproinsäure, 27% unter mg Valproinsäure. Signifikant von Placebo unterschiedliche Nebenwirkungen waren Übelkeit (bei 500 und mg Valproinsäure) sowie Benommenheit und Tremor (nur bei mg). Alle Nebenwirkungen waren mild oder mäßig ausgeprägt und nur vorübergehend. Keine Serious adverse events. 25 Fazit der Autoren Valproinsäure ist wirksam und gut verträglich in der Prophylaxe der Migräne. Die Initialdosis sollte 500 mg betragen, einige profitieren möglicherweise von einer höheren Dosis. 26 Abschließende Bewertung durch x den Bearbeiter die Arbeitsgruppe den Arbeitsausschuss Die Studie belegt eine Wirksamkeit von Valproinsäure in allen drei getesteten Dosierungen gegenüber Placebo. Das Ausmaß des Effekts entspricht etwa dem von anderen Substanzen in der Migräneprophylaxe. Die Substanz war in dieser Studie sicher. Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung konnte nicht sicher nachgewiesen werden, dafür war die Studie aber auch nicht geplant. Berücksichtigt man die Zahl der Drop-out wegen Nebenwirkungen sind mg Valproinsäure wahrscheinlich wirksamer als 500 mg.

10 Nr. Feld 1 Quelle Hering R, Kuritzky A. Sodium valproate in the prophylactic treatment of migraine: a double-blind study versus placebo. Cephalalgia 1992; 12: Studientyp vom Autor Therapiestudie im Crossover-Design. bezeichnet als 3 Studientyp nach Durchsicht Monozentrische doppelblinde Therapiestudie im Crossover- Design. 4 Formale Evidenzkriterien 1-: RCT mit hohem Risiko von Bias. gemäß SIGN 5 Bezugsrahmen Keine Hinweise für Interessenskonflikte, kein Angabe eines Sponsors. 6 Indikation Migräneprophylaxe bei Erwachsenen. 7 Fragestellung / Wirksamkeit von Valproinsäure in der Migräneprophylaxe im Zielsetzung 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien Vergleich zu Placebo. mit Migräne ohne und mit Aura (14% Migräne mit Aura) in einer Frequenz von wenigstens 4 Attacken pro Monat seit wenigstens 2 Jahren; keine Begleitmedikation erlaubt; Alter zwischen 18 und 54 Jahren. 9 Prüfintervention Crossover-Studie mit zwei Armen für je 8 Wochen: Placebo oder 2 x 400 mg Valproinsäure; zwischen beiden Behandlungsperioden lag keine Wash-out-Phase. 10 Vergleichsintervention s. Prüfintervention. 11 Evtl. weitere Entfällt. 12 Studiendesign Crossover-Studie in doppelblindem, randomisierten Design. 13 Zahl der Zentren 1 (Department of Neurology, Beilinson Medical Center, Tel Aviv University, Israel). 14 Randomisierung Nicht angegeben. 15 Concealment ( Maskierung Nicht angegeben. der Randomisierung) 16 Verblindung der und Behandler waren verblindet, die Art der Behandlung Verblindung wird nicht angegeben. 17 Beobachtungsdauer Studiendauer insgesamt 16 Wochen (8 Wochen erster Behandlungsarm, 8 Wochen zweiter Behandlungsarm). 18 Primäre Zielkriterien Attackenzahl der Migräne pro Behandlungsarm. 19 Sekundäre Zielkriterien Nicht angegeben. 20 Anzahl der zu behandelnden 21 Zahl und Charakteristika der eingeschlossenen und ausgewerteten 22 Vergleichbarkeit der Geplante Fallzahl 32, tatsächliche Fallzahl 29. Die Fallzahl wurde nicht durch eine Power-Kalkulation ermittelt. Zwei mit je initiale Dropouts angegeben. Intention-to-treat-Analyse mit der vollen Zahl der eingeschlossenen. Der fluss wurde nicht mit einem CONSORT Flussdiagramm dargestellt. Daten zur Baseline liegen für beide nicht vor.

11 23 Ergebnisse Zahl der Migräneattacken unter Valproinsäure 8,8 +/- 6,1 und unter Placebo 15,6 +/- 8.3 (p<0,001). Anteil der Responder (d.h. Attackenfrequenz unter 50%) nicht angegeben. 24 Unerwünschte Therapiewirkung Insgesamt hatten 6 Nebenwirkungen unter Valproinsäure (ausschließlich gastrointestinal) und 2 unter Placebo (Benommenheit und Obstipation). Weitere Angaben werden nicht gemacht. 25 Fazit der Autoren Valproinsäure senkt signifikant die Attackenfrequenz der 26 Abschließende Bewertung durch x den Bearbeiter die Arbeitsgruppe den Arbeitsausschuss Migräne und ist gut verträglich. Die Studie legt eine Wirksamkeit von Valproinsäure in der Migräneprophylaxe nahe. Die Studie weist einige methodische Mängel auf und kann daher nicht für eine endgültige Aussage zur Wirksamkeit herangezogen werden. Es ist allerdings die erste publizierte placebokontrollierte Studie zur Migräneprophylaxe mit Valproinsäure überhaupt.

12 Nr. Feld 1 Quelle Kaniecki EG. A comparison of divalproex with propranolol and placebo for the prophylaxis of migraine without aura. Arch Neurol 1997; 54: Studientyp vom Autor bezeichnet als Einfach blinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie in fünf Phasen. 3 Studientyp nach Durchsicht Therapiestudie als monozentrische, einfach blinde, randomisierte, placebokontrollierte Crossover-Studie. 4 Formale Evidenzkriterien 1-: RCT mit hohem Risiko von Bias. gemäß SIGN 5 Bezugsrahmen Keine Hinweise für relevante Interessenskonflikte für den Autor; Studiensponsor: Fa. Abbott Laboratories, USA. 6 Indikation Migräneprophylaxe bei Erwachsenen. 7 Fragestellung / Wirksamkeit von Valproinsäure in der Migräneprophylaxe im Zielsetzung 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien Vergleich zu Placebo und zu Propranolol. mit Migräne ohne Aura in einer Frequenz von 2 bis 8 Attacken pro Monat seit wenigstens 1 Jahr; keine Begleitmedikation erlaubt; Alter zwischen 18 und 65 Jahren. 9 Prüfintervention 4 Wochen Baseline ohne prophylaktische Medikation; 4 Wochen mit Placebo (für alle ); 12 Wochen Verum (entweder 3 x 500 mg Valproinsäure oder 3 x 60 mg retardiertes Propranolol pro Tag); 4 Wochen Wash-out- Phase; 12 Wochen Crossover-Phase mit dem jeweils anderen Verum. Valproinsäure und Propranolol konnten in Abhängigkeit von der Verträglichkeit herauf- oder heruntertitriert werden (mittlere Dosis 1414 mg bzw. 174 mg). 10 Vergleichsintervention Propranolol 160 mg pro Tag. 11 Evtl. weitere Entfällt. 12 Studiendesign Einfach blinde, randomisierte, placebokontrollierte Crossover- Studie. 13 Zahl der Zentren 1 (allgemeinmedizinische Praxis in den USA mit einem Schwerpunkt in Kopfschmerzbehandlung). 14 Randomisierung Nicht angegeben. 15 Concealment ( Maskierung der Randomisierung) 16 Verblindung der Behandlung Nicht angegeben. waren pseudo verblindet, die drei Prüfsubstanzen waren verschieden verpackt, die wurden über den Inhalt nicht informiert. 17 Beobachtungsdauer Studiendauer insgesamt 36 Wochen (s.o.), davon 4 Wochen Placebophase und 2 x 12 Wochen Beobachtungsphase mit Verum. 18 Primäre Zielkriterien Attackenfrequenz der Migräne pro 4 Wochen und Zahl der Tage mit Migräne pro 4 Wochen (gemeint ist hier der Anteil der Responder mit einer Senkung der Attackenfrequenz um wenigstens 50%).

13 19 Sekundäre Zielkriterien - Kopfschmerzintensität - Häufigkeit der Einnahme einer migränespezifischen Akutmedikation 20 Anzahl der zu behandelnden 21 Zahl und Charakteristika der eingeschlossenen und ausgewerteten 37 wurden eingeschlossen, davon haben 32 die Studie beendet. Eine Power-Kalkulation wurde nicht durchgeführt. Alle 32 der per-protocol-analyse erhielten Placebo sowie Valproinsäure und Propranolol. Die Gründe für das vorzeitige Ausscheiden von 5 sind angegeben. Eine Intention-to-treat-Analyse wurde nicht durchgeführt. Der fluss wurde nicht nach dem CONSORT Flussdiagramm dargestellt. 22 Vergleichbarkeit der Ein Teil der relevanten Daten zur Baseline liegen vor. 23 Ergebnisse - Anteil der Responder unter Placebo 19%, unter Valproinsäure 66% und unter Propranolol 63% (p=0.01 für den Vergleich Verum mit Placebo, p>0.5 für den Vergleich beider Verumsubstanzen). - Dosis der Responder auf Valproinsäure lag bei 1512 mg pro Tag, der Nonresponder bei 1227 mg pro Tag. - Ergebnisse anderer Zielparameter werden nicht angegeben. 24 Unerwünschte Therapiewirkung Insgesamt hatten 50% der unter Valproinsäure und 34% der unter Propranolol leichte oder mäßige Nebenwirkungen. Häufigste Nebenwirkung unter Valproinsäure waren Übelkeit und Müdigkeit. 25 Fazit des Autors Valproinsäure ist ebenso wirksam wie Propranolol in der Prophylaxe der Migräne ohne Aura, beide Substanzen sind gut verträglich. 26 Abschließende Bewertung durch x den Bearbeiter die Arbeitsgruppe den Arbeitsausschuss Die Studie deutet auf eine ähnlich gute Wirksamkeit von Valproinsäure und Propranolol in der Migräneprophylaxe hin. Das Ausmaß des Effekts entspricht etwa dem von anderen Substanzen in der Migräneprophylaxe. Beide Substanzen waren in dieser Studie sicher. Die Studie war jedoch nicht geeignet, eine Äquivalenz zu zeigen. Auch die Überlegenheit gegenüber Placebo konnte aufgrund der kurzen Placebophase statistisch nicht hinreichend sicher gezeigt werden.

14 Nr. Feld 1 Quelle Mathew NT, Saper JR, Silberstein SD, Rankin L, Markley HG, Solomon S, Rapoport AM, Silber CJ, Deaton RL. Migraine prophylaxis with divalproex. Arch Neurol 1995; 52: Studientyp vom Autor bezeichnet als Doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie. 3 Studientyp nach Durchsicht Therapiestudie als multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie. 4 Formale Evidenzkriterien 1++: RCT mit sehr geringem Risiko von Bias. gemäß SIGN 5 Bezugsrahmen Keine Hinweise für relevante Interessenskonflikte für die meisten Autoren; Studiensponsor: Fa. Abbott Laboratories, USA (zwei Autoren sind Mitarbeiter beim Sponsor). 6 Indikation Migräneprophylaxe bei Erwachsenen. 7 Fragestellung / Wirksamkeit von Valproinsäure in der Migräneprophylaxe im Zielsetzung 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien Vergleich zu Placebo. mit Migräne ohne und mit Aura (27% nur oder gelegentlich mit Aura) in einer Frequenz von wenigstens 2 Attacken pro Monat seit wenigstens 3 Monaten; keine Begleitmedikation erlaubt; Alter zwischen 16 und 75 Jahren. 9 Prüfintervention 4 Wochen Baseline-Phase mit einfach blinder Placebogabe; 12 Wochen Behandlungsphase mit Placebo oder Valproinsäure mit einem Plasmaspiegel zwischen 70 und 120 mg/l (4 Wochen Titration und 8 Wochen Erhaltungsphase); die Randomisierung zwischen Placebo und Verum erfolgte in einem Verhältnis von 1 zu 2. Die durchschnittliche Dosis von Valproinsäure lag bei 1087 mg pro Tag (durchschnittlicher Spiegel 66 mg/l). 10 Vergleichsintervention Entfällt. 11 Evtl. weitere Entfällt. 12 Studiendesign Doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie. 13 Zahl der Zentren 8 (verschiedene Kopfschmerzspezialkliniken in den USA). 14 Randomisierung Zentral und prospektiv für alle Zentren. 15 Concealment ( Maskierung der Randomisierung) 16 Verblindung der Behandlung Art der Randomisierung nicht angegeben. und Behandler waren während der Behandlungsphase verblindet, die Art der Verblindung ist nicht angegeben. Die Titrierung erfolgte über eine nicht-verblindete zentrale Stelle. 17 Beobachtungsdauer Studiendauer insgesamt 16 Wochen (4 Wochen Baseline- Phase, 12 Wochen Behandlungsphase [davon 4 Wochen Titrationsphase]). 18 Primäre Zielkriterien Attackenfrequenz der Migräne pro 4 Wochen während der Behandlungsphase. 19 Sekundäre Zielkriterien - Anteil der Responder (d.h. mit einer Reduzierung von wenigstens 50%) - Intensität und Dauer der Migräneattacken - Zahl der Tage mit Einnahme einer Akutmedikation

15 20 Anzahl der zu behandelnden 21 Zahl und Charakteristika der eingeschlossenen und ausgewerteten 22 Vergleichbarkeit der Geplante Fallzahl 117 in einem Randomisierungsverhältnis von 1 zu 2 für Placebo zu Valproinsäure. Eine Fallzahlberechnung wird nicht angegeben. 117 wurden gescreent, 107 wurden randomisiert (37 Placebo, 70 Valproinsäure). Gründe für eine Nicht- Randomisierung sind nicht angegeben. Es wurde eine Intention-to-treat-Analyse mit der vollen Zahl der eingeschlossenen durchgeführt, die Gründe für Drop-outs (n=12) sind angegeben. Der fluss wurde nicht nach dem CONSORT Flussdiagramm dargestellt. Es gibt keine Hinweise auf systematische Unterschiede in beiden Gruppen. Alle relevanten Daten zur Baseline liegen für beide in tabellarischer Form vor. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen. Beide Gruppen wurden bis auf die Intervention gleich behandelt. 23 Ergebnisse - Durchschnittliche Migränefrequenz unter Valproinsäure 3,5 und unter Placebo 5,7 (p<0,001). - Anteil der Responder unter Valproinsäure 48% und unter Placebo 14% (p<0,001). - Intensität und Dauer der Migräneattacken waren nicht unterschiedlich zwischen Placebo und Valproinsäure. 24 Unerwünschte Therapiewirkung Die Zahl der Drops-outs wegen Nebenwirkungen (Gründe sind angegeben) war nicht unterschiedlich zwischen Placebo und Valproinsäure (5% bzw. 13%). Alle Nebenwirkungen wurden als leicht oder mäßig eingeschätzt und waren vorübergehend. Häufigste Nebenwirkungen unter Valproinsäure (unter Placebo) waren: Übelkeit 46% (14%); Schwäche 31% (8%); Erbrechen 19% (0%); Tremor 13% (0%); Alopezie 13% (0%). 25 Fazit der Autoren Valproinsäure ist wirksam in der Migräneprophylaxe und wird 26 Abschließende Bewertung durch x den Bearbeiter die Arbeitsgruppe den Arbeitsausschuss im Allgemeinen gut vertragen. Die Studie belegt eine Wirksamkeit von Valproinsäure in der Migräneprophylaxe. Das Ausmaß des Effekts entspricht etwa dem von anderen Substanzen in der Migräneprophylaxe. Die Substanz war in dieser Studie sicher mit den typischen aus anderen Studien bekannten Nebenwirkungen.

16 Nr. Feld 1 Quelle Jensen R, Brinck T, Olesen J. Sodium valproate has a prophylactic effect in migraine without aura. Neurology 1994; 44: Studientyp vom Autor Dreifach blinde, placebokontrollierte Crossover-Studie. bezeichnet als 3 Studientyp nach Durchsicht Therapiestudie als monozentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Crossover-Studie. 4 Formale Evidenzkriterien 1+: RCT mit geringem Risiko von Bias. gemäß SIGN 5 Bezugsrahmen Keine Hinweise für relevante Interessenskonflikte für die Autoren; Studiensponsor: Fa. Ercopharm Ltd, Dänemark. 6 Indikation Migräneprophylaxe bei Erwachsenen. 7 Fragestellung / Wirksamkeit von Valproinsäure in der Migräneprophylaxe im Zielsetzung 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien Vergleich zu Placebo. mit Migräne ohne Aura in einer Frequenz von 2 bis 10 Tagen mit Migräne pro Monat seit wenigstens 1 Jahr; keine Begleitmedikation erlaubt; Alter zwischen 18 und 70 Jahren. 9 Prüfintervention 4 Wochen Baseline ohne Medikation; 12 Wochen erste Behandlungsphase mit Placebo oder Valproinsäure (Dosis zwischen mg und mg einer retardierten Form in drei Einzeldosen pro Tag); 4 Wochen Wash-out-Phase, danach 12 Wochen zweite Behandlungsphase mit der jeweils anderen Substanz. Die Dosis von Valproinäure wurde von einem verblindeten Dritten festgesetzt (Ziel war Plasmaspiegel > 50 mg/l). 10 Vergleichsintervention Entfällt. 11 Evtl. weitere Entfällt. 12 Studiendesign Doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Crossover- Studie. 13 Zahl der Zentren 1 (spezialisiertes Kopfschmerzzentrum in Dänemark). 14 Randomisierung Zentral und prospektiv für das Zentrum. 15 Concealment ( Maskierung der Randomisierung) 16 Verblindung der Behandlung Art der Randomisierung nicht angegeben., Behandler und Labor (zur Bestimmung des Plasmaspiegels) waren verblindet, die Verblindung erfolgte über identische Verpackungen der Medikamente und von Placebo durch den Hersteller. 17 Beobachtungsdauer Studiendauer insgesamt 32 Wochen (4 Wochen Baseline- Phase, 12 Wochen Behandlungsphase [davon 1 Woche Titrationsphase], 4 Wochen Wash-out-Phase, 4 Wochen erneute Behandlungsphase). 18 Primäre Zielkriterien Zahl der Tage mit Migräne während der Behandlungsphasen. 19 Sekundäre Zielkriterien - Zahl der Tage mit Spannungskopfschmerz. - Attackenintensität und dauer. - Anteil der Responder (d.h. mit einer Reduzierung von wenigstens 50%). - Zahl der Tage mit Einnahme einer Akutmedikation.

17 20 Anzahl der zu behandelnden 21 Zahl und Charakteristika der eingeschlossenen und ausgewerteten 22 Vergleichbarkeit der Geplante Fallzahl 43. Für die Fallzahl wurde keine Power-Kalkulation durchgeführt. Insgesamt wurden 43 eingeschlossen. Es wurde nur eine Per-protocol-Analyse mit 34 durchgeführt, die Gründe für Drop-outs (n=9) sind angegeben. Der fluss wurde nicht nach dem CONSORT Flussdiagramm dargestellt. Es gibt keine Hinweise auf systematische Unterschiede in den beiden. Alle relevanten Daten zur Baseline liegen in tabellarischer Form vor. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden. 23 Ergebnisse - Zahl der Migränetage pro 4 Wochen während Placebo 6,1 (95% CI: 4,8-7,1) und während Valproinsäure 3,5 (95% CI: 2,7-4,3) (p=0,0018). - Anteil der Responder unter Valproinsäure 50% und unter Placebo 18% (kein p-wert angegeben). - Statistisch kein Carry-over Effekt im Crossover-Design nachweisbar. - Attackenintensität und dauer, Zahl der Tage mit Spannungskopfschmerz sowie Einnahme einer Akutmedikation waren nicht signifikant unterschiedlich zwischen Valproinsäure und Placebo. 24 Unerwünschte Therapiewirkung Insgesamt hatten 14 unter Valproinsäure und 7 unter Placebo Nebenwirkungen angegeben (davon keine Serious adverse event). Häufigste Nebenwirkungen unter Valproinsäure waren Übelkeit (n=5); Benommenheit (n=3); Gewichtszunahme (n=3); Schwindel (n=3). 25 Fazit der Autoren Valproinsäure ist wirksam in der Prophylaxe der Migräne ohne Aura. Die Gabe einer retardierten Form dreimal pro Tag ist sicher und wird gut toleriert. 26 Abschließende Bewertung durch x den Bearbeiter die Arbeitsgruppe den Arbeitsausschuss Die Studie deutet auf eine Wirksamkeit von Valproinsäure in der Prophylaxe der Migräne ohne Aura hin. Das Ausmaß des Effekts entspricht etwa dem von anderen Substanzen in der Migräneprophylaxe. Die Substanz war in dieser Studie sicher. Wegen der geringen Fallzahl kann eine sichere Überlegenheit gegenüber Placebo nicht abschließend angenommen werden.

18 Übersichtstabelle zur vergleichenden Analyse der Studienextraktionsbögen Vergleich der Responderraten (d.h. mit einer Reduzierung der Migräneattackenfrequenz von 50% und mehr unter Therapie). Von den Studien Shaygannejad et al. (2006) und Hering und Kuritzky (1992) liegen entsprechende Daten nicht vor. Studie Anzahl mit Ereignis/ Odds Ratio 95% KI Anzahl aller Verum Kontrolle Jensen et al /34 6/34 4,7 1,5-14,1 Mathew et al /69 5/36 5,7 2,0-16,3 Klapper et al /129 9/42 2,9 1,3-6,6 Kaniecki /32 6/32 8,3 2,6-26,1 Silberstein et al /119 28/115 1,3 0,8-2,4 Total 164/383 54/259 2,8 2,0-4,1