Heinrich Lanfermann, Sebastian Herminghaus, Ulrich Pilatus, Elke Hattingen, Friedhelm E. Zanella

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1 Bedeutung der 1 H-MR-Spektroskopie bei der Differenzialdiagnose und Graduierung intrakranieller Tumoren Heinrich Lanfermann, Sebastian Herminghaus, Ulrich Pilatus, Elke Hattingen, Friedhelm E. Zanella Zusammenfassung Im Gegensatz zur konventionellen MR-Diagnostik mit Kontrastmittel können mit der 1 H-MR- Spektroskopie wichtige Informationen über den Metabolismus intrakranieller Tumoren gewonnen werden. Dies ermöglicht eine genauere Abgrenzung von akuten entzündlichen Prozessen, hirneigenen Tumoren und Metastasen, die im MRT eine ähnliche Bildmorphologie aufweisen. Zudem gelingt die für die Wahl der Therapie entscheidende Graduierung der Gliome exakter. Voraussetzung für den sinnvollen Einsatz der 1 H-MR-Spektroskopie ist jedoch die Einhaltung definierter Qualitätsstandards bei der Festlegung des Messvolumens und der lokalen Feldhomogenität. Bei kleinen Volumina ( 1,5 ml) und bei der spektroskopischen Bildgebung sind zurzeit noch für ein ausreichendes Signal- Rausch-Verhältnis sehr lange, im klinischen Routinebetrieb nicht akzeptable Messzeiten erforderlich. Die Einführung von 3T-MR-Geräten, der Einsatz der parallelen Bildgebung und schneller MRS-Sequenzen werden zu einer erheblichen Verkürzung der Untersuchungszeit bei gleichem Signal-Rausch-Verhältnis führen. Insbesondere die Messzeit für die spektroskopische Bildgebung wird soweit reduziert werden können, dass sie künftig in Standarduntersuchungsprotokolle integriert werden kann. Schlüsselwörter: Hirntumor, Glioblastom, Krebsdiagnostik, Differenzialdiagnose, Magnetresonanzspektroskopie Summary Value of 1 H-MR-Spectroscopy in Differential Diagnosis and Grading of Intracranial Tumours 1 H-MR-spectroscopy provides a useful tool for diagnosis and follow up of intracranial tumours if defined standards regarding the determination of the region of interest and local homogeneity of the magnetic field can be accomplished. Often, 1 H-MR-spectroscopy enables differentiation of gliomas from metastasis. In addition grading of gliomas is quite reliable. For small lesions ( 1.5 ml), the signal-to-noise ratio becomes a limiting factor requiring examination times inapplicable for clinical use. But the introduction of 3T-MR-scanners, as well as the use of phased array surface-coils and fast MRSsequences will further reduce the time for spectroscopic examinations without a significant loss of signal-to-noise-ratio. This is crucial for the application of spectroscopic imaging techniques, where the required measurement time has to be reduced to a level which allows integration of this procedure in routine imaging protocols. Key words: brain tumour, glioblastoma, cancer diagnosis, differential diagnosis, magnetic resonance spectroscopy Die konventionelle Schnittbilddiagnostik mittels Computertomographie und Magnetresonanztomographie (MRT) erlaubt eine sehr genaue Lokalisation intrazerebraler Raumforderungen, weiterhin schwierig ist jedoch die differenzialdiagnostische Einordnung und gegebenenfalls Graduierung. So können nicht nur Glioblastome nach Gabe von Kontrastmittel eine ringförmige Anreicherung zeigen, sondern auch Metastasen, subakute Infarkte, proliferierende Herde bei multipler Sklerose, akuter disseminierter Enzephalomyelitis (ADEM) und Abszessbildung; also Erkrankungen, die für den Patienten, sowohl hinsichtlich der Prognose als auch der Therapie sehr unterschiedlich zu bewerten sind. Durch den Einsatz der 1 H-MR-Spektroskopie ( 1 H-MRS), die unter anderem auch bei angeborenen Enzymdefekten und der Differenzierung verschiedener Demenzformen wichtige Institut für Neuroradiologie, (Direktor: Prof. Dr. med. Friedhelm E. Zanella), Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main Informationen beiträgt, lässt sich dieses Problem in zahlreichen Fällen lösen. Mittels 1 H-MRS können aufgrund der so genannten chemischen Verschiebung der Resonanzsignale von Protonen in Abhängigkeit von der jeweiligen chemischen Umgebung Metabolite in vivo detektiert und quantifiziert werden. Zwar ist im Gegensatz zu biochemischen Untersuchungen im Labor in vivo die Signalqualität erheblich reduziert, jedoch können mit den in größeren Krankenhäusern und Praxen verfügbaren 1,5-Tesla-Kernspintomographen nach entsprechender technischer Ausstattung wichtige Metabolite analysiert werden; unter anderem Trimethylamine wie Cholin, Glycerophosphocholin und Phosphocholin (Gesamt-Cholin) als Marker des Membranphospholipidmetabolismus, Kreatin-/Kreatinphosphat (Gesamt-Kreatin) als Marker für den Energiemetabolismus und N-Acetyl-Aspartat sowie N-Acetyl-Aspartyl-Glutamat (Gesamt- NAA) als Marker für die Synthese beziehungsweise für den Abbau von neuronenspezifischen Aminosäurederivaten. Letztere erlauben die bei vielen neurologischen Fragestellungen bedeutsame Beurteilung der Integrität von neuronalem Gewebe. Weitere wichtige mittels 1 H-MR- Spektroskopie fassbare Metabolite sind das Myo-Inositol (MI), das Konzentrationsänderungen unter anderem bei Osmoregulationsstörungen sowie Synthesestörungen funktional wichtiger Membranphospholipide aufweisen kann. Darüber hinaus können Laktat (Lac) als Marker für die anaerobe Glykolyse und Lipide (Lip) als Marker für eine Nekrosebildung verwendet werden. Deutsches Ärzteblatt Jg. 101 Heft März 2004 A 649

2 Grundlagen der klinischen 1 H-MR-Spektroskopie Abbildung 1: Axiale und parasagittale Planungsschichten bei einem Patienten mit Verdacht auf Glioblastom. Das Messvolumen enthält weitgehend solide Tumoranteile. Kontaminationen durch Nekrosen und umgebendes Hirnödem sind auf ein Minimum reduziert. Grafik 1 Originalspektren a) des gesunden Marklagers; b) eines Astrozytoms WHO Grad II: Anstieg der Gesamt-Cholin-Konzentration im Vergleich zum gesunden Marklager (---), geringgradige Abnahme der Gesamt-NAA- Konzentration, c) eines Astrozytoms WHO Grad III: deutliche Gesamt-Cholin-Erhöhung bei erheblicher Gesamt-NAA-Reduktion, kleiner Laktat-Peak bei 1,33 ppm, d) eines Glioblastoms: hohe Gesamt-Cholin-Konzentration, nur noch geringe Gesamt-NAA-Konzentration, Nachweis von Lipid und Laktat, e) einer Metastase im Vergleich zu d) relativ geringgradige Gesamt-Cholin-Erhöhung, vollständiger Gesamt-NAA-Verlust, sehr hohe Lipidkonzentration, f) eines akuten Abszesses: Nachweis hoher Konzentrationen von Aminosäuren, Laktat und Acetat bei Verlust von Gesamt-Cholin, Gesamt-Kreatin und Gesamt-NAA. Darstellung verschiedener Orginalspektren Die physikalische Grundlage der 1 H- MR-Spektroskopie ist identisch mit der Grundlage der MR-Bildgebung: Werden Atomkerne mit einem magnetisches Dipolmoment (beispielsweise die Protonen des Wassers) in einem Magnetfeld einem Hochfrequenzpuls (HF-Puls) ausgesetzt, so ist die dadurch bedingte Umorientierung dieser Dipole mit der Ausstrahlung oder Absorption von Energie verbunden. Das dabei aufgenommene Energiespektrum bildet intramolekulare Feldänderungen ab, die durch Wechselwirkungen der Protonen mit der Elektronenhülle und benachbarten Atomkernen verursacht werden. Diese sind charakteristisch für die chemische Bindung, in der sich das Atom befindet, sodass das Spektrum wie ein Fingerabdruck der beobachteten Verbindung zu werten ist. Die Fläche unter dem Spektrum ist proportional zur Konzentration der Verbindung. So können im Prinzip die Konzentrationen verschiedener Verbindungen ermittelt werden. In der Spektroskopie werden die Intensitäten üblicherweise nicht in Abhängigkeit von der Energie (oder Frequenz) sondern in Abhängigkeit von der relativen Verschiebung, bezogen zur bekannten Frequenz einer Referenzsubstanz, aufgetragen. Da diese in der Größenordnung von 10-6 liegen, spricht man von parts per million (ppm). Diese Resonanzfrequenzunterschiede werden auch als chemical shift bezeichnet. Durch die Verhältnisangabe in ppm wird zugleich eine Unabhängigkeit von der Stärke des Magnetfeldes erreicht. So ist zum Beispiel der Resonanzunterschied von Fett- und Wasserprotonen bei 1,0 T 150 Hz und bei 1,5 T 225 Hz. In beiden Fällen beträgt der Unterschied jedoch 3,5 ppm. Die Lokalisation eines Untersuchungsvolumens geschieht durch die Schaltung von Magnetfeldgradienten und einer bestimmten Abfolge von HF-Pulsen (Sequenz). Für die Einzelvolumenspektroskopie werden die point resolved spectroscopy oder auch PRESS-Sequenz und die stimulated echo acquisition method, A 650 Deutsches Ärzteblatt Jg. 101 Heft März 2004

3 auch STEAM-Sequenz genannt, eingesetzt. Aufgrund des Sequenzdesigns ist das Signal-Rausch-Verhältnis bei der PRESS-Sequenz um den Faktor 2 besser, allerdings können mit der STEAM-Sequenz kürzere Echozeiten (Zeit von der Anregung bis zur Datenaufnahme) erreicht werden. Die erreichbare Echozeit hat Auswirkungen auf die detektierbaren Metabolite. So sind zum Beispiel die Signale der Metabolite Glutamin/Glutamat und Myo- Inositol bei einer Echozeit von 135 ms nicht detektierbar. Mit modernen MR-Geräten und schnelleren Gradientensystemen ist es heute möglich, unter Verwendung spezieller HF-Pulse, auch mit der PRESS-Sequenz kurze Echozeiten zu erreichen und damit das bessere Signal-Rausch-Verhältnis auszunutzen. Für die Beurteilung der Metabolitenspektren ist eine Quantifizierung erforderlich. Diese kann mit verschiedenen Methoden vorgenommen werden. Zum einen durch die Bildung relativer Signalintensitätsverhältnisse (so genannter Metabolitenratios), zum anderen durch die absolute Quantifizierung der Metabolite. Bei der Bildung relativer Signalintensitätsverhältnisse werden entweder die Metabolitensignalintensitäten innerhalb eines Spektrums miteinander in Beziehung gesetzt (beispielsweise Gesamt-NAA zu Gesamt-Kreatin) oder die Signalintensitäten eines pathologischen Spektrums auf die entsprechenden Signalintensitäten eines zweiten, in normalem Hirngewebe akquirierten Spektrums bezogen (wie Cholin im Tumor versus Cholin in normalem Marklager). Die Bildung von Metabolitenratios innerhalb eines Spektrums erlaubt keine valide Aussage über Konzentrationsänderungen einzelner Metabolite in pathologisch verändertem Gewebe und ist daher als das am wenigsten aussagekräftige Verfahren anzusehen. Dem gegenüber lassen sich durch den Vergleich der Metabolitensignalintensitäten im Tumorspektrum und bildmorphologisch normalem Hirngewebe unter der Annahme nicht veränderter Parameter relativ zuverlässige Daten zu tatsächlichen Konzentrationsänderungen gewinnen. Die Akquisition eines zweiten Spektrums Tabelle Metabolitkonzentrationen im Vergleich zur gesunden Gegenseite verdoppelt jedoch sowohl die Untersuchungszeit als auch den experimentellen Fehler und bietet daher ebenfalls nicht die optimale Lösung. Als Goldstandard für die quantitative Beurteilung von Metabolitenspektren ist die absolute Quantifizierung der Metabolitensignale anzusehen. Diese kann entweder molar (mmol/l) oder in dimensionslosen Laboreinheiten erfolgen. Im Prinzip geschieht dies, indem alle Faktoren, die neben der Konzentration zusätzlich Einfluss auf die gemessene Metabolitensignalintensität haben (unter anderem Spulenladung, Größe des Messvolumens, Zahl der signalbeitragenden Protonen) mathematisch oder messtechnisch eliminiert werden (17). Qualitätskriterien Die mittels 1 H-MRS gewonnenen Spektren einer intrakraniellen Raumforderung können nach den bisherigen Erfahrungen der Autoren mit mehr als 450 histologisch gesicherten Tumorspektren nur dann sinnvoll ausgewertet werden, wenn folgende Qualitätskriterien beachtet werden: Das Messvolumen von mindestens 1,5 ml sollte in vitales Tumorgewebe gelegt und Kontaminationen Cho Kr NAA Lac Lip AS Astrozytom I/II Astrozytom III Astrozytom IV Metastase MS akut* 1 +(+) ( ) Abszess Infarkt akut* 2 ( ) ( ) ( ) Infarkt subakut * 1 Zudem kann bei multipler Sklerose (MS) im akuten Entmarkungsprozess Myo-Inositol erhöht sein; * 2 bis 6 Stunden nach Beginn der Ischämie; Cho, Cholin: Glycerophosphocholin und Phosphocholin; Kr, Kreatin und Kreatinphosphat; NAA, N-Acetylaspartat und N-Acetylaspartylglutamat; Lac, Laktat; Lip, Lipide;As,Aminosäuren; +,Anstieg der Metabolitenkonzentration;, Reduktion der Metabolitenkonzentration; 0, nicht vorhanden durch angrenzende Nekrosen, Liquorräume oder ödematöses Hirnparenchym möglichst vermieden werden (Abbildung 1). Der Partialvolumenanteil sollte höchstens 20 Prozent des Messvolumens betragen, da sonst die diagnostische Aussagekraft der Spektren zweifelhaft ist. Das heißt nekrotische Tumoren mit nur randständig geringen vitalen Tumoranteilen sind für die Analyse mit der Einzelvolumenspektroskopie nicht geeignet. Die lokale Magnetfeldhomogenität im Bereich des Untersuchungsvolumens sollte eine sichere Trennung des Gesamt-Cholin- und Gesamt- Kreatin-Peaks ermöglichen. Signalartefakte oder Distorsionen der Basislinie, wie sie beispielsweise bei spektroskopischen Untersuchungen unmittelbar angrenzend an die lufthaltigen Räume des Gesichtsschädels und der Schädelbasis oder in der Nähe der Kalotte durch Lipide im Knochenmark oder der Kopfhaut vorkommen können, sollten nicht vorliegen, da auch sie die Aussagekraft von Spektren beeinträchtigen. Charakteristische Muster der Metabolitkonzentrationen intrazerebraler Tumoren Diese Tumoren verdrängen das normale Hirnparenchym oder infiltrieren es und verursachen damit eine Änderung der Metabolitkonzentrationen im Vergleich zu einem Normalspektrum (Grafik 1 und Tabelle). Die am intensivsten untersuchten Parameter sind die des Zellmembranumbaus Deutsches Ärzteblatt Jg. 101 Heft März 2004 A 651

4 Grafik 2 Der Box-Plot zeigt, dass höhergradige, in der Regel proliferationsaktive Tumoren WHO Grad III und IV im Vergleich zu niedriggradigen Gliomen und normalem Hirngewebe durch signifikant höhere Gesamt-Cholin-Konzentrationen charakterisiert sind (p < 0,005;ANOVA [ analysis of variance ]).Ab einer Konzentrationszunahme von mehr als 60 Prozent erreicht die 1 H- MRS eine Spezifität von mehr als 99 Prozent (bei einer Sensitivität von > 85 Prozent) Stdf., Standardfehler; Stdabw., Standardabweichung. Graduierung von Gliomen Von besonderer prognostischer Bedeutung ist die Unterscheidung zwischen niedriggradigen (WHO I und II) und höhergradigen Gliomen (WHO III und IV). In Bezug auf die spektroskopische Graduierung von Gliomen besitzen von allen infrage kommenden Metaboliten Gesamt-Cholin und Lipide den größten prädiktiven Wert. Mehrere Studien belegen, dass durch den Einsatz der 1 H-MRS Korrektheitsraten in der Größenordnung von circa 85 bis 95 Prozent erreicht werden können (12, 29, 35, 36), was eine deutliche Verbesserung gegenüber der konventionellen MR-Bildgebung bedeutet. In der Grafik 1 und in der Tabelle werden beispielhaft Spektren von Astrozytomen WHO II bis IV dargestellt. Grafik 2 zeigt die Standardabweichungen der Cholinkonzentrationen bei Gliomen unterschiedlicher Graduierung und Grafik 3 eine multivariate Auswertung der Spektren von Gliomen WHO II bis IV. Unterscheidung verschiedener Gliome gleicher Graduierung Gesamt-Cholin-Konzentration von zerebralen Gliomen Zurzeit kann noch nicht sicher zwischen verschiedenen und weißer Hirnsubstanz (WHS) angegeben in institutseigenen Laboreinheiten (Signalintensität/cm 3 Tumorbeziehungsweise Hirngewebe) Gliomen gleicher Graduierung unterschieden werden, da unabhängig von der (Gesamt-Cholin), des Energiestoffwechsels Tumorart gleichsinnige Ver- (Gesamt-Kreatin) sowie des änderungen von Zellmem- Grafik 3 Neuronenverlustes (Gesamt-NAA). branumbau, Verlust an Neuronen Bei Gliomen (10, 15, 31) können Erhöhungen von Gesamt-Cholin (6, 14, 22) bei gleichzeitiger variabler Erniedrigung von Gesamt-Kreatin (20) und Gesamt-NAA (24) gemessen werden. Zudem besteht eine gute Korrelation der Gesamt-Cholin-Erhöhungen mit dem histologischen Proliferationsmarker Ki-67 (11, 32, 34). und Veränderungen des Energiestoffwechsels auftreten. Wahrscheinlich können jedoch in den nächsten Jahren durch den Einsatz höherer Feldstärken und der vor der Serienreife stehenden parallelen Bildgebung weitere Metabolite nachgewiesen werden (Grafik 4), die Ansätze für eine Differenzierung verschiedener Gliome gleicher Graduierung bieten. Bisher besteht nach eigenen Erfahrungen nur bei einer Tumorart die Möglichkeit einer Unterscheidung mittels 1 H-MR- Spektroskopie: Die in der Regel temporal lokalisierten Gliosarkome (Einzelbeobachtungen) zeigen teilweise sehr hohe Lipidkonzentrationen wie sie für Metastasen typisch sind. Extrazerebrale Tumoren Bei Metastasen oder Meningeomen ist aufgrund des verdrängenden Wachstums in der Regel kein Gesamt-NAA- Signal nachzuweisen (Grafiken 1 und 2). Im Gegensatz zu höhergradigen Gliomen, bei denen infolge des infiltrativen Wachstums auch außerhalb von Kontrastmittel anreichernden Tumoranteilen tumortypische Spektren nachgewiesen werden können, zeigen beispielsweise Metastasen außerhalb der pathologischen Kontrastmittelanreicherung keine Metabolitveränderungen, die als Folge einer tumorösen Zellproliferation zu werten wären. Auffällig ist bei Metastasen zudem ein deutliches Lipidsignal (27, 33), das eine dem Signal für Gesamt-Cholin vergleichbare Peakhöhe aufweist. Bei Glioblastomen sind dagegen die Lipid- Peaks in der Regel deutlich niedriger als der Gesamt-Cholin-Peak. Problematisch bei der Differenzialdiagnose sind die wenigen Fälle, in denen das Metastasenspektrum keinen nennenswerten Lipid-Peak aufweist. Unter diesen Bedingungen ist spektroskopisch die Unterscheidung zwischen einer Me- Der Plot belegt eine gute Trennschärfe der 1 H-MRS für die verschiedenen Tumorgrade, insbesondere für die klinisch relevante Differenzierung von niedriggradigen (WHO Grad I und II) und höhergradigen (WHO III und IV) Tumoren. In die Berechnung der Diskriminanz-Scores wurden die Konzentrationen von Gesamt-NAA, Gesamt-Kreatin, Gesamt-Cholin, Lipid und Laktat aufgenommen. bezeichnet die Lage des mittleren Diskriminanz-Scores für Gliome WHO Grad I/II, III und IV. Zweidimensionaler Plot der Diskriminanz-Scores von 233 Gliomen A 652 Deutsches Ärzteblatt Jg. 101 Heft März 2004

5 tastase und einem Gliom WHO III nicht möglich. Meningeome WHO I zeigen eine geringe Erhöhung von Gesamt- Cholin beim Fehlen von Gesamt-Kreatin und Gesamt-NAA. In der Mehrzahl der Fälle lässt sich Alanin (Ala) nachweisen (19, 27). Obwohl dieses nicht spezifisch für Meningeome ist (15), kann ihr typisches spektrales Muster mit mäßiger Gesamt-Cholin- und deutlicher Alanin- Erhöhung bei gleichzeitig fehlenden Gesamt-NAA- und Gesamt-Kreatin-Resonanzen im Einzelfall wichtige differenzialdiagnostische Hinweise liefern, beispielsweise in der Abgrenzung meningealer Metastasen von Meningeomen. Bei Meningeomen WHO II und noch ausgeprägter bei WHO Grad III steigt die Gesamt-Cholin-Konzentration erheblich an. Lipidsignale können auftreten. Lymphome unterscheiden sich metabolisch ebenfalls erheblich von normalem Hirngewebe (2, 15). Aufgrund ihres in der Regel infiltrativen Wachstums zeigen sie ein den Gliomen ähnliches Spektrum, wobei sie am ehesten den anaplastischen Gliomen entsprechen (eigene Daten). Somit können sie spektroskopisch nicht von Gliomen WHO Grad III unterschieden werden, jedoch kann die Diagnose in der Regel in Zusammenschau mit der Bildgebung (Lage, multifokales Läsionsmuster) gestellt werden. Entzündliche und neoplastische Prozesse Sowohl fokal entzündliche als auch neoplastische Läsionen können in der CTund MR-Bildgebung eine rundliche oder ringförmige Anreicherung nach Gabe von Kontrastmittel aufweisen und sind damit bildmorphologisch nicht zuverlässig einzuordnen. Zur Differenzierung dieser Läsionstypen werden spektroskopisch zwei unterschiedliche Strategien verfolgt. Handelt es sich um (partiell) zystische Prozesse, hat es sich als sinnvoll erwiesen, ein Spektrum der Zystenflüssigkeit zu akquirieren. Tumorzysten zeigen hierbei typischerweise hohe Laktatkonzentrationen, wohingegen sich in unbehandelten eingeschmolzenen Abszessen Lösungen verschiedener Aminosäuren, insbesondere Valin, Leu- Grafik 4 Aufgrund der hohen Feldstärke sind weitaus mehr Metabolite unterscheidbar. Dies zeigt vor allem die Ausschnittvergrößerung. Das Signal bei 0 ppm stammt von TSP, einer Referenzsubstanz. Die übrigen Abkürzungen markieren Positionen weiterer Metabolite. Hochauflösungs- 1 H-NMR-Spektrum (500 MHz; 11,9 T) eines Perchlorsäure-Kortexextraktes cin,isoleucin bei 0,9 ppm und Alanin bei 1,5 ppm sowie auch Acetat (1,9 ppm) und Succinat (2,4 ppm) nachweisen lassen (1, 3 5, 7, 9, 28, 30). Nach einer antibiotischen Behandlung kann nur noch Laktat detektiert werden (1). Nur in der Minderheit der Fälle weisen jedoch Tumoren und fokal entzündliche Läsionen eindeutige zystische Anteile auf. Wesentlich öfter liegt insbesondere bei Glioblastomen und Metastasen eine häufig diffuse nekrotische Transformation beziehungsweise bei Abszessen eine zum Zeitpunkt der Diagnosestellung inkomplette Einschmelzung vor. In diesen Fällen ist es sinnvoll, Spektren aus den Kontrastmittel anreichernden Anteilen unter weitgehender Vermeidung von Partialvolumen mit nekrotischen Arealen zu akquirieren. Dabei zeigen Tumoren sowohl hohe Lipid- als auch Gesamt-Cholin-Konzentrationen, wohingegen fokal entzündliche Läsionen niedrige Gesamt-Cholin-Konzentrationen aufweisen (bei gleichzeitig ebenfalls hohen Lipidkonzentrationen). Nach eigenen Untersuchungen lassen sich etwa 90 Prozent der Läsionen differenzieren, wobei keine Abszesse als Tumoren fehlklassifiziert werden. Hieraus ist zu folgern, dass der Nachweis hoher Gesamt- Cholin-Konzentrationen (mehr als 60 Prozent im Vergleich zum normalen Marklager) das Vorliegen einer fokal entzündlichen Läsion ausschließt, während umgekehrt bei niedrigen Gesamt- Cholin-Konzentrationen nicht die positive Diagnose einer entzündlichen Läsion gestellt werden darf, da insbesondere stark nekrotisch transformierte Metastasen und Glioblastome ebenfalls erniedrigte Gesamt-Cholin-Konzentrationen aufweisen können. Präzisere Diagnostik durch Einsatz der 1 H-MRS Die bereits beschriebenen Vorteile der 1 H-MRS können in der neuroradiologischen Differenzialdiagnostik erfolgreich genutzt werden. So wurde durch den additiven Einsatz der 1 H-MRS bei 176 konsekutiven Patienten mit intrazerebralen Raumforderungen (23) die Anzahl der richtigen Diagnosen einschließlich einer bei Gliomen erforderlichen Graduierung um insgesamt 15,4 Prozent erhöht. Die Zahl der nicht richtigen Diagnosen konnte um 6,2 Prozent Deutsches Ärzteblatt Jg. 101 Heft März 2004 A 653

6 reduziert und in 16 Prozent der Fälle konnte eine klinisch relevante Eingrenzung möglicher Differenzialdiagnosen erreicht werden. Bei zwölf Patienten (6,8 Prozent) waren die spektroskopischen Ergebnisse in der Regel aufgrund von Bewegungsartefakten nicht verwertbar. Befunde bei Tumorrezidiven und Strahlennekrosen Nach der Radiatio von Hirntumoren sinkt im Verlauf die Gesamt-Cholin-, und soweit im Tumor nachweisbar, die Gesamt-Kreatin- und Gesamt-NAA- Konzentration. Gleichzeitig steigt als Folge des voranschreitenden Zell- und damit verbundenen Membranphospholipid-Zerfalls die Konzentration neutraler Lipide kontinuierlich an (13, 16, 25, 37). Bei Ausbildung einer kompletten Strahlennekrose lassen sich im Bestrahlungsgebiet lediglich noch Lipidresonanzen nachweisen. Somit ist prinzipiell eine Differenzierung von Strahlennekrose und Tumorrezidiv mittels 1 H- MRS möglich. In der Praxis wird diese jedoch durch mehrere Sachverhalte erschwert. Erstens zeigen sich im Bestrahlungsgebiet wahrscheinlich in Abhängigkeit vom Untersuchungszeitpunkt und dem Grad des Ansprechens des Tumors meist reduzierte, jedoch nicht völlig fehlende Gesamt-Cholin-Resonanzen. Zweitens können die Gesamt-Cholin-Konzentrationen in einem nekrotisierenden Prozess, also während der Ausbildung der Strahlennekrose durchaus leicht erhöht sein, und drittens zeigen a priori stark nekrotisch transformierte Glioblastome und Metastasen ähnlich einem aktiv nekrotisierenden Prozess ebenfalls nur leicht erhöhte Gesamt-Cholin- bei gleichzeitig deutlich erhöhten Lipidkonzentrationen. Für die positive Diagnose eines Tumorrezidivs ist daher eine ähnlich nicht bestrahltem Tumorgewebe deutlich erhöhte Gesamt-Cholin-Konzentration zu fordern (um mindestens 40 bis 60 Prozent im Vergleich zu normalem Marklager). Da diese jedoch erst bei großen, soliden Rezidiven zu erwarten ist, sind ähnlich der MR-Bildgebung engmaschige Verlaufskontrollen zum Ausschluss oder Nachweis steigender Gesamt-Cholin-Konzentrationen im Bestrahlungsgebiet notwendig. Perspektiven für die 1 H-MRS Da die 1 H-MRS direkt von einer besseren Signalqualität, beispielsweise von einem höheren Signal-Rausch-Verhältnis profitiert (Grafik 4), bedingt die momentan laufende Erhöhung der Feldstärke der Hochleistungs-MRTs von 1,5 auf 3,0 Tesla einen enormen Fortschritt. Dies ermöglicht die Messung kleinerer Volumina und damit die Verminderung von Partialvolumeneffekten bei kleinen oder stark inhomogenen Läsionen. Zudem gelingt eine bessere Trennung und damit Auflösung der einzelnen Metabolite, gegebenenfalls die zuverlässigere Detektion von Metaboliten mit geringeren Konzentrationen. Alternativ kann die Untersuchungszeit verkürzt werden. Durch Kombination bildgebender Verfahren (Phasenkodierung durch Feldgradienten) mit der Spektroskopie ist es auch möglich, in einer Schicht während einer Untersuchung ein Gitter multipler kleiner Volumina (Voxel) in Bezug auf die chemische Verschiebung hin zu untersuchen.aus den Daten können Einzelspektren extrahiert werden, sodass mittels geeigneter Software Karten der Metabolitverteilung im Gehirn erstellt werden a b e f d c h Abbildung 2 a d): Chemical shift imaging (CSI) bei einem 56-jährigen Patienten mit einem nur minimal Kontrastmittel aufnehmenden (großer Pfeil) Astrozytom WHO III (Auswertung mit Software PRIDE, Philips Medical Systems). In der Umgebung der Kontrastmittelaufnahme Nachweis hoher Laktatkonzentrationen. Die im Randbereich abgebildeten Signale entsprechen Kontaminationen durch Lipide in der Kalotte und der Subcutis. Deutliche Cholin-Erhöhung im gesamten Tumorareal bei erheblicher Reduktion von Gesamt-NAA. e g) Aus dem CSI-Messvolumen wurden drei Areale ausgewählt e) und die hier enthaltenen jeweils neun Einzelspektren addiert. f) Region mit hoher Lac-Konzentration bei geringgradiger Konrastmittelanreicherung. g) Dorsal angrenzend geringere Laktatkonzentration bei allerdings erheblicher Gesamt-NAA-Reduktion, h) normales Spektrum des kontralateralen gesunden Marklagers g A 654 Deutsches Ärzteblatt Jg. 101 Heft März 2004

7 können. Diese Methode wird als chemical shift imaging (CSI) bezeichnet (Abbildung 2). Sie ermöglicht durch den Einsatz von Feldgradienten zur räumlichen Lokalisation die simultane Akquisition von bis zu 1024 Spektren einer gewählten Schicht, wobei die untere Grenze der Messvolumina bei etwa 0,5 ml (bei der Einzelvolumen-MRS > 1,5 ml) liegt. Ihr Vorteil gegenüber der Einzelvolumenspektroskopie liegt naturgemäß in der besseren räumlichen Auflösung. Daher sollte sie in der Tumorspektroskopie immer dann eingesetzt werden, wenn kleine oder bezüglich ihrer Gewebekompartimente stark inhomogene Läsionen (beispielsweise stark nekrotisch transformierte Glioblastome) untersucht werden sollen.weitere sinnvolle Einsatzmöglichkeiten sind unter anderem nach neueren Untersuchungen in der Festlegung der Tumorgrenzen zur Bestrahlungsplanung (26) und der Festlegung der Trajektorien beziehungsweise Zielpunkte stereotaktisch geführter Biopsien (8, 21) zu sehen. Die Nachteile liegen in der schlechteren spektralen Qualität, aufwendigen Nachverarbeitung und längeren Untersuchungszeit (circa 30 bis 45 min [18], Einzelvolumenspektroskopie etwa 15 min). Deshalb konnte sich die spektroskopische Bildgebung noch nicht durchsetzen. Entwicklungen auf dem Gebiet des Sequenzdesigns, wie die von den Spinechosequenzen bekannte TURBO-Technik, ermöglichen eine Verkürzung der Messzeit. Weitere erhebliche Signalgewinne und damit drastische Reduktionen der Messzeit sind durch die Erhöhung der Feldstärke und den Einsatz der bereits bei 1,5 Tesla vor der Serienreife stehenden parallelen Bildgebung (wie SENSE, SMASH, GRAPPA) zu erzielen. Manuskript eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: Zitierweise dieses Beitrags: Dtsch Arztebl 2004; 101: A [Heft 10] Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter abrufbar ist. Anschrift für die Verfasser: Priv.-Doz. Dr. med. Heinrich Lanfermann Institut für Neuroradiologie Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Schleusenweg 2 16, Frankfurt am Main Lanfermann@em.uni-frankfurt.de DISKUSSION zu dem Beitrag Gastrointestinale Stromatumoren Tumorentität und Therapie mit Imatinib von Prof. Dr. med. Peter Hohenberger Dr. med. Peter Reichardt Priv.-Doz. Dr. med. Christian Stroszczynski Dr. med. Ulrike Schneider Prof. Dr. med. Dieter Kurt Hossfeld in Heft 23/2003 Zellbiologische Bedeutung von KIT Der sehr informative Übersichtsartikel über gastrointestinale Stromatumoren (GIST) beschreibt umfassend die Biologie und den aktuellen Stand der Therapie. Ich möchte allerdings ergänzend einige Punkte zur Bedeutung der KIT- Negativität von GIST hinzufügen. Wie bereits im Artikel erwähnt, sind KIT- Mutationen und die daraus folgende Überexpression und konstitutionelle Aktivierung des KIT-Proteins nicht nur für die Pathogenese von GIST sondern auch für deren Diagnostik von herausragender Bedeutung. Weiterhin ist der immunhistochemische Nachweis von KIT derzeit Einschlusskriterium für die Teilnahme an klinischen Studien mit Imatinib Mesylat (STI571, Glivec) bei metastasiertem GIST.Allerdings weisen etwa zehn Prozent aller GIST keine KIT-Mutationen auf (1) und haben daher einen bisher unbekannten Mechanismus der Tumorentstehung. Interessanterweise zeigt ein großer Teil dieser Tumoren keine Überexpression von KIT (2), was möglicherweise auf die Aktivierung eines alternativen Onkoproteins hindeuten kann. Wie kürzlich von unserer Arbeitsgruppe gezeigt wurde, exprimiert ein Teil dieser KIT-negativen GIST die konstitutionell aktivierte Form des platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRA) (3). PDGFRA ist eine Typ- 3-Rezeptor-Tyrosinkinase und fällt damit in dieselbe Klasse von Rezeptor-Tyrosinkinasen wie KIT, platelet-derived growth factor receptor beta (PDG- FRB), colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) und FMS-related receptor (FLT3). Mittels genomischer Sequenzierung konnte nachgewiesen werden, dass 14 von insgesamt 40 KIT-negativen GIST (35 Prozent) aktivierende Mutationen im PDGFRA-Gen enthielten (3). Dagegen zeigt keiner der insgesamt 36 untersuchten GIST mit KIT-Mutationen eine Mutation von PDGFRA. Dieses Ergebnis lässt auf einen Entweder-oder-Mechanismus schließen, durch den jeweils nur eine Rezeptor-Tyrosinkinase KIT oder PDGFRA onkogen aktiviert wird und zur Pathogenese von GIST beiträgt. Die im genannten Kollektiv gefundenen PDGFRA-Mutationen waren in zehn Fällen in Exon 18 lokalisiert, welches Exon 17 im KIT-Gen entspricht und in der so genannten Kinase-Region beider Proteine liegt. Mutationen in Exon 17 von KIT werden bei GIST nur in etwa vier Prozent der Fälle nachgewiesen (1), kommen jedoch bei Mastozytose und Mastzellenleukämien gehäuft vor. Bei Letzteren führen Mutationen im Exon 17 von KIT jedoch gewöhnlich zur Resistenz gegen Imatinib Mesylat.Vier weitere GIST zeigten Mutationen in Exon 12 von PDGFRA. Diese Region entspricht Exon 11 von KIT in der juxtamembranären Region des Proteins, in dem bei GIST die häufigsten Mutationen nachgewiesen werden (circa 70 Prozent) (1). GIST-Patienten mit KIT-Mutationen in Exon 11 sprechen in der Regel besonders gut auf eine Therapie mit Imatinib Mesylat an. Diese Ergebnisse zeigen einerseits, dass die in beiden Molekülen von Mutationen betroffenen Regionen äquivalent sind und lassen andererseits Vermutungen über die Sensitivität gegenüber einer Therapie mit Inhibitoren wie Imatinib Mesylat zu. Um die Biologie von GIST mit KIT- Mutationen und KIT-negative GIST mit PDGFRA-Mutationen miteinander zu vergleichen, untersuchten wir in unserer Studie die Muster intrazellulär aktivierter Signaltransduktionsproteine sowie Deutsches Ärzteblatt Jg. 101 Heft März 2004 A 655