Neue Hepatitis-C-Medikamente: Potenzial zur Eliminierung der Epidemie

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1 16 Neue Hepatitis-C-Medikamente: Potenzial zur Eliminierung der Epidemie PD Dr. med. Philip Bruggmann Chefarzt Innere Medizin Arud Zentren für Suchtmedizin Leiter Schweizerische Hepatitis-Strategie Zusammenfassung Die Hepatitis-C-Epidemie geht mit einer erheblichen Belastung der öffentlichen Gesundheit einher, die in den nächsten Jahren zunehmen wird, falls nicht konsequent und umfassend gehandelt wird. Die Erkenntnisse, dass die Krankheitslast massgeblich auch durch extrahepatische Folgen und Symptome der Hepatitis-C-Infektion beeinflusst wird, sind neu und erfordern einen Paradigmenwechsel im Umgang mit der Epidemie. Aufgrund all der Risiken, die mit HCV assoziiert sind, können Betroffene, deren Leber nicht oder noch nicht beeinträchtigt ist, nicht als «gesund» angesehen werden. Das hat Implikationen auf die Behandlungsempfehlungen, die nun aufgrund dieser Erkenntnisse laufend ausgedehnt werden. Doch noch hat die Hepatitis-C-Versorgung in unserem Land Hürden und Lücken, die das grosse Potenzial der neuen, hochwirksamen Medikamente stark mindern. Nicht zuletzt stehen diesen Substanzen ihre eigenen Preise im Weg. Nur mit einem national koordinierten Vorgehen, das sich all dieser Themen annimmt und diese aufeinander abgestimmt angeht, kann die Epidemie effizient bekämpft werden. Résumé L épidémie d hépatite C pèse énormément sur la santé publique, et cette situation risque de se détériorer ces prochaines années si aucune mesure n est prise pour y apporter une réponse globale et ferme. Les chercheurs viennent de constater que l impact de la maladie est largement aggravé aussi par des effets extra-hépatiques et des symptômes résultant de l infection par le virus de l hépatite C; ce constat implique un changement de paradigme dans le traitement de l épidémie. Au regard des risques associés au virus HC, les patients dont le foie n est pas (encore) touché ne peuvent néanmoins pas être considérés comme «en bonne santé». Ceci a des implications sur les traitements recommandés, dont le nombre ne cesse de s étendre au vu de ces conclusions. Or, dans notre pays, le traitement de l hépatite C rencontre encore des obstacles et présente des lacunes qui atténuent fortement le potentiel des nouveaux médicaments dont l efficacité est indéniable.

2 17 Enfin et surtout, le prix de ces nouvelles substances est un réel frein. Seule une prise en compte coordonnée au niveau national qui aborde l'ensemble de ces problématiques et s efforce de les concilier permettra de lutter efficacement contre cette épidémie. Hintergrund Der Name Hepatitis C täuscht über den systemischen Charakter dieser Infektionskrankheit hinweg. Hepatitis C (HCV) führt zu einer Entzündung der Leber, häufig gefolgt von einem langsam verlaufenden Vernarbungsprozess. Doch das durch Blut übertragbare Virus kann beinahe jedes Organ des menschlichen Körpers befallen und stellt einen relevanten Risikofaktor für Diabetes mellitus, Depression, Arteriosklerose und malignes Lymphom dar (1). Die häufigsten extrahepatischen Symptome sind Müdigkeit, Konzentrationsstörungen und Gelenkschmerzen. Durch eine erfolgreiche Hepatitis-C-Therapie können die erwähnten Folgen und Symptome meist behoben resp. kann deren Auftreten verhindert werden(1). Einige neulich publizierte Studien beschreiben einen erheblichen negativen Einfluss der chronischen Hepatitis C auf die Arbeitsproduktivität (2;3). Die Krankheitslast von Hepatitis C geht also weit über die Leber hinaus (4). Dies zeigen auch die Mortalitätsdaten. Eine chronische Infektion mit dem Hepatitis-C- Virus geht nicht nur mit einer gesteigerten leberbedingten Mortalität einher, auch die Gesamtsterblichkeit ist erhöht. Dies wird in erster Linie mit den HCVassoziierten kardiovaskulären Risikofaktoren Diabetes mellitus und Arteriosklerose erklärt (5). In der Schweiz sterben mehr Personen an den Folgen von Hepatitis C als an denen von HIV. Schätzungen für die Schweiz gehen von ca chronisch infizierten Hepatitis-C-Trägern aus, dies entspricht einer Prävalenz von ca 1 %. Im Vergleich dazu geht man in unserem Land von ungefähr HIV-Betroffenen aus. Die Zahl der jährlich neu gemeldeten Fälle im nationalen Meldewesen des Bundesamtes für Gesundheit (BAG) beträgt circa 1500, wobei davon nur ein kleiner Teil akute Infektionen darstellt. Sowohl die Prävalenz als auch die Inzidenz hat seit den 90er-Jahren deutlich abgenommen. Die zuvor erwähnte eingeschränkte Arbeitsproduktivität durch Hepatitis C erlangt zusätzliche Bedeutung durch den Fakt, dass in der Schweiz die Jahrgänge überdurchschnittlich häufig

3 18 betroffen sind. Diese Jahrgänge machen mehr als 60 % der gesamten HCV-Population, aber nur 30 % der schweizerischen Bevölkerung aus (6). Diese Verteilung ist zumindest teilweise auf den liberalen Umgang mit Drogen in den 70er- und 80er- Jahren zurückzuführen. Versorgungssituation Aufgrund der vorhandenen epidemiologischen Zahlen und darauf basierenden Schätzungen wird davon ausgegangen, dass in der Schweiz weniger als die Hälfte der Hepatitis-C-Betroffenen getestet sind (7). Dies ist einerseits auf die fehlenden spezifischen Symptome zurückzuführen, aber auch auf das mangelnde Bewusstsein und Wissen über diese Epidemie auf allen Ebenen, von der Allgemeinbevölkerung über die Ärzteschaft bis hin zu Behörden und Politik. Die Hepatitis-C- Versorgung ist aber auch im Bereich der Behandlung noch ungenügend. Schätzungsweise Patienten wurden bislang behandelt, das ist weniger als ein Fünftel der Gesamtpopulation. Erfolgreich behandelt ist gar nur etwa jeder zehnte Betroffene in der Schweiz. Angesichts des systemischen Charakters der Krankheit, der erheblichen und zunehmenden Krankheitslast für die öffentliche Gesundheit und der Tatsache, dass es sich um eine heilbare Infektionskrankheit handelt, eine bedenkliche Situation. In einer Modellstudie wurden die aktuelle und künftige leberbedingte Krankheitslast und deren ökonomischen Folgen aufgezeichnet. Dabei zeigt sich eine Zunahme von Hepatitis-C-induziertem Leberversagen, Leberkrebs und leberbedingter Mortalität bis 2030 (Abb. 1, durchgezogene Linie). Mit einer Vervierfachung der Therapieraten von 2013 (ca Behandlungen pro Jahr) respektive einer Verdoppelung der Anzahl Behandlungen von 2015 (ca. 2200/Jahr) und einer Vervierfachung der Testeffizienz könnten diese Folgekrankheiten und die Mortalität gegen null gesenkt werden (8) (Abb. 1, gestrichelte Linie). Im Jahr 2015 wurden in der Schweiz also ungefähr doppelt so viele Patienten behandelt wie in der Interferon-Ära. Wendet man nun diese Verdoppelung der Behandlungsrate auf das oben erwähnte Disease- Burden-Modell an, würden die Fälle von Leberkrebs bis 2030 halbiert werden (Abb. 1, gepunktete Linie).

4 19 Abb. 1: Leberzellkarzinom / Szenarien zur Entwicklung der Krankheitslast von Hepatitis C am Beispiel Leberzellkarzinom 700 Fälle 600 Fälle 500 Fälle 400 Fälle 300 Fälle 200 Fälle 100 Fälle Unter Annahme der Therapieraten (1100/Jahr) und der Heilungsrate von 2013 (ca 60 %): kontinuierliche Zunahme von Leberkrebs Basisfall Behandlung von 2190 Patienten 90-prozentige Reduzierung der Sterblichkeit Müllhaupt Berechnung, was notwendig wäre, um die Leberkrebsrate um 90 % zu reduzieren: vervierfachte Therapie- und Testrate im Vergleich zum Basisfall. Dies ist die Situation von 2015, deutlich höhere Heilungsraten (ca 90 %), verdoppelte Therapierate (2200/Jahr): leichte Reduktion der Leberkrebsfälle. Die neuen Medikamente Die Hepatitis-C-Therapie erlebt zurzeit eine Revolution. Die Interferon-basierte HCV-Therapie gehört weitgehend der Vergangenheit an. An deren Stelle treten Kombinationstherapien mit direkt antiviral wirksamen Substanzen (DAA) mit oder ohne Zugabe von Ribavirin, das von

5 20 den Interfon-basierten Therapien her bekannt ist. Mit diesen neuen Hepatitis- C- Medikamenten wurde innert kürzester Zeit ein Quantensprung in diesem Gebiet der Medizin vollzogen. Mit den neuen DAA-Kombinationen wurde nicht nur eine noch nie dagewesene Effizienz in der HCV-Therapie erreicht, sondern es wurde auch die Sicherheit und die Verträglichkeit der Therapie wesentlich erhöht, der Einnahmemodus vereinfacht und die Therapiedauer verkürzt. Die Summe der Entwicklungen und der Verbesserungen der Medikation führt dazu, dass die neuen HCV-Therapien nicht nur für den individuell Betroffenen, sondern auch für die öffentliche Gesundheit einen relevanten Einfluss haben werden. Es gibt kaum mehr Kontraindikationen bei den DAAs, ganz im Gegensatz zum Interferon, dessen Einsatz sich aufgrund zahlreicher Kontraindikationen und belastenden bis gefährlichen Nebenwirkungen selbst limitierte. Die Guidelines der amerikanischen Gesellschaften für Hepatologie und Infektiologie tragen seit Oktober 2015 dem Paradigmenwechsel in der Sichtweise von Hepatitis C Rechnung und empfehlen, alle Betroffenen zu behandeln, unabhängig vom Leberschaden oder allfälligen Symptomen (hcvguidelines.org). Zurzeit sind in der Schweiz sieben DAA- Wirkstoffe zugelassen, weitere werden dieses Jahr folgen. Die DAAs lassen sich nach ihrer Wirkungsweise in 3 Klassen unterteilen: Proteasehemmer, NS5B- Polymerasehemmer und NS5A-Inhibitoren. Sie alle hemmen die Virusvermehrung direkt in der Wirtszelle. Für eine effiziente Therapie werden zwei oder mehrere DAAs aus verschiedenen Klassen miteinander kombiniert, sehr ähnlich wie bei der HIV-Therapie. Die Auswahl erfolgt je nach Genotyp des Hepatitis-C- Virus, denn die Wirksamkeit und die Kombinationsmöglichkeit hängt wesentlich davon ab. Aktuell sind zwei fixe Kombinationen mit 2 oder mehr Substanzen in einer Tablette auf dem Markt. Eine Therapie dauert 8, 12 oder 24 Wochen, je nach Ausprägung des Leberschadens und vorangegangenem Therapieversagen. Die einfachste Therapieform ist zurzeit eine Fixkombinationstablette pro Tag über 8 Wochen. Die Heilungsraten unter DAA-Einsatz liegen bei ca. 90 % und darüber. Eine fortgeschrittene Leberzirrhose, gewisse Resistenzen, vorangegangene Therapieversagen und der Hepatitis-C-Virus- Genotyp 3 sind die wichtigsten negativen

6 21 Prädiktoren für den Behandlungserfolg. Schwerwiegende Nebenwirkungen sind keine bekannt, jedoch haben einige der Substanzen, insbesondere die Proteasehemmer, ein erhebliches Interaktionspotenzial. Die Entwicklung der DAAs geht noch weiter. Dieses Jahr wird die Zulassung einer Kombinationstherapie in einer Tablette erwartet, die sogenannt pangenotypisch, also gegen alle Genotypen hochwirksam ist. Künftig werden noch wirksamere Kombinationen mit noch kürzerer Behandlungsdauer und weniger Interaktionen erwartet. Mit solch hochpotenten und gut verträglichen Substanzen rückt eine Elimination der Hepatitis-C-Epidemie in realistische Nähe. Doch noch bestehen einige hohe Hürden auf dem Weg dahin. Die hohen Medikamentenpreise stellen momentan eine der höchsten Hindernisse für den Zugang zu einer modernen Hepatitis-C- Behandlung dar. Aktuell kostet eine Therapie in der Schweiz zwischen und CHF. Aufgrund der befürchteten Kostenexplosion hat das BAG den Einsatz der DAAs limitiert auf Patienten mit mittelschwerem oder weiter fortgeschrittenem Leberschaden. Dies führt regelmässig in der Sprechstunde dazu, dass Betroffenen beschieden werden muss, dass ihre Leber noch zu wenig geschädigt sei, um eine Behandlung zu erhalten. Die häufigen und teils sehr einschränkenden Symptome wie Müdigkeit und neurokognitive Defizite werden von den Krankenkassen oftmals nicht als Behandlungsindikation akzeptiert, auch wenn sie zu beruflichen Ausfällen, privaten Problemen und eingeschränkter Lebensqualität führen (4). Zusammen mit der Tatsache, dass Hepatitis C eine systemische Erkrankung mit unabhängig von der Leber erhöhter Morbidität und Mortalität darstellt, ist dies eine medizinisch bedenkliche Situation. Die Bedenklichkeit dieser Situation wird versinnbildlicht durch eine zunehmende Anzahl Patienten aus der Schweiz, denen die Vergütung einer Hepatitis-C-Therapie trotz hohem Leidensdruck verweigert wurde und die nun auf eigene Kosten aus Indien Medikamente importieren. Dort sind mit offizieller Lizenz hergestellte Generika dieser DAAs zu einem Bruchteil der hiesigen Preise erhältlich. Doch der Medikamentenimport aus Indien, der für den Eigengebrauch und jeweils eine Monatsration legal ist, geht mit dem Risiko von gefälschten Medikamenten und nicht eintreffender Ware einher.

7 22 Die Schweizerische Hepatitis- Strategie Die Schweiz ist bezüglich der Hepatitis- C-Epidemie mit einer erheblichen, steigenden Belastung der öffentlichen Gesundheit konfrontiert. In Diskrepanz dazu stehen die bislang ungenügenden und in vielen Bereichen fehlenden Massnahmen von Seiten der Gesundheitsbehörden, um die Folgen und Kosten dieser heilbaren Infektionskrankheit einzudämmen. Im Bereich HIV ist die Schweiz mit ihren Bekämpfungsmassnahmen und der Versorgung ein Vorzeigeland. Dies könnte sie auch im Bereich Hepatitis C werden. Aus diesem Grund hat sich aus privater Initiative ein Netzwerk von über 80 Persönlichkeiten zusammengetan, das eine Hepatitis-Strategie für die Schweiz entwickeln und umsetzen will. Im Netzwerk sind alle Akteure im Hepatitis-Bereich vertreten: Vertreter von Ärztegesellschaften und Spezialisten-Verbänden, von Patientenorganisationen, den Gesundheitsbehörden, der Politik, der Pharmaindustrie und den Krankenkassen. Die Vision des Netzwerks ist die Elimination von viraler Hepatitis in der Schweiz bis Das bedeutet konkret: Eine Reduktion von chronischen Infektionen um 30 Prozent in den nächsten 5 Jahren, die Elimination von chronischen Infektionen in den nächsten 15 Jahren, die Reduktion von neuen Fällen um 50 Prozent in den nächsten 5 und um 100 Prozent in den nächsten 15 Jahren. Mit ihren ehrgeizigen Zielen ist das Netzwerk Schweizer Hepatitis-Strategie nicht alleine. Die Weltgesundheitsorganisation WHO verabschiedet im Mai 2016 ihre Hepatitis- Strategie, die ebenfalls die Elimination von viraler Hepatitis zum Ziel hat. Abb.2: Mehr Informationen zu Hepatitis C und der Schweizerischen Hepatitis-Strategie unter Das Netzwerk der Schweizerischen Hepatitis-Strategie entwickelt in sechs Arbeitsgruppen zu den Themen «Prävention und Aufklärung», «Testen und Überwachen», «Therapie», «Risikogruppen», «Finanzierung und Preise» sowie «Politik» geeignete Massnahmen. Parallel erfolgt aus denselben Gruppen koordiniert

8 23 die Umsetzung dieser Massnahmen. Im Jahr 2015 wurden von den beteiligten Persönlichkeiten über 1000 Stunden ehrenamtliche Tätigkeit für diese Sache geleistet. Dies stellt eindrücklich dar, wie hoch die Dringlichkeit zum Handeln eingeschätzt wird. Die privat initiierte Schweizerische Hepatitis-Strategie strebt ein Private- Public-Partnership mit dem BAG an, um gemeinsam und kosteneffizient vorzugehen. Ein erster entsprechender Vorschlag wurde dem zuständigen Bundesrat präsentiert. Im laufenden Jahr ist von der Schweizerischen Hepatitis-Strategie zudem Öffentlichkeitsarbeit, eine erweiterte Testempfehlung und ein konkreter Vorschlag für ein volumenbasiertes Preismodell für die Medikamente zu erwarten. Die zuständigen Arbeitsgruppen des Netzwerks orientieren sich bei letzterem Thema am australischen Preismodell, das seit dem 1. März dieses Jahres ein unlimitiertes Behandeln von Hepatitis C zulässt, aber die jährliche Vergütung gedeckelt hat. In Australien sind so nicht mehr Gewinnmaximierung der Pharmafirmen, sondern Interessen der öffentlichen Gesundheit die Hauptmotivation, möglichst viele Betroffene im Land zu behandeln. Referenzen 1. Negro F, Forton D, Craxi A, Sulkowski MS, Feld JJ, Manns MP. Extrahepatic Morbidity and Mortality of Chronic Hepatitis C. Gastroenterology 2015 Nov;149(6): dacosta DM, Yuan Y, Wagner JS, L'Italien GJ, Lescrauwaet B, Langley P. The burden of viral hepatitis C in Europe: a propensity analysis of patient outcomes. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012 Aug;24(8): Vietri J, Prajapati G, El Khoury AC. The burden of hepatitis C in Europe from the patients perspective: a survey in 5 countries. BMC Gastroenterol 2013;13: Younossi Z, Park H, Henry L, Adeyemi A, Stepanova M. Extra-Hepatic Manifestations of Hepatitis C: A Meta-Analysis of Prevalence, Quality of Life, and Economic Burden. Gastroenterology 2016 Feb Lee MH, Yang HI, Lu SN, Jen CL, You SL, Wang LY, et al. Chronic hepatitis C virus infection increases mortality from hepatic and extrahepatic diseases: a communitybased long-term prospective study. J Infect Dis 2012 Aug 15;206(4): Bruggmann P, Richard JL. Birth year distribution in reported hepatitis C cases in Switzerland. Eur J Public Health 2014 Jul 23.

9 24 7. Bruggmann P, Berg T, Ovrehus AL, Moreno C, Brandao Mello CE, Roudot-Thoraval F, et al. Historical epidemiology of hepatitis C virus (HCV) in selected countries. J Viral Hepat 2014 May;21 Suppl 1: Mullhaupt B, Bruggmann P, Bihl F, Blach S, Lavanchy D, Razavi H, et al. Modeling the Health and Economic Burden of Hepatitis C Virus in Switzerland. PLoS One 2015;10(6): e Korrespondenz: PD Dr. med. Philip Bruggmann Arud Zentren für Suchtmedizin Konradstrasse Zürich Tel: Fax: p.bruggmann@arud.ch