NEWSLETTER Nr. 70 August Jahrgang

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1 NEWSLETTER Nr. 70 August Jahrgang The Business Designers Medical Devices Compliance 4 5 Welche negativen Einflüsse haben die Produktionsprozesse auf die erwünschte Produktqualität? Management Consulting Target Costing: Das marktorientierte Kostenmanagement ist essenziell für eine erfolgreiche Unternehmensplanung 14 Hochaktive Wirkstoffe: Vorgabedokumente zur Kategorisierung und Auswahl einer geeigneten Containment- Strategie Pharma-Compliance 15 Quality-Systems-Lifecycle: Compliance-Beratung im 21. Jahrhundert The Technology Designers Krankenhauspharmazie 1 3 Krankenhausapotheken im Fokus der Inspektionsbehörden Clean Media 6 8 Planung von Anlagen zur Produktion, Bereitstellung und Verteilung von Reinstmedien in der pharmazeutischen Industrie Pharma-Design 9 11 Anforderungen bei der Auswahl einer geeigneten Kapselfüllmaschine Chemgineering Gruppe Kurz-News/Veranstaltungen 16 TechnoPharm: bis Qualitätsmanagement in der Medizintechnik: Biotechnologie-Meeting: 3. und The Technology Designers Krankenhausapotheken im Fokus der Inspektionsbehörden Spitäler betreiben ihre eigenen Herstellbereiche zur spitalinternen Versorgung der Patienten mit den erforderlichen Medizinprodukten. Besonders intensivmedizinisch betreute Patienten benötigen spezielle Arzneimittel, nicht selten mit CMR-Wirkstoffen (Carcinogenic, Mutagenic or Toxic for Reproduction), die häufig patientenindividuell hergestellt werden müssen. Das Spektrum der in den Krankenhausapotheken hergestellten Arzneimittel ist allerdings sehr viel grösser. Es umfasst das gesamte Repertoire fester, halbfester oder flüssiger Darreichungsformen mit Inhaltsstoffen, die ebenfalls sehr vielfältig sein können von einfachen alkoholbasierten Desinfektionslösungen bis hin zu komplexen Antibiotika- oder Zytostatika-enthaltenden Arzneimitteln. Die Anforderungen, die daraus für den Herstellbereich resultieren, sind entsprechend hoch und rücken seit einigen Jahren verstärkt in den Fokus der Überwachungsbehörden. Oft anzutreffen und über Jahrzehnte entstanden ist die Situation, dass diese Kranken hausapotheken sowohl als öffentliche Apotheken als auch als direkte spitalinterne Lieferanten dienen. Die Spitäler wollen jedoch mehrheitlich den Publikumsverkehr vom spitalinternen Geschehen trennen. Es werden Apotheken z. B. im Eingangsbereich von Krankenhäusern realisiert, die als sogenannte öffentliche Apotheken funktionieren. Der Bereich der Krankenhausapotheken bzw. die Medikamentenausgabe wird somit nur noch durch das Pflegepersonal frequentiert. Materialflüsse und Personalflüsse müssen diesen speziellen Anforderungen gerecht werden. Hygienezonen historisch gewachsene Mängel Routineinspektionen durch die Behörde decken seit Langem bestehende und «historisch» gewachsene Mängel in der Hygiene auf. Diese Mängel betreffen nicht nur die Herstellbereiche, also die reinen Räume, sondern den gesamten Herstell- Nr. 70 August Jahrgang 1

2 Editorial Liebe Leserin, lieber Leser Das Wachstum der Chemgineering Gruppe setzte sich im ersten Halbjahr 2014 fort. Die Umsatzentwicklung ist auf Kurs, die Nachfrage nach unseren Dienstleistungen hoch. Zudem haben wir den höchsten Personalbestand der Firmengeschichte erreicht. Wir sind zuversichtlich, dass wir aufgrund der anhaltend guten Entwicklung des deutschsprachigen Wirtschaftsraums und der konsequenten Umsetzung unserer Wachstumsstrategie unsere Ziele für 2014 erreichen werden. Das im Jahr 2013 erweiterte Engineering-Angebot wird von unseren Kunden genutzt. Beispielsweise bei Klein- und Spezialproduktionen in Krankenhausapotheken. Erfahren Sie in unserem Leitartikel, welche Herausforderungen bei der Planung und der Realisierung von Krankenhausapotheken zu meistern sind. Auch wenn in Krankenhausapotheken kleinere Anlagen betrieben und geringere Mengen verarbeitet werden, sind die Anforderungen an die Prozessanlagen, Logistik, Reinraumplanung und die Qualifizierung identisch zu Grossbetrieben. Hersteller von In-vitro-Diagnostika sehen sich nach der jüngsten europäischen Rechtsprechung mit denselben regulatorischen Anforderungen konfrontiert, wie sie bereits die Hersteller von aktiven, implementierbaren Medizinprodukten kennen. Die Beherrschbarkeit der Produktion mir ihren ganzen Wechselwirkungen wird zweifelsohne zu einer Frage über Sein oder Nichtsein. Lesen Sie ab Seite 4, wie der aktuelle Diskussionsstand der «zukünftigen» EU-Verordnungen ist und welche Massnahmen Sie bereits heute ergreifen sollten. Im Anschluss an den Artikel über die Realisierung von Reinstwasseranlagen im letzten Newsletter beleuchten wir in dieser Ausgabe die Planungsaspekte bei Reinstdampf und Prozessgassystemen als weitere häufig benötigte Reinstmedien. Damit Sie bei der Planung und Realisierung solcher Anlagen nicht mit bösen Überraschungen oder teuren Nachbesserungen rechnen müssen. Neben der Erfüllung aller regulatorischen Anforderungen stehen wir alle tagtäglich vor der Aufgabe, Strategien zur Kostensenkung und Produktivitätsverbesserung zu entwickeln und umzusetzen. Mit dem Instrument «Target Costing» kann unsere Branche von der Automotive-Industrie lernen: Wir zeigen Ihnen, auf was es ankommt und wie dieses Tool Ihnen helfen kann, die Wertschöpfung Ihres Unternehmens betriebswirtschaftlich zu steuern. «Just fill it» hört sich einfach an. Tatsächlich gibt es aber bei der Auswahl von geeigneten Kapselfüllmaschinen und -technologien einige Kriterien im Vorfeld zu berücksichtigen. Über unsere Erfahrungen lesen Sie ab Seite 9. Wir wünschen Ihnen eine anregende Lektüre und freuen uns auf weitere, spannende gemeinsame Herausforderungen mit Ihnen und Ihrem Unternehmen. Dr. Gerhard Bauer-Lewerenz Leiter Consulting The Business Designers prozess (inkl. Material- und Personalfluss) in der Krankenhausapotheke. Somit auch Garderoben- / Umkleideräume, Bekleidungsvorschriften und damit verbundene Ein- und Ausschleusebereiche, die dem Herstellbereich angeschlossenen Labors und den gesamten Lager- und Logistikbereich. Der Zutritt zu Herstellräumen (Reinraumklasse D oder C) erfolgt häufig direkt und ohne Schleuse aus zentralen Erschliessungsfluren (ohne Reinraumzonierung). Nicht selten kann die historisch gewachsene Bestandssituation den aktuellen regulatorischen Anforderungen nicht mehr gerecht werden. Es gibt Defizite bei vielen Aspekten der modernen Arzneimittelherstellung. Verbaute Materialien sind schwer zu reinigen bzw. zu desinfizieren, weil es z. B. an ausgebildeten Hohlkehlen fehlt, und auch Fugen bieten Mikroorganismen Schutz gegenüber Oberflächendesinfektionsmitteln. Darüber hinaus sind lüftungstechnische Anlagen häufig veraltet bzw. sie fehlen komplett. Druckkaskaden können nicht sichergestellt werden, Partikel werden nicht oder nur unzureichend filtriert. Kreuzkontamination benachbarter Hygienezonen kann nicht sicher ausgeschlossen werden. Sicherer Umgang mit CRM-Wirkstoffen Der Vergleich der Herstellbedingungen, die in der pharmazeutischen Industrie etablierter Standard sind, zeigt einen erheblichen Nachholbedarf bei den Krankenhausapotheken. Eine zusätzliche Herausforderung für viele Spitäler ist die Forderung nach sicherheitstechnischen Vorkehrungen und Massnahmen, die den sicheren Umgang mit CRM-Wirkstoffen ermöglichen. Havariefälle, die bei der Zubereitung von patientenindividuellen Lösungen (z. B. Zytostatika) auftreten können, müssen sicher gehandhabt werden, ohne dass die Mitarbeiter einer zu hohen Konzentration dieser Stoffe ausgesetzt werden. Die Kontamination ist klein zu halten und der Bereich möglichst zu minimieren. Mitarbeiter müssen durch eine geeignete persönliche Schutzausrüstung vor einer Kontamination auch im Havariefall geschützt werden. Dabei ist zu beachten, dass medizinische Einmalhandschuhe keinen ausreichenden Schutz gegen viele Chemikalien resp. Wirkstoffe bieten, und ein OP-Mundschutz ersetzt kein professionelles Atemschutzgerät. Ein Havariefall stellt eine besondere Herausforderung dar, der viele Kranken 2 Nr. 70 August Jahrgang

3 hausapotheken nicht gewachsen sind. Eine potenzielle Kontamination kann nicht sicher eingedämmt und eine Verteilung kritischer Stoffe über lüftungstechnische Einrichtungen nicht ausgeschlossen werden. Im Rahmen von Renovierungsmassnahmen wird dieser Aspekt in der Regel besonders beleuchtet und an die aktuellen Anforderungen angepasst. Herausforderungen bei Sanierung oder Neubau Eine grundlegende Herausforderung im Rahmen von Sanierungs- oder Neubauprojekten ist insbesondere die Entflechtung der unterschiedlichen Funktionen und die Neuanordnung der Räume zueinander. Material- und Personalwege müssen dabei so gestaltet werden, dass der sichere Betrieb der Krankenhausapotheken gewährleistet ist. Unter Berücksichtigung der sogenannten «Kleinmengenherstellung» und der Vielzahl von Medikamenten kann mit bestehenden Herstellräumen selten eine ausreichende Sicherheit gewährleistet werden. Man bedenke, dass Krankenhausapotheken kleine Pharmaunternehmen sind und somit den Arzneimittelverordnungen und -empfehlungen gemäss produzieren müssen. Auf den Planer kommen während der Umsetzungsphase verschiedene Herausforderungen zu. Die unterbrechungsfreie Versorgung des Krankenhausbetriebs muss während der Umbauphase sichergestellt sein. Der Umzug aus Bestandsräumen in Interimslösungen erfordert eine detaillierte Planung. Nur so kann sichergestellt werden, dass während des Neu- oder Umbaus die Versorgungssicherheit gegeben ist. Sind solche Interimslösungen nicht möglich, müssen Arzneimittel während der Umbauphase zugekauft werden, oder benachbarte Spitäler müssen unterstützen. Projektabwicklung im öffentlichen Bereich In der Vergangenheit wurden Krankenhausapotheken hauptsächlich, ähnlich einem üblichen Bauprojekt, nach bekannten Projektphasenmodellen (CH: SIA, DE: HOAI) saniert oder neu gebaut. Aktuelle Anforderungen für die Herstellung von Medikamenten erfordern nun ein umfassendes Know-how auf dem Gebiet der Pharma-Prozessplanung. Dieser Aspekt erfordert zwingend die Einbindung des «Fachgewerkes» der Pharma-Prozessplanung ergänzend zu den anderen Gewerken wie Bau, Sanitär, Elektro, HLKK. Hinsichtlich der Projektabwicklung im öffentlichen Bereich und in der sogenannten Privatindustrie gibt es bekannterweise Unterschiede in der Tiefe der Bearbeitung und bei der Abgrenzung der Projektphasen. Chemgineering sieht hier aber keinen generellen Widerspruch, denn aus der Erfahrung durchgeführter und laufender Projekte ist es für den Projekterfolg wichtig, dass die Brisanz den am Projekt betei ligten Fachplanern bewusst ist und verstanden wird. Eine erwähnenswerte Tatsache ist auch die Gestaltung des Planungshonorars eines Pharma-Prozessplaners. Honorarberechnungen basierend auf honorarberechtigten Bausummen sind nicht möglich oder entsprechen nicht dem erforderlichen Aufwand. Am Beispiel eines einzelnen Gerätes oder einer Maschine wird dies ersichtlich. Spezifiziert der Pharma-Prozessplaner eine GMP-Waschmaschine als sogenannte «Pack age Unit» und plant diese in seinem Grundriss im Herstellbereich ein, ist noch die Medien- / Energieversorgung zu spezifizieren. Es ist offensichtlich, dass bei einem Maschinenwert von Franken keine Detail- und Ausführungsplanung in Richtprozenten berechnet werden kann. Einzelne Anlagen sind detailliert zu planen, andere werden «ab Stange» eingekauft. Der Planer als Experte in GMP Ziel der Sanierung oder eines Neubaus einer Krankenhausapotheke ist die GMP-konforme Produktion von Medikamenten und die dafür erforderliche Herstellerlaubnis der inspizierenden Behörde. Der GMP-Experte erstellt zusammen mit dem Nutzer/ Betreiber und der Qualitätssicherung die erforderlichen Spezifikationen und Planungsgrundlagen basierend auf den Herstellvorschriften und -prozessen. Die Umsetzung in eine technische Lösung übernimmt das Team des Pharma-Prozessplaners. Material- / Personalflüsse, erforderliche klassifizierte Räume (Reinräume mit Schleusen), Maschinen, Geräte, übergeordnete Datenerfassungssysteme etc. werden spezifiziert und die entsprechende Layoutplanung durchgeführt. Ist der Kern des Projekts, also eine auf den Plänen festgehaltene funktionierende Krankenhausapotheke, dokumentiert, ist der wichtigste Schritt getan. Eine Planinspektion durch die zukünftig inspizierende Behörde verleiht Sicherheit auf dem Weg zu einem bewilligungsfähigen Projekt und dazu, nach der Realisierung auch die Herstellbewilligung zu erhalten. GMP-Qualifizierung Der Nachweis der Qualifizierung von technischen Geräten und Einrichtungen ist bis heute entweder minimal oder gar nicht vorhanden. Die Implementierung von sogenannten GMP-Programmen für die «on-going Validation» über den Lebenszyklus (auch «life cycle») wird nur ansatzweise gelebt. Somit sind z. B. Geräte kalibriert und Reinstwassersysteme werden sporadisch bemustert. Ein Qualifizierungskonzept mit standardisierten Anweisungen, generischen Abläufen und Dokumentenvorlagen muss im Zuge von Neubau- oder Umbauprojekten mit erstellt werden. Eine grosse Herausforderung für die technischen Dienste, welche die Wartung und den Unterhalt an GMP-relevanten Produktionseinrichtungen inklusive Geräte durchführen, stellt die Erhaltung des qualifizierten Zustands dieser Einrichtungen dar. Die im GMP-Umfeld gängigen Prozeduren und die damit verbundene Nachweisdokumentation müssen durch die technischen Dienste mitgetragen und aufs Genaueste eingehalten werden. Hervorzuheben ist hier vor allem das dokumentierte Änderungsmanagement für qualifizierungspflichtige Anlagen und die Schulung des Wartungs-/Unterhaltspersonals. Bei Neubau- und Umbauprojekten mit neu gestal teten Produktionsräumen (Reinräumen) und neu hinzukommenden Produktions- und Reinigungsanlagen ist besonders der Übergabe an die Nutzerschaft ein äusserst wichtiges Augenmerk zu schenken. Hier empfiehlt es sich, frühzeitig und vor Projektende einen entsprechenden Schulungsplan zu erstellen. So können vorteilhaft auch die Anlagenlieferanten noch miteinbezogen werden. Profitieren Sie von unserer Erfahrung aus zahlreichen öffentlichen und Krankenhausapotheken auf dem Weg zu GMPgerechten Herstelleinrichtungen. Martin Naegelin Projektdirektor Chemgineering The Technology Designers Nr. 70 August Jahrgang 3

4 The Business Designers Sein oder Nichtsein, das ist die Frage! In-vitro-Diagnostika Welche negativen Einflüsse haben die Produktionsprozesse auf die erwünschte Produktqualität? Mit einem Recast fing alles an, die jüngste europäische Rechtsprechung über Medizinprodukte die In-vitro-Diagnostika-Richtlinie sollte überarbeitet werden! Dann kamen PIP & Co. und haben auch hier deutliche Spuren hinterlassen. Mit einem gewaltigen Schritt soll nun das Sicherheitsniveau zwischen den unterschiedlichen Medizinproduktebranchen angeglichen werden. Was für Hersteller von aktiven implantierbaren Medizinprodukten und sonstigen Medizinprodukten bereits der «Regelfall» ist, soll auch auf In-vitro-Diagnostika zutreffen die Beherrschbarkeit der Produktion mit ihren Wechselwirkungen. Wohin dieser Weg führen soll, war schon lange abzusehen, so fordert die deutsche Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten (ZLG) bereits seit 2007 für die Validierung von Herstellprozessen einen direkten Abgleich mit dem Risikomanagement: «Die Validierung von Prozessen der Produktion und der Dienstleistungserbringung, einschliesslich der Validierung der Software, die in diesen Prozessen eingesetzt wird, ist ein essentielles und kritisches Element für die Sicherheit und Funktionsfähigkeit der Medizinprodukte.» [Grundlegende Anforderungen Validierung von Prozessen der Produktion und der Dienstleistungserbringung (einschliesslich Software); Antworten und Beschlüsse des EK-Med 3.9 B 18; ZLG] Konkretisiert wird diese Sicherheitsphilosophie im aktuellen Entwurf der «zukünftigen» EU-Verordnung über In-vitro-Diagnostika. Aber was bedeutet dies konkret für einen Hersteller? Als ein gutes Beispiel für die massgeblichen Änderungen und die daraus resultierenden Folgen gelten die aktuelle und neue Version der allgemeinen grundlegenden Anforderung Nr. 2 (RL 98 / 79 / EG, Anhang I, Abs. A. 2.). In der noch gültigen Fassung konzentrieren sich die Forderungen zur Sicherheit im Wesentlichen auf die Anfangsphase des Produktlebenszyklus (die Konstruktion / das «Design») der In-vitro-Diagnostika. Diese Forderung existiert ebenfalls in den Richtlinien 93 / 42 / EWG über sonstige Medizinprodukte und 90 / 385 / EWG über aktiv implantierbare Medizinprodukte. Jedoch werden in diesen beiden Richtlinien weitere Nachweise zur Biokompatibilität der verkaufsfähigen Produkte verlangt. Somit gelten hier insgesamt von vornherein strengere Anforderungen an die Produktionsprozesse. Durch den fehlenden direkten Kontakt des In-vitro- Diagnostikums mit einem Patienten beschränken sich mögliche Gefährdungen auf Anwender und Dritte. Die Überwachungssysteme einer Produktion werden daher weniger streng ausgelegt. Die «Neufassung» dieser grundlegenden Anforderung fordert dagegen: «Die vom Hersteller bei der Konzeption und Herstellung der Produkte gewählten Lösungen entsprechen den Sicherheitsgrundsätzen unter Berücksichtigung des allgemein anerkannten Stands der Technik. Zwecks Risikosenkung zielt das Risikomanagement des Herstellers darauf ab, dass sowohl das mit jeder einzelnen Gefährdung verbundene Restrisiko als auch das Gesamtrisiko als akzeptabel eingestuft werden.» 4 Nr. 70 August Jahrgang

5 Abb. 1: Abschnitte und Fokussierungen der Risikoanalyse des Risikomanagements über den Produktlebenszyklus Product Life Cycle Phase R & D Production Use Disposal Fokus Design Equipment & Environment Processing Usability Environment Output Safety principles Input for Qualification Input for Validation Design & Instructions for use Materials & disposal method [Vorschlag für eine Verordnung des Europäischen Parlaments und des Rates über In-vitro-Diagnostika; COM(2012) 541 final 2012 / 0267 (COD)] Aber was lässt sich daraus genau ableiten? Ein ganz wichtiger Punkt ist, dass hier erstmalig auch die Herstellung des Invitro-Diagnostikums im Fokus der Sicherheits- und Leistungsfähigkeitsbetrachtung steht. Es reicht nicht mehr aus, die Nachweise und die nötige Dokumentation auf die Ebene der Entwicklung zu beschränken. Zusätzlich muss nun sichergestellt werden, dass Risiken aus Herstellprozessen so klein wie möglich gehalten werden und vorhersehbare Gefährdungen bereits im Vorfeld zu reduzieren sind. Daraus ergeben sich zwei wichtige Punkte für das weitere Vorgehen. Zum einen ist ein geeigneter Designtransfer der Entwicklungsergebnisse in die Routineproduktion zu vollziehen und zum anderen ist das Risikomanagement strategisch auszurichten. Eine gute Hilfestellung für diese Ausrichtung bietet die Produzentenhaftung mit ihren Fabrikationspflichten. D.h., die Produktion muss gewährleisten, dass jedes hergestellte Produktexemplar die Festlegungen der Entwicklung sicher erfüllt. Somit ist es sinnvoll, die Gefährdungsanalyse für die Produktionsprozesse hieran auszurichten (siehe Abb. 1). Bisher war in der In-vitro-Diagnostik die Risikobetrachtung nur für den Konstruktionsprozess gefordert. Dort liegt der Fokus des Risikomanagements allerdings grösstenteils nur auf dem Design des Produkts. Das Produkt ist so sicher wie möglich zu gestalten, damit weder Anwendern noch Dritten Schaden zugefügt wird (siehe Abb. 1, Spalte 1). Durch die Forderung nach Sicherheit während des Herstellprozesses kommen nun weitere Risikobetrachtungen hinzu. Das Risikomanagement und seine Massnahmen zur Risikobeherrschung sind somit per Gesetz auf die Produktionsprozesse für In-vitro-Diagnostika auszuweiten! Die einzelnen Risikoanalysen liefern Vorgaben, inwiefern das Prüfequipment und die Produktionsprozesse dann mit Verifizierungs-, Qualifizierungs- oder Validierungsmassnahmen zu beherrschen sind. Für die Realisierung des Designtransfers bietet der aktuelle Entwurf der Norm DIN EN ISO 13485: diverse Anhaltspunkte, die helfen, einen Plan auszuarbeiten und dabei den geforderten Stand der Technik einzuhalten. Mit den geplanten Änderungen der Rechtsprechung für Medizinprodukte ist auch eine Anpassung der Norm erfolgt. Hierbei wurde z. B. auch der Absatz Übertragung der Entwicklung (Designtransfer) als Schritt einer konformen Entwicklung in den Normentwurf aufgenommen. Erstmalig wird in der DIN EN ISO festgelegt, welche Aspekte für den Übertragungsprozess betrachtet und in einem Transferplan aufgenommen werden sollten. Insbesondere soll ein Augenmerk auf die Qualität und Eignung eines (internen) Lieferanten, die Eignung der Mitarbeiter in der Herstellung und deren Schulung sowie den Herstellungsprozess mit seinen Prozessvalidierungen gelegt werden. Die Forderung nach einer Prozessvalidierung stellt hier eine der aufwendigeren Änderungen für einen Hersteller dar. Neben dem Nachweis eines beherrschten Prozesses sind nun sicherheits- und leistungsrelevante Aspekte aus den Prozessrisikoanalysen zu berücksichtigen. Welche Wechselwirkung hat der Herstellprozess auf die Sicherheits- und Leistungsfähigkeit des Medizinproduktes? Und wie kann die Beherrschung dieser Risiken vollständig, nachvollziehbar und reproduzierbar belegt werden? Zu validieren sind sämtliche Prozesse, die nicht durch eine Prüfung verifiziert werden können. Daher muss sich der Hersteller bereits während des Designtransfers geeignete Methoden überlegen, wie der Nachweis erbracht werden kann, dass die erzeugten Produkte in der Routinefertigung den vorgegebenen Spezifikationen entsprechen. Dafür müssen die Validierungspläne entsprechende Vorgaben mit geeigneten Prüfverfahren und Annahmekriterien enthalten (DIN EN ISO 13485: ). Fazit: Durch die zukünftige EU-Verordnung kommen auf die Hersteller von In-vitro-Diagnostika Änderungen zu, die eine erhebliche Auswirkung auf das Qualitätsmanagement und sein Tagesgeschäft haben werden. Der Druck, Sicherheit auf allen Ebenen der Produktentwicklung und -herstellung zu gewährleisten, wird dabei grösser. Für die Bewältigung der bevorstehenden Aufgabe sollte das Risikomanagement stärker in die Produktion eingebunden werden. Um diese Hürde zu meistern, empfiehlt es sich, das bestehende Risikomanagement und die Validierungspolitik genau unter die Lupe zu nehmen. Was kann Chemgineering für Sie tun? Gern beraten wir Sie zu Ihren Fragen und Aufgaben! Ljuba Litau Junior Consultant Medical Device Compliance Chemgineering The Business Designers Nr. 70 August Jahrgang 5

6 The Technology Designers Planung von Anlagen Planung von Anlagen zur Produktion, Bereitstellung und Verteilung von Reinstmedien in der pharmazeutischen Industrie Dieser Artikel soll zum einen an den Artikel «Ohne Reinstwasser keine pharmazeutischen Produkte» anknüpfen (NL Nr. 69) und zum anderen weiterführend Reinstdampf und Prozessgassysteme als weitere häufig benötigte Reinstmedien unter dem Planungsaspekt betrachten. Reinstmediensysteme unterliegen der Qualifizierungspflicht im Rahmen gesetzlicher Vorgaben der Arzneibücher (Pharmakopöen). Die zur Erfüllung dieser Vorgaben nötige sogenannte Good Manufacturing Practice (GMP) ist beschrieben in Richtlinien von ISPE, ASME oder EMA, in normativen Regelwerken (DIN, ISO) sowie von Verbänden wie VDI, DVGW/SVGW/ÖVGW oder auch durch spezielle regionale oder firmenspezifische Normen. Der Umfang und Detaillierungsgrad der zur Anwendung kommenden Anforderungen werden in jedem Projekt neu definiert und in Grundlagendokumenten wie z.b. der URS (User Requirement Specification) festgeschrieben. Die URS mit den darin referenzierten weiterführenden Dokumenten (wie z.b. Fliessbilder, Komponentenlisten, Rohrklassen, Medienlisten, Raumbücher) bilden die Grundlage der Anlagenplanung. Anlagenplanung Vorgehensweise Grundsätzlich erstreckt sich die Planung über folgende Schritte, wobei die «reine» Planung auf dem Papier, also noch vor der Realisierungsphase, mit dem Detail Design und somit mit allen zur Ausschreibung erstellten Dokumenten abgeschlossen ist: Konzeptionelle Planung (Conceptional Design) Grundlagenplanung (Basic Design) Detailplanung (Detail Design) Fertigungsplanung (Bauablaufplanung) Construction Management Qualifizierung (IQ) / Inbetriebnahmeplanung Qualifizierung (OQ / PQ) Nach der reinen Planung folgt als nächster Schritt, im Rahmen eines Realisierungs- bzw. Bauprojektes, die Fertigungsplanung (Bauablaufplanung). Auch hierzu, mit Blick auf Bauplanung und Gewerkekoordination, oder im Hinblick auf die Qualifizierung gäbe es vieles an praktischen Bauplanungsschritten und kritischen Phasen auf dem Weg zur Systemabnahme zu erwähnen. Das soll jedoch im Rahmen eines weiteren Artikels beschrieben werden. 6 Nr. 70 August Jahrgang

7 Unter Einbeziehung von Realisierungsschritten wie Installation, Inbetriebnahme, SAT (Site Acceptance Test) und Qualifizierung wird gerne auf das sogenannte V-Modell verwiesen (siehe Abb. 1) Abb. 1: Das V-Modell Concept. Design (CD) URS (Lastenheft) u.a. grundlegende Kunden- bzw. Betreiberanforderungen Anforderungsabgleich PQ Mit dem Ziel einer Systemabnahme durch eine Prüfbehörde (z. B. Swissmedic) Design-Kriterien von Reinstmedienanlagen Wichtig zur grundsätzlichen Anlagenauslegung sind Abstimmungen zwischen Erzeugerleistung (bei Medien, die vor Ort produziert werden) Lagerkapazität (Lagertanks für Reinst wasser, Windkessel für Prozessdruckluft oder Gasflaschenaufstellung) Medienverbrauch pro Betriebs- / Prozesszeit Zum einen sollen die Erzeugeranlagen ausreichend Reservekapazität aufweisen, um Leistungsspitzen abzufangen, zum anderen jedoch auch nicht überdimensioniert sein, um Anschaffungs- und Betriebskosten in Grenzen zu halten, möglichst effizient betrieben werden zu können und um ein Verkeimungsrisiko bei längeren Standzeiten oder Zirkulationsbetrieb zu minimieren. Reinstwasseranlagen Anlagen zur Produktion und Bereitstellung von AP bzw. PW («Aqua Purificata» bzw. «Purified Water») HPW («Highly Purified Water») WFI («Water for Injection») sollten mit einer Auslastung von ca % der Prozessbetriebszeit (z.b. 10 Std. pro Produktionsschicht und minimal 7 Std. Laufzeit der Reinstwasseranlage) betrieben werden. Das ist ein Richtwert, mit dem auch eine Erweiterung des Produktionsbetriebs möglich ist oder ein eventuell höherer Spitzenverbrauch, z.b. nach Umstellung des Produktionsplanes, abgedeckt werden kann. Je höher der Anteil der Zeiten mit Wasserproduktion ist, desto geringer sind die Laufzeiten im Zirkulationsbetrieb und desto weniger Wasser muss über den Ringleitungsverteiler verworfen werden. Beides, Zirkulationsbetrieb und Verwurf, sind Massnahmen zur Einhaltung der GMP-kritischen Parameter wie Keimzahl und Leitfähigkeit in der «stehenden» Anlage. Die Abdeckung des Spitzenverbrauchs teilen sich der Reinstwassererzeuger und der Lagertank. Ein möglichst realistischer Prozessablauf sollte zumindest per Basic Design (BD) mit grundlegender Planungs- und ggfs. Lieferantendokumentation Detail Design (DD) Finalisierung der Systemplanung mit PIDs, Layouts, Trassenplänen, Raumbüchern, HDS, SDS etc. Anforderungsabgleich Anforderungsabgleich Construction Management Fertigungsplanung / Bauablaufplanung Gewerkekoordination / Supervision der Installationsarbeiten OQ Mit dem Ziel einer Systemabnahme (Supplier Site Acceptance) und der Freigabe aller OQ-Prüfprotokolle IQ Mit dem Ziel eines SAZ (Site Acceptance Test) und der Freigabe aller IQ-Prüfprotokolle Tabellenkalkulation anhand einer Massenbilanz über einen kompletten Schichtbetrieb nachvollzogen werden können. Damit wird vermieden, dass z.b. ein zu grosser Wassererzeuger nur 2 Stunden pro Tag läuft bzw. ein Lagertank nie unter einen Füllstand von 80% fällt. Oder bei Überlastung, z.b. im Mehrschichtbetrieb, für den Erzeuger keine Zeit für Sanitisierung besteht und der Tankfüllstand sich nur knapp über dem Bereich des Trockenlaufschutzes bewegt. Reinstdampfanlagen Weil Dampf nicht gelagert und nur bei Bedarf produziert wird, sind Reinstdampfanlagen anders zu betrachten als Wassersysteme. Das bedeutet, dass die Bedarfsspitzen direkt über die Erzeugerkapazität bedient werden müssen. Eine Überdimensionierung, bezogen auf einen mittleren Verbrauchswert, ist daher nicht zu vermeiden. Ein Reinstdampferzeuger ist ständig in Bereitschaft. Auch wenn keine Dampfabnahme durch den Prozess stattfindet, geht er (wenn auch nur für kurze Intervalle) in Betrieb, um Druck- bzw. Temperaturverluste durch Kondensation auszugleichen. Zur meist kurzzeitigen Deckung von Bedarfsspitzen (grosses Produktions- oder Reinigungsequipment wie Autoklaven oder SIP / CIP-Anlagen) muss der Reinstdampferzeuger jedoch schnell und unterbrechungsfrei Dampf bereitstellen. Hier muss sichergestellt sein, dass die Heizdampfzufuhr (als Energieträger) zu jeder Zeit ausreicht (z.b. auch bei plötzlich und zeitgleich startendem Parallelbetrieb mit einem WFI-Erzeuger). Ein weiterer Aspekt, der bedacht werden sollte, wenn zwei Reinstwasserqualitäten (z.b. AP und WFI) zur Verfügung stehen, ist die Planung einer Umschaltung von AP auf WFI als Speisewasser für den Reinstdampferzeuger für Zeiten, in denen AP in der Ringleitung nicht freigegeben ist (z.b. wegen Sanitisierung oder Nichteinhaltung der Qualitätsparameter) oder bei Servicearbeiten. Reinstwasserverteilung (Ringleitung, Loop) bzw. den Verteiler (Pumpenskid) Reinstwasser wird in ständig turbulent durchströmten Ringleitungen an die POUs verteilt. Undefiniert oder nicht durchströmte Bereiche (Toträume) sind zu vermeiden. Nur bei einer turbulenten Strömung ist gewährleistet, dass das Wasser bis zur Rohrwandung, über den gesamten Querschnitt, mit definierter und einheitlicher Geschwindigkeit bewegt wird. Mit variierendem Verbrauch muss die Looppumpe ständig den Durchfluss anpassen. Hier müssen zwei Grössen kontrolliert werden: Nr. 70 August Jahrgang 7

8 1. Der Rücklaufdruck: Zur Aufrechterhaltung gleicher Wasserentnahmebedingungen an allen POUs (mit konstantem Rücklaufdruck ergibt sich automatisch ein entsprechend höherer Vorlaufdruck Prüfung zur Verträglichkeit mit Prozessequipment am Loopvorlauf). 2. Der Durchfluss im Rücklauf: Mit dem grössten Durchmesser im Loop (meist wird der Durchmesser im Looprücklauf, hinter Equipments mit grosser Entnahme, um eine Nennweite verringert) wird mit dem Rückfluss die Turbulenz berechnet. Hier muss eine Reynoldszahl von grösser 4000 garantiert sein. Reinstdampfverteilung Die Reinstdampfverteilung ist deutlich weniger kritisch zu betrachten als die Reinstwasser-Loops. Bei Dampfverbrauch fällt der Druck, der Dampferzeuger startet und der Druck ist innerhalb von 5 bis 10 Sekunden (beginnend mit Start aus Stand-by-Zustand) auch im längsten Strangende wieder verfügbar. So ist zumindest die Erwartung an den Erzeuger. Um Sicherheit bezüglich der Dampfverfügbarkeit zu gewährleisten, sollte der Stand-by-Druck möglichst nah am dem für den Prozess minimalen Druck liegen. Die optimale Einstellung wird jedoch erst in der OQ- oder PQ-Phase unter möglichst realen Bedingungen ermittelt. Ein weiterer wichtiger Punkt zur Sicherstellung der Dampfverfügbarkeit an den POUs ist die ausreichend gross bemessene Entwässerungsleitung mit Kondensatabscheider. Hier muss vor allem durch Auswahl des richtigen Kondensatabscheiders sichergestellt sein, dass kein Kondensat in den POU gelangt. Es ist wichtig, zur sicheren Prozessgasbereitstellung (für alle Gase in Druckbehältern) eine Abblas- oder Überdruckleitung vorzusehen. Der Grund dafür ist der grosse Druckunterschied zwischen der Gasflasche (200 bar) und dem Prozessnetzdruck (ca. 4 8 bar). Wenn beim Einstellen des Druckminderers nicht vorsichtig und langsam der Druck erhöht wird, schnellt der Minderdruck nach oben und pendelt sich 1 bis 2 Sekunden später wieder nach unten ein. Dieses Verhalten kann Schäden auf der Prozessseite verursachen. Daher muss zur Sicherheit eine Überdruckleitung mit Absicherung (Berstscheibe) eingeplant werden. Auch hier, wie bei Druckluft, sollte im Verteilnetz eine maximale Fliessgeschwindigkeit von 15 m / s nicht überschritten werden. Chemgineering Kompetenz für Reinstmediensysteme Mit der langjährigen und breit angelegten Erfahrung im Bereich von Chemie- und Pharmaanlagen bietet Chemgineering nicht nur Detailwissen im Anlagenbau für Reinstmediensysteme, sondern auch das nötige Fachwissen zur Implementierung und Abstimmung mit dem Prozessequipment und anderen Infrastrukturanlagen vor Ort. Die gute Zusammenarbeit mit Anlagenlieferanten und die Mitarbeit in Fachgremien garantieren unseren Kunden, ständig auf dem neuesten Stand der Technik bedient zu werden. Drucklufterzeugung Mit dem Druckluftkompressor verhält es sich ähnlich wie mit dem Reinstdampferzeuger. Der Bedarf wird nahezu ausschliesslich direkt vom Kompressor abgedeckt und ist in der Regel nur für sehr kurze Zeit aus dem Windkessel zu puffern (je nach Auslegung, bezüglich Druck und Kesselvolumen ca. 1 2 Minuten). Generell sollte im Windkessel ein ca. 2 3 bar höherer Druck anliegen, als im Verteilnetz über Regelventile eingestellt wird. Druckluftverteilung Neben dem Druck, der vom Druckregelventil am Hauptverteiler voreingestellt ist, ist als weitere Grösse die Durchflussgeschwindigkeit zu betrachten. Der Rohrdurchmesser muss so gewählt werden, dass die Geschwindigkeit von 15 m / s unterschritten bleibt, um Geräuschbildung und ein Schwingen der Leitung zu vermeiden. Prozessgasbereitstellung und -verteilung Im Hinblick auf die Lagerung ist hier lediglich eine ausreichende Menge an Gasflaschen oder Fässern zu berücksichtigen, um in vernünftigen Intervallen einen Vorlagewechsel zu planen. Um eine unterbrechungsfreie Gasbereitstellung zu garantieren, wird hier mit sogenannten Umschaltern geplant. Auf beiden Seiten des Umschalters befinden sich ein oder mehrere Gasbehälter. Bei Entleerung und Druckabfall auf der aktiven Seite schaltet der Umschalter auf die andere Seite mit den gefüllten Behältern. Der Umschaltvorgang wird an eine Prozessleitstelle gemeldet, worauf der Gasflaschenwechsel abgestimmt werden kann. Sven Müller Gruppenleiter Reinstmedien Chemgineering The Technology Designers 8 Nr. 70 August Jahrgang

9 The Technology Designers Just «fill it» Anforderungen bei der Auswahl einer geeigneten Kapselfüllmaschine Bei der Auswahl einer geeigneten Kapselfüllmaschinentechnologie und -konfiguration gibt es unterschiedliche Anforderungen und Auswahlkriterien. Auf welche Auswahlkriterien muss in einer Evaluationsphase geachtet werden? Um für einen Anwendungsfall die geeignete Kapselfüllmaschinentechnologie zu evaluieren, ist es von Beginn an wichtig, das richtige Team aus Betreiber, Ingenieuren und technischem Projektmanagement zusammenzustellen, damit gemeinsam die geeigneten Auswahlkriterien festgelegt werden können. Im Fokus sollte immer das Produkt (Produktgruppe) stehen, das in die Kapsel einzufüllen ist Folgende wesentliche Kriterien sind für die Auswahl der geeigneten Technologie zu berücksichtigen: Physikalische und chemische Eigenschaften des Produktes Toxizitäts- und mikrobielle Produktanforderungen für die vorgesehene Darreichungsform / Anwendung bei Kapseln (Containmentstrategie) Komplexität der Kapselfüllmaschine (Linienkonfiguration und Einzelmaschinenkomponenten Auswahl) Dosiersysteme Produktions- und Betriebskonzept (Produktanzahl) Physikalische und chemische Eigenschaften des Produktes Die physikalischen und chemischen Eigenschaften begründen die geeigneten Abfülltechnologien (unterschiedliche Dosiersysteme für feste oder flüssige Produkte): Inner- und ausserhalb der Kapselfüllmaschine sowie deren Produkttransportsysteme Kapselspezifikationen (Formate und Materialien) Die physikalischen und chemischen Eigenschaften des Produktes werden in drei Hauptbereiche aufgeteilt: Partikel Bulk Struktur Alle drei Bereiche haben Beziehungen zueinander und beeinflussen sich auf diverse Weise, wie in Abbildung 1 ersichtlich ist. Unter anderem sind die elektrostatischen und mechanischen Eigenschaften von Hypromellose-Kapseln (HPMC-Kapseln) und Hartgelatine-Kapseln (HGC) unterschiedlich. Nr. 70 August Jahrgang 9

10 Abb. 1: Physikalische und chemische Eigenschaften des Produktes Abb. 2: Walzenfüller Funktionsschemata Pulverdosierung Pulverbett Partikel Grösse Shape Oberflächenform Feuchte Füllmenge Bulk Fliessfähigkeit Fülldichte (Mix) Pulversperre mit Air Seal Reinigungsdüse Rührer Rakel Dosierbohrung Härte Komprimierbarkeit Membranfilter Dichte Oberfläche Energie Struktur Elektr. Kräfte Walzenkern Walzenmantel Kapselaufnahme Dosierte Pulvermenge Polymorphie Abb. 3: Stechheber mit Kompaktierung Tatsächliche Dichte Platte 1 Dosierjustierung Quelle: Dr. Thielmann Frank, Operational Lead Inhalation New Solids, Novartis Stein Pharma AG, Challenges for Inhalation Capsule Filling, HH Technology Forum, October Die mechanischen Eigenschaften von Hartgelatinekapseln hängen vom Feuchtegehalt ab, da Wasser wie ein «Weichmacher» wirkt. Sie sollten daher nur in einem Bereich der relativen Feuchte zwischen 30 und 60% verwendet werden. Platte 2 Pulverwanne Pulverbett Vorverdichtung von Pulver Dosiernadel Dosierer HPMC-Kapseln wiederum können in einem grösseren Bereich der relativen Feuchte eingesetzt werden. Sie sind z.b. weniger anfällig auf elektrostatische Aufladung bei höherer Feuchte. Jedoch muss ebenfalls in Betracht gezogen werden, dass sich HPMC-Kapseln bei niedrigerer Feuchte häufiger als HGC-Kapseln elektrostatisch aufladen können. Abb. 4: Stopfstempel mit Kompaktierung Stopfstationen Übergabestation Um das Verhalten der zu verarbeitenden Kapseln während des Transportes in der Kapselfüllmaschinenlinie beurteilen zu können, muss man ihre physikalisch-chemische Zusammensetzung kennen. So kann bereits in der Planungsphase durch zusätzliche technische Lösungsansätze wie die Verwendung von leitenden Materialien (oder deren Nachrüst- oder Austauschbarkeit) z.b. der Gefahr elektrostatischer Aufladung vorab entgegengewirkt werden. Pulver Dosierscheibe Stopfscheibe Abweiser Ausstossen des Pulverpresslings Kapselunterteil Toxizitäts- und mikrobielle Produktanforderungen Die vorgesehene Darreichungsform / Anwendung von Kapseln (z.b. als Inhalationsprodukt, orales Produkt) führt zum benötigten Containmentsystem und zu der Containmentstrategie, welche das geeignete Anlagendesign hinsichtlich Reinigung und Dekontaminierbarkeit bestimmen und gegebenenfalls nachfolgende Prozessschritte zum hermetischen Verschluss der Kapseln notwendig machen. Bei der Auswahl des Equipments kann beispielsweise ein Zwei-Barrieren-Konzept (Kapselfüllmaschine in Containment, geschlossener Einhausung inklusive Druckstufenkonzept zwischen Containment und Umgebung) mit Handschuheingriffen in Frage kommen, bei dem der Bediener in normaler Reinraumkleidung arbeitet. Oder es wird ein konventionelles Quelle: Harro Höfliger, Prospekt Dosiersystem Equipment gewählt, bei dem der Bediener komplett in eine persönliche Schutzausrüstung (PSA) eingekleidet wird. Komplexität der Kapselfüllmaschine Die gesamte Linie der Kapselfüllmaschine ist inklusive aller Peripherieanlagen zu betrachten. Dazu gehören der Kapseltransport, die Kapselkontrollwaage und die Kapselabfüllung in Beutel am Ende der Prozesskette. Auch die Reinigung des Systems sollte in die Gesamtbetrachtung einbezogen werden. Je länger und komplexer die Gesamtlinie der Kapselfüllmaschine und die dazugehörige Peripherie ist (Schnittstellen via Rohrleitungsanbindungen), desto grösser ist die Gefahr einer Verschleppung von Produktstaub, der durch die Beschädigung 10 Nr. 70 August Jahrgang

11 Tabelle1: Kriterientabelle für Dosiersystemwahl Kriterien Walzenfüller Stechheber (mit Kompaktierung) Stopfstempel (mit Kompaktierung) Eignung Ideal für Mikrodosierung von Pulvern Für die Verarbeitung kompaktierbarer Für die Dosierung von Pulvern mit hoher Pulver bei exaktem Füllvolumen Kompaktierung Prinzip Füllmengendosierung über Bohrungen Füllmengenbestimmung über Niveau Füllmengendosierung über Bohrungen der Füllwalze Einstellung des Dosierkolbens, des der Dosierscheibe Pulverbettniveaus sowie Position und Durchmesser des Dosierkolbens Dosierbereich klein gross gross Fliessfähigkeit niedrig mittel gut Partikelgrösse ca. > 2 µm ca. > 5 µm ca. > 100 µm Carr s Index 1 > < 15 der Kapsel während des Prozesses entstehen kann. Und je komplexer ein Gesamtsystem aufgebaut ist, desto schwieriger ist die Realisierung einer GMP- und HSE-gerechten Reinigung der Anlage. Verhindert werden kann dies durch technische Lösungen, indem man diverse Systeme miteinander kombiniert und dabei Maschinekonfigurationen weglassen kann (z.b. integrierte Kapselgewichtskontrollen in der Kapselfüllmaschine anstelle von separaten, externen Systemen). Dosiersysteme Es gibt drei grundsätzliche Füllprinzipien auf dem Markt, die für die Abfüllung von Pulvern in Kapseln eingesetzt werden können (siehe Abb. 2, 3, 4): Walzenfüller Stechheber Stopfstempel Diese verschiedenen Dosiersysteme sind für unterschiedliche Anwendungsfälle geeignet, wie in Tabelle 1 dargestellt. Für die Auswahl des geeigneten Dosiersystems sollten im Minimum diese Kriterien berücksichtigt werden. Produktions- und Betriebskonzept Die Produktionsmenge, Anzahl der Produkte und das vorgesehene Betriebskonzept (z.b. Kampagnenkonzept) für die Anlage führen zu: optimalen Chargengrössen in Abhängigkeit einer geeigneten Maschinenleistung und Maschinentechnologie, Produktwechselzeiten, Reinigungszeiten bzw. Rüst- und Formatwechselzeiten. Bei der Auswahl der Kapselfüllmaschine für den Launch- oder Produktionsbetrieb sind diese genannten Anforderungen bereits mitzuberücksichtigen. Weitere Kriterien können sich in den Kosten niederschlagen und sollten berücksichtigt werden: Prototyp-Charakter der Kapselfüllmaschine (Anteil Neuentwicklung / Standard) Investmentkosten Service und Verfügbarkeit des Lieferanten Erfahrung mit Lieferanten Reinigungsstrategie der Gesamtanlage Lieferzeit bis Handover-Abschluss OQ, Validierungsaufwände Anlagenauslastung im Betrieb Diese Kriterien werden mittels einer Bewertungsmatrix beurteilt, so dass am Ende eine Entscheidung für die geeignete Kapselfülltechnologie getroffen werden kann. Chemgineering unterstützt Sie gerne bei der Evaluierung von geeigneten Kapselfüllmaschinen und Kapselfülltechnologien. Wir bieten Workshops an, führen Angebotsprüfungen durch und unterstützen Sie bei der Lieferantenauswahl. Wir bieten ein umfassendes Portfolio von der Konzeptplanung, Basicplanung und Detailplanung bis hin zur Inbetriebnahme und Überführung Ihrer Kapselabfülllinie in die Produktion. Gerne unterstützen wir Sie dabei auch in den einzelnen Phasen der Qualifizierung, die zu einer behördenkonformen Produktion im Reinraum notwendig sind. 1 Carr s Index = Carr s Compressibility Index. Indikator für die Kompaktierung von Pulver Toni Segaric Projektingenieur / Projektleiter Chemgineering The Technology Designers Nr. 70 August Jahrgang 11

12 The Business Designers Target Costing Das marktorientierte Kostenmanagement ist essenziell für eine erfolgreiche Unternehmensplanung Target Costing ist ein Instrument des strategischen Kostenmanagements und hilft Ihnen dabei, die Budgetierung und Planung von Projekten sowohl den Anforderungen des Marktes als auch denen Ihres Unternehmens anzupassen. Nur so können Sie von Anfang an bei der Projektplanung den Fokus auf die richtigen Produktfunktionen und -komponenten legen und damit die Wertschöpfung Ihres Unternehmens betriebswirtschaftlich steuern. Target Costing ist ein Lösungsansatz für die Kostenprobleme in der Life-Sciences-Industrie Die Life-Sciences-Industrie verfügt über ein hohes Innovationspotenzial, aber kämpft zurzeit mit hohen Forschungs- und Produktionskosten. Dementsprechend ist es notwendig, kritische Entscheidungen quantitativ zu beleuchten, um die richtigen Schlüsse für eine erfolgreiche Projektplanung zu ziehen. Diese sind vor allem in den Bereichen Portfoliomanagement, Kapazitätsplanung, Prozessentwicklung und Anlagenplanung aufgrund wirtschaftlicher, technischer und klinischer Unsicherheiten notwendig. Die traditionellen Cost-Plus-Kalkulationen reichen nicht mehr aus In der herkömmlichen Kostenplanung wird der Verkaufspreis im weitesten Sinne aus den Herstellkosten (inkl. Entwicklungsund Zulassungskosten) und der erwünschten Gewinnspanne / Marge errechnet. Damit rücken die Kunden- und Marktanforderungen stark in den Hintergrund, was fatale Folgen in der heutigen Wettbewerbssituation haben kann. Im marktorientierten Target Costing dagegen legt man das Budget von Projekten so fest, dass der Kunde mit dem Verkaufspreis und das Unternehmen mit dem erwirtschafteten Gewinn zufrieden sind. Bisher wurden Fragestellungen zu Kostenplanungen auf folgenden zwei Wegen bearbeitet: Entweder definieren die Projektleiter den Kostenzielwert auf Basis der intern kalkulierten Bottom-up-Kosten, oder das Topmanagement legt das Budget für neue Entwicklungen als Prozentsatz von finanziellen Kennzahlen wie Umsatz und Gewinn für F & E fest. Im ersten Fall könnten die Kosten derart ansteigen, dass der endgültig erzielbare Verkaufspreis den erwarteten Gewinn gegebenenfalls nicht hergibt. Das könnte daran liegen, dass bei einem höheren Verkaufspreis die Anzahl verkaufter Produkte und damit der Umsatz erheblich sinken. Im zweiten Fall kann es schnell dazu kommen, dass ein ehrgeizig gesetztes Budget nicht ausreicht und dadurch die Handlungsoptionen für F & E unangemessen eingeschränkt werden. Der grundlegende Gedanke im Target Costing ist es, die oben beschriebenen Szenarien zu vermeiden und die Planungsprozesse betriebswirtschaftlich und marktorientiert auszurichten. Nur mit dieser Balance kann man schon in der Entwicklungsphase eines Produktes die benötigten Ressourcen minimieren, den Fokus auf den Anwendernutzen richten und dabei den zeitlichen, finanziellen und qualitativen Rahmen einhalten, den die Unternehmens- und Marktsituation vorgeben. Target Costing als Vermittler der Zielkosten zwischen unternehmensinternen und -externen Bedingungen Im ersten Schritt des Target-Costing-Prozesses wird eine Vorstellung für den «maximalen Verkaufspreis» durch bspw. Internetrecherchen, Marktstudien und Umfragen in der Zielgruppe entwickelt. Darauf basierend erfolgt die Ermittlung der angestrebten Gewinnmarge, die das Unternehmen für das neue Produkt vorgibt. Aus der Differenz zwischen dem 12 Nr. 70 August Jahrgang

13 erwarteten Umsatz und dem gewünschten Gewinn ergibt sich das Entwicklungs- und Herstellkostenbudget für das neue Produkt, die sogenannten «allowable costs». Aufgrund der direkten Orientierung an der Wettbewerbssituation und den Anwenderanforderungen bedarf dieser Prozess der Top-down- Budgetfindung eines soliden Verständnisses für Entwicklung, Herstellung und Markterfordernisse. Target Costing Prozess Analyse Markt Interne Finanzen Ergebnis Verkaufspreis Gewinnspanne Als «drifting costs» beschreibt man die Bottom-up-Standardkosten, welche F & E für das Projekt anvisiert. Es richtet sich an den konstruktions- und produktionstechnischen Kapazitäten des Unternehmens und an Erfahrungswerten aus vergangenen ähnlichen Projekten aus. Bei der Ermittlung des Budgets auf diesem Wege werden oft Funktionen und Produktkomponenten einbezogen, die nicht essenziell für den Erfolg des Projektes sind. Dementsprechend sind die «drifting costs» häufig höher als die «allowable costs». Der Kompromiss zwischen diesen beiden Werten sind die «Target Costs», die als Kosten obergrenze für das Projekt festgelegt werden. Diese müssen eingehalten werden, um den gewünschten Gewinn zu erzielen. Der Zielkostenindex ist der Schlüssel zur Überwachung Ihrer Kostenplanung Nach der Ermittlung der Target Costs wird in der Phase der Zielkostenspaltung das festgelegte Budget zunächst einzelnen Produktfunktionen und anschliessend Produktkomponenten zugeordnet. Hierbei ist es wichtig, dass der Kostenanteil für die einzelnen Komponenten sich nicht zu sehr von deren jeweiliger, «relativer Bedeutung» für das gesamte Produkt unterscheidet. Die «relative Bedeutung» der einzelnen Komponenten wird in einer Funktionen-Komponenten-Matrix ermittelt. Hier werden die Einzelgewichtungen sowohl einzelner Funktionen bezüglich des Produktes als auch der Produktkomponenten bezüglich einzelner Funktionen kombiniert. Während der anschliessenden Budgetierung einzelner Produktkomponenten, der sogenannten «Zielkostenspaltung», muss das Verhältnis zwischen dem Kostenanteil und der relativen Bedeutung der jeweiligen Produktkomponente ermittelt und bewertet werden. Die resultierende Kennzahl wird als Zielkostenindex bezeichnet und dient als Grundlage für die Zielkostenkontrolle während der Umsetzung des Projektplanes. Target Costing hat vielfältige Anwendungen Eine der ersten Anwendungen fand während der Entwicklung des VW-Käfers statt, für den der Reichsverband der Automobilindustrie 990 Reichsmark als oberste Grenze für den Verkaufspreis festlegte. Verschiedene Entwicklungen wurden dem ambitionierten Budget angepasst, ohne dabei die Qualität des Autos zu beeinflussen und die Kunden zu enttäuschen. Dies war bekanntermassen eine erste automobile Erfolgsgeschichte. Da das Target Costing eine sinnvolle Option für alle wett bewerbsintensiven Märkte darstellt, wird es zwischenzeitlich vermehrt auch in der Life-Sciences-Industrie angewendet. Freedanz Ferdinandz Das Management Consulting der Chemgineering Business Designer wird seit April 2014 durch Freedanz Ferdinandz verstärkt. In seinem Fokus liegen Aufgabenstellungen des Target Costings mit Anwendung in Portfolio Management, Produktionsstrategie und Anlagendesign. Freedanz Ferdinandz hat seinen Master in Bioverfahrenstechnik mit Bioprozessmanagement am University College London abgeschlossen und zudem dort als Chief Executive Officer eine Bioinformatikfirma ausgegründet. Des Weiteren hat er sich in der chemischen und pharmazeutischen Industrie Expertise in den Themen Technologietransfer und Wirtschaftspolitik angeeignet. Organisation F & E-Kapazitäten Target Costs Zielkostenspaltung Implementierung Kontrolle Abb. 1: Der Target-Costing-Prozess führt zu einer Kostenstrategie, die das gesamte Wertschöpfungsnetzwerk des Unternehmens berücksichtigt. Freedanz Ferdinandz Junior Consultant Management Consulting Chemgineering The Business Designers Budget Kostenprognose Folgende Fragestellungen können wir mit Hilfe des Target Costings beantworten: Strategisch / kommerzielle Fragen: Wie viel darf ich für die Entwicklung und Produktion meines neuen Produkts ausgeben? Welche Produkte in meiner Pipeline soll ich kommerzialisieren? Welchen Teil der Produktion muss ich outsourcen? Operativ / taktische Fragen: Inwiefern ist es sinnvoll, neue Technologien in meinen Produktionsprozess zu integrieren? Habe ich die richtigen Prioritäten bei der Budgetierung einzelner Prozessschritte gesetzt? Ist meine Produktionsstrategie resistent gegenüber fluktuierenden Produktionsfaktoren und sich verändernden Bedarfen? Als Unternehmer dem harten Wettbewerb ausgesetzt zu sein, macht genau dann Freude, wenn Kosten und Qualität beherrscht sind. Mit Target Costing die eigene Produktpipeline gezielt neu auszurichten, bedeutet, mit Sicherheit den entscheidenden kleinen Vorteil zu nutzen. Die Spezialisten der Chemgineering zeigen Ihnen gerne, wie das gehen kann. Probieren Sie es doch einfach aus! Nr. 70 August Jahrgang 13

14 The Business Designers Hochaktive Wirkstoffe Vorgabedokumente zur Kategorisierung und Auswahl einer geeigneten Containment-Strategie Vera Hangst beschreibt in Ihrem Beitrag 1 das Konzept einer definierten Risikobeurteilung am Beispiel der Verpackung von hochaktiven Substanzen. Dieses Konzept bietet die Möglichkeit einer Beurteilung, ob die bestehenden Schutzeinrichtungen für ein bestimmtes Projekt geeignet sind. Denn gerade Lohnhersteller oder Auftragslabore sehen sich oft mit der Frage konfrontiert: Können wir diese Substanz überhaupt in unseren bestehenden Anlagen und Laboren handhaben? Unbürokratische und gut verständliche Checklisten helfen Ihnen, diese Frage schnell zu beantworten. Wir, die Chemgineering, helfen Ihnen, die notwendigen Vorgabedokumente zu erstellen. Unsere Erfahrung ermöglicht es, solche Dokumente in Übereinstimmung mit nationalen und internationalen Regularien flexibel auf Ihr Unternehmen abzustimmen. Dabei werden folgende Ziele verfolgt: Bereitstellen einer Beurteilungsgrundlage, ob und unter welchen Bedingungen ein Projekt bei gegebener Infrastruktur und mit welchen organisatorischen Massnahmen bearbeitet werden kann Schutz von Mensch und Umwelt vor einer Gefährdung durch hochaktive Substanzen Schutz der Produkte vor Kreuzkontamination z.b. mit Wirkstoffen aus vorhergegangenen Kampagnen Das bestehende Konzept sowie unser Know-how ermöglichen einen kostengünstigen Wissenstransfer in Ihr Unternehmen. Fordern Sie unser Team für eine Beratung an. 1 Chemgineering-Newsletter Nr. 68 Dr. Thorsten Ebbinghaus Senior Consultant Chemgineering The Business Designers Vera Hangst Projektingenieurin Chemgineering The Technology Designers 14 Nr. 70 August Jahrgang

15 The Business Designers Quality-Systems-Lifecycle Compliance-Beratung im 21. Jahrhundert Im Lichte der Erwartungen an moderne pharmazeutische Qualitätssysteme haben wir unser Portfolio für Ihre GMP- Compliance-Beratung neu gedacht. Spätestens mit Einführung der FDA-Initiative «cgmp for the 21 st Century» und dem damit verknüpften neuen Prozessvalidierungsansatz entlang des Product Lifecycle sowie der ICH Q10 zu Pharmaceutical Quality Systems hat sich die Sicht auf klassische GMP-Vorgänge, Qualitätssysteme und Compliance- Aufgaben gewandelt. Keine mosaikartigen Insellösungen werden mehr benötigt, sondern die Compliance und cgmp orientiert sich ganzheitlich am Produktlebenszyklus. Die Umsetzung dieses Ansatzes wird von den Behörden erwartet und inzwischen bei Inspektionen geprüft. Die Chemgineering Business Designer haben daher den Begriff «GMP-Beratung» neu gedacht und ihre Kompetenzen und Fähigkeiten entsprechend der neuen Denkweise strukturiert und neu ausgerichtet. Das Resultat ist ein Beratungskonzept «for the 21st century»: Dienstleistungen und Beratungsprodukte sind in den Phasen des Quality-Systems-Lifecycle angeordnet mit den Produkten Q-Systems-Design, Q-Systems Implementation, Q-Systems-Inspection und Q-Systems Management-Support. Die für Sie als Kunde wichtigsten und hochwertigsten Beratungsleistungen sind somit logisch im Quality-Systems Lifecycle angeordnet und erlauben eine bessere Definition und Abgrenzung der benötigten Unterstützung. Die spezifischen Produkte ermöglichen die Fokussierung auf den Kontext des zu lösenden Problems. Mit dem entsprechenden «plan-docheck-act»-attribut ist auch die Motivation hinter den einzelnen Leistungen fassbar. So ist der Einsatz einer PiP (Person in Plant) oder das Redesign von Qualitäts systemen oft aufgrund eines empfundenen Verbesserungsbedarfs initiiert, meist durch das (Site-)Management, begleitet von mittelfristigen internen Abwägungen und Analysen. Ein Mock-Audit oder die Inspektionsvorbereitung muss hingegen meist «gestern» aufgrund der Inspektionsankündigung stattfinden und liegt in der Verantwortung der QA und QP. Die neue Struktur gibt hier nun Entscheidungshilfe. Lassen Sie sich in einer persönlichen Vorstellung überzeugen. Produkt Q-Systems- Design Beratungsleistung plan Planung von Qualitätssystemen Strukturierung von Managementprozessen Risikomanagement Quality-Systems-Lifecycle Q-Systems- Design plan act Q-Systems- Implementation do Prozessvalidierung / cpv & Entwicklung Anlagenqualifizierung Reinigungsvalidierung QC-Systeme: Gerätequalifizierung und Analytische Methodenvalidierung Lieferantenqualifizierung Q-Systems- Management- Support Q-Systems- Implementation do Q-Systems- Inspection check Inspektionsvorbereitung Mock-Audit / Gap-Analyse / FDA Readiness 3rd Party Audits GDP Secure Supply Chain & Fälschungssicherheit check Q-Systems- Inspection Q-Systems- Management- Support act Compliance-Support: von Sterilfertigung und Biotech bis CAPA und Daily Business PiP Person in Plant Interim-Management & Compliance-Projektmanagement Schulungen Datamining / SPC Dipl.-Ing. Dr. Georg Sindelar Managing Consultant Pharma Compliance & Third Party Audits Chemgineering The Business Designers Nr. 70 August Jahrgang 15

16 Kurz-News/Veranstaltungen The Technology Designers Einladung zur TechnoPharm Vom 30. September bis 2. Oktober 2014 treffen sich Fachleute aus der Pharma-, Food- und Kosmetikbranche auf der TechnoPharm in Nürnberg und wir sind dabei! Wir laden Sie herzlich ein auf unseren Stand 330 in der Halle 9. Den Gutschein-Code für Ihr kostenloses Eintrittsticket erhalten Sie bei: Besuchen Sie auch die Fachvorträge unserer Experten im Fachforum der Halle :00 bis 11:30 Planung und Errichtung eines Produktionsbereiches im Bestand unter komplexen Bedingungen (Christian Hepfer) :30 bis 12:00 Reinräume mit besonderen Anforderungen (Gerald Banko) The Business Designers Fachtagung «Qualitätsmanagement in der Medizintechnik» 30. Oktober 2014, ElbLOGE, Hamburg Die Medizintechnik-Branche stellt aussergewöhnliche Anforderungen an das Qualitätsmanagement. Regulatorische Vorgaben und Richtlinien machen Sicherheit essentiell für Produkte und Prozesse. Erfahren Sie auf der Fachtagung «Qualitätsmanagement in der Medizintechnik», wie Sie Ihr Managementsystem effizient optimieren. Hochkarätige Redner referieren u.a. über Chancen der Prozessorientierung, CAPA-Management sowie Software-Lösungen für den regulatorischen Bereich. Veranstalter sind die Babtec Informationssysteme GmbH sowie die Chemgineering Business Design GmbH. Martin Rümke von Chemgineering Business Design GmbH ist mit dem Vortrag «Prosa oder Fakten DHR (Device History Record), was hier alles schiefgehen kann!» vertreten. Infos und Anmeldung: The Technology Designers Biotechnologie-Meeting Moderne Verfahren in der Down-Stream-Prozesstechnologie, 3. und 4. Dezember 2014, Print Media Academy, Heidelberg Im Rahmen der Veranstaltung werden moderne Verfahren im Bereich der Down- Stream-Technologie beleuchtet. Der grundsätzliche Nutzen der Verfahren wird an hand von Anwendungsbeispielen praxisnah im Rahmen der Veranstaltung diskutiert und besprochen. Moderne Technologieverfahren finden ihre Anwendung als berechtigte und fundierte industrielle Herstellungsprozesse, sei es in der Entwicklung von biotechnologischen Arzneimitteln oder im industriellen Herstellungsbereich. Trends und besondere Verfahren im Bereich des DSP werden aufgezeigt. Der Einsatz von geeigneten Mess- und Regelsensoren und Weiterentwicklungen werden erläutert. Chemgineering Gruppe The Business Designers Chemgineering Business Design AG Spengler Park Areal Binningerstrasse Münchenstein Schweiz T Chemgineering Business Design GmbH Kreuzberger Ring Wiesbaden Deutschland T Chemgineering Business Design GmbH Gußhausstrasse Wien Österreich T The Technology Designers Chemgineering Technology AG Spengler Park Areal Binningerstrasse Münchenstein Schweiz T Chemgineering Technology GmbH Kreuzberger Ring Wiesbaden Deutschland T Chemgineering Technology GmbH Gußhausstrasse Wien Österreich T Chemgineering d.o.o. Suboticka Belgrad Serbien T Impressum Herausgeber: Chemgineering Holding AG Unternehmenskommunikation, Maya von Krannichfeldt Spengler Park Areal Binningerstrasse Münchenstein Schweiz Gestaltung: WOMM Werbeagentur AG, Basel Druck: Schwabe AG, Muttenz / Basel Auflage: 8000 Exemplare Gedruckt auf FSC-zertifiziertem Papier Dr. Wolfgang Minas von Chemgineering Technology AG ist mit dem Vortrag «Single use vs. stainless steel» vertreten. Infos und Anmeldung: 16 Nr. 70 August Jahrgang