SPRINT-Studie: Update pharmakologische Therapie der Hypertonie Welche Blutdruckziele für welche Patienten?

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1 für Ärztinnen und Ärzte SPRINT-Studie: Update pharmakologische Therapie der Hypertonie Welche Blutdruckziele für welche Patienten? Prof. Dr. med. Martin Hausberg, Städtisches Klinikum Karlsruhe Mit freundlicher Unterstützung von:

2 Zertifiziert durch Landesärztekammer Hessen Ärztliche Leitung Kerstin Depmer Cramer PR im Gesundheitswesen und Consultant GmbH Rathausplatz Eschborn Realisation und Technik health&media GmbH Dolivostraße Darmstadt SPRINT-Studie: Update pharmakologische Therapie der Hypertonie Welche Blutdruckziele für welche Patienten? Der Autor: Prof. Dr. med. Martin Hausberg Klinikdirektor Medizinische Klinik I Klinikum Karlsruhe Moltkestraße Karlsruhe Review: Prof. Dr. med. Rainer Wessely, Köln Prof. Dr. med. Frank Weber, Nordhorn

3 SPRINT-Studie: Update pharmakologische Therapie der Hypertonie Welche Blutdruckziele für welche Patienten? Prof. Dr. med. Martin Hausberg, Städtisches Klinikum Karlsruhe 1 Einleitung Ein erhöhter Blutdruck gehört zu den wichtigsten Risikofaktoren für einen vorzeitigen Tod. Dies betrifft über eine Milliarde Personen und verursacht geschätzte 9,4 Millionen Todesfälle pro Jahr weltweit [WHO 2013]. In vielen Studien wurde der Zusammenhang zwischen Blutdruck, tödlichen und nicht-tödlichen kardiovaskulären Ereignissen überzeugend dargelegt [Lewington et al. 2002]. Trotz der robusten Daten aus Beobachtungsstudien blieb jedoch lange unklar, welche blutdrucksenkenden Therapieziele für welche Risikopatienten den größten Nutzen bringen. Aktuelle große Studien tragen zur Evidenzlage bei und geben jetzt mehr Sicherheit bei der Behandlung von Hypertonikern mit einem hohen kardiovaskulären Risiko. 2 Epidemiologie Einer Datenanalyse [Kearney et al. 2005] in verschiedenen Ländern zufolge, betrug die Anzahl der Hypertoniker unter der erwachsenen Bevölkerung im Jahr ,4 % (Männer 26,6 %, Frauen 26,1 %). Demnach betrug die geschätzte Anzahl Erwachsener mit Hypertonie im Jahr 2000 weltweit 972 Millionen. Nach Schätzungen für das Jahr 2025 soll ihre Anzahl um 60 % auf 1,56 Milliarden weltweit ansteigen [Kearney et al. 2005]. Nach den Daten einer vom Robert-Koch-Institut (RKI) in Deutschland durchgeführten Studie [RKI 2013] haben 26 % der deutschen Männer und 27 % der deutschen Frauen eine bekannte Hypertonie (> 140/90 mmhg). Die Hypertonieprävalenz in Deutschland beträgt ca. 30 % [Neuhauser et al. 2013]. Berechnungen des Statistischen Bundesamtes ergaben im Jahr 2008 für die Diagnose Hypertonie direkte Krankheitskosten in Höhe von 9 Milliarden Euro [Statistisches Bundesamt 2010]. 3 Klassifikation der Hypertonie in den Leitlinien Den europäischen Leitlinien [European Heart Journal 2013], der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) und der Deutschen Hochdruckliga e. V. (DHL) zufolge wird die Hypertonie (Praxisblutdruck) folgendermaßen klassifiziert und definiert: optimal: < 120 / 80 mmhg normal: / mmhg hochnormal: / mmhg Hypertonie Grad 1: / mmhg Hypertonie Grad 2: / mmhg Hypertonie Grad 3: 180 / 110 mmhg isolierte systolische Hypertonie: 140 / < 90 mmhg Die Kategorie des Blutdrucks definiert sich durch den jeweilig höheren systolischen oder diastolischen Blutdruck. Bewertung systolisch (mmhg) diastolisch (mmhg) optimaler Blutdruck < 120 < 80 normaler Blutdruck hoch-normaler Blutdruck milde Hypertonie (Stufe 1) mittlere Hypertonie (Stufe 2) schwere Hypertonie (Stufe 3) isolierte systolische Hypertonie 140 < 90 Tab. 1: Klassifikation der Hypertonie nach DGK und DHL [European Heart Journal 2013] 3 / 20

4 3.1 Therapieziele für Hypertonie-Patienten Die Leitlinien für das Management der arteriellen Hypertonie der europäischen kardiologischen Gesellschaft (ESC: European Society of Cardiology) und die identischen Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) sowie der Deutschen Hochdruckliga e. V. (DHL) von 2013 [European Heart Journal 2013] empfehlen für die Mehrheit der Hypertonie-Patienten einen Zielblutdruck < 140/90 mmhg. Ein systolischer Zielblutdruck < 140 mmhg wird empfohlen bei Patienten mit: niedrigem bis moderatem kardiovaskulären Risiko Diabetes mellitus einer Vorgeschichte von Schlaganfall und TIA (transitorische ischämische Attacke) koronarer Herzerkrankung (KHK) chronischer Nierenerkrankung Ein diastolischer Zielwert von < 90 mmhg ist immer empfehlenswert. Eine Ausnahme bilden Diabetes- Patienten, deren diastolische Werte < 85 mmhg liegen sollten. Bei gebrechlichen älteren Patienten und bei über 80-jährigen Patienten empfehlen die Leitlinien einen systolischen Zielblutdruck zwischen 140 bis 150 mmhg. Der Beginn einer antihypertensiven Therapie ist auch bei diesen Patienten immer ab einem systolischen Blutdruck von > 160 mmhg angezeigt. Ein systolischer Zielblutdruck von < 130 mmhg kann bei Nephropathie in Verbindung mit einer Proteinurie ( 300 mg/d) angestrebt werden. 4 SPRINT-Studie: Neue Erkenntnisse zum Zielblutdruck Bisher war nicht eindeutig durch Studien belegt, welche Blutdrucksenkung bei Personen ohne Diabetes, aber mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko, den größten Nutzen bringt. Deshalb wurde die Studie SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) in den USA initiiert [The SPRINT Research Group 2015]. In der Zielblutdruckstudie sollte die, von Experten des National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) aufgestellte, Hypothese überprüft werden, dass ein systolischer Blutdruckzielwert < 120 mmhg Hypertonie bedingte Komplikationen bei Personen mit einem kardiovaskulären Risiko, aber ohne Diabetes, besser als der Standardzielwert (< 140 mmhg) verhindern kann. Den Daten von SPRINT zufolge konnte jetzt zum ersten Mal für diese Hochrisikopatienten gezeigt werden, dass die systolische Blutdrucksenkung auf 120 mmhg kardiovaskuläre Endpunkte besser verhindert als die bisher propagierte Blutdrucksenkung auf 130 mmhg. Diese Ergebnisse haben das Potenzial, die bisherige Praxis der Blutdrucksenkung zu verändern und die Leitlinien für diese Patientengruppe entsprechend anzupassen. 4.1 Design der SPRINT-Studie In der randomisierten, kontrollierten und offenen Multicenterstudie wurden hypertone Patienten ohne Diabetes im Alter 50 Jahre mit einem systolischen Blutdruck 130 mmhg und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko in zwei Therapiearme aufgeteilt: im intensivierten Behandlungsarm sollte der systolische Blutdruck Abb. 1: Bei gebrechlichen älteren Patienten und bei über 80-jährigen Patienten empfehlen die Leitlinien einen systolischen Zielblutdruck zwischen 140 bis 150 mmhg. 4 / 20

5 Forschungsfrage: Untersuchung des Effektes einer intensiveren Blutdrucksenkung als aktuell empfohlen mit primärem Endpunkt kardiovaskuläre Ereignisse / kardiovaskulärer Tod randomisierte, kontrollierte Studie Hypertoniker mit CV Risiko (ohne Diabetes) mittl. syst. Ausgangsblutdruck mmhg SPRINT-Medikation: Calciumantagonisten, AT 1 -Rezeptor-Blocker, ACE-Hemmer, Diuretika u. a. intensive Therapie syst. Ziel < 120 mmhg n = Standard-Therapie syst. Ziel < 140 mmhg n = Abb.2: Design der SPRINT-Studie auf < 120 mmhg gesenkt werden, im Standardarm auf < 140 mmhg. Alle in den Leitlinien empfohlenen Antihypertensiva wie Diuretika, Calciumantagonisten, Beta -Blocker und Antagonisten des Renin-Angiotensin- Systems (ACE-Hemmer und Sartane) waren zur Behandlung erlaubt. Der primäre kombinierte Endpunkt wurde als Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom, Schlaganfall, Herzinsuffizienz oder Tod aus kardiovaskulärer Ursache definiert. Die sekundären Endpunkte bestanden aus Tod, aus jeglicher Ursache sowie der Kombination aus dem primären Endpunkt oder Tod aus jeglicher Ursache. 4.2 Ein- und Ausschlusskriterien Die Studienteilnehmer mussten mindestens 50 Jahre alt sein, einen systolischen Ausgangsblutdruck zwischen 130 und 180 mmhg aufweisen und ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse haben. Ein kardiovaskuläres Risiko wurde folgendermaßen definiert: klinische oder subklinische kardiovaskuläre Erkrankung außer Schlaganfall chronische Nierenerkrankung ein 10-Jahres-Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung von 15 % oder höher im Framingham-Risiko-Score Alter 75 Jahre Ausschlusskriterien waren ein Diabetes mellitus, ein Schlaganfall in der Vorgeschichte, Pflegebedürftigkeit und schwere therapierefraktäre Hypertonie. Demografische Daten und Merkmale bei Baseline: Pre-spezifizierte Subgruppen wurden aufgeteilt nach dem Status der kardiovaskulären Erkrankung zum Studienbeginn, Geschlecht, Rasse (schwarz oder nichtschwarz), Alter (< 75 vs. 75 Jahre) und systolischem Blutdruck ( 132 mmhg, > 132 bis < 145 mmhg sowie 145 mmhg). 4.3 Ergebnisse der SPRINT-Studie Daten zur Blutdrucksenkung In beiden Therapiearmen wurde eine rasche und anhaltende systolische Blutdrucksenkung erreicht. Nach einem Jahr betrug der durchschnittliche Blutdruck im Intensivarm 121,4 mmhg und im Standardarm 136,2 mmhg. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,26 Jahren wurde die Studie wegen des Vorteils der intensivierten antihypertensiven Therapie vorzeitig abgebrochen. 5 / 20

6 systolischer Blutdruck (mmhg) Patientenzahl Standard-Therapie intensivierte Therapie Jahre Durschnittliche Anzahl der Medikamente Standard-Therapie intensivierte Therapie 1,9 2,3 1,8 2, Abb. 3: Nach einem Jahr Behandlung betrug in der SPRINT-Studie der durchschnittliche Blutdruck im Intensivarm 121,4 mmhg und im Standardarm 136,2 mmhg [The SPRINT Research Group 2015]. Kumulatives Risiko Ergebnisse der SPRINT-Studie Neues Blutdruckziel: < 120 mmhg systolisch für kardiovaskuläre Hochrisiko-Patienten ohne Diabetes ,8 2,8 1,8 Tabletten 2,8 Tabletten 1,8 2,8 1,8 2,8 1,8 2,8 Standard-Therapie intensivierte Therapie 1,8 2,8 1,8 2,8 Ergebnisse der SPRINT-Studie Primärer Endpunkt: Risikoreduktion für CV Ereignisse / CV Tod signifikant um 25 % reduziert Studienabbruch nach 3,26 Jahren Standard-Therapie (319 Ereignisse) intensivierte Therapie (243 Ereignisse) Jahre 1,8 2, ,9 3,0-25 % p < 0,001 Risikoreduktion für CV Ereignisse / CV Tod mit 2,8 Tabletten Hazard Ratio = 0,75 (95% CI: 0,64 bis 0,89) Abb. 4: In der SPRINT-Studie kam es unter der intensivierten Therapie zu einer relativen Risikoreduktion für kardiovaskuläre Ereignisse und Tod aus kardiovaskulärer Ursache um 25 % [The SPRINT Research Group 2015] Primäre und sekundäre Endpunkte Grund für den Abbruch der Studie war die signifikant niedrigere Rate am primären kombinierten Endpunkt im Intensivarm gegenüber dem Standardarm (1,65 % pro Jahr vs. 2,19 % pro Jahr). Demnach konnte in der Gruppe mit der intensivierten Blutdrucktherapie gegenüber der Vergleichsgruppe eine Verringerung des relativen Risikos für den primären Endpunkt um 25 % erreicht werden (Hazard Ratio 0,75, p < 0,001) Einfluss auf sekundäre Endpunkte Auch bei den sekundären Endpunkten erwies sich die intensivierte Blutdrucksenkung als vorteilhaft. So war die Gesamtmortalität in der Intensivgruppe signifikant um 27 % geringer (p=0,003). Des Weiteren hatten diese Patienten ein signifikant um 38 % niedrigeres relatives Risiko für eine Herzinsuffizienz und ein um 43 % niedrigeres Risiko für einen Tod aus kardiovaskulärer Ursache. Wie die Autoren der Studie betonen, erforderte die Absenkung des systolischen Blutdrucks auf Werte < 120 mmhg gegenüber dem Zielwert < 140 mmhg durchschnittlich ein zusätzliches Antihypertensivum. Die Therapieziele in der SPRINT- Studie wurden mit einer mittleren Anzahl von 2,8 antihypertensiven Medikamenten pro Tag im Intensivund 1,8 im Standardarm erreicht. Die Anzahl der Patienten (NNT: Numbers needed to treat), die behandelt werden müssen, um ein Ereignis des kombinierten primären Endpunkts, Tod aus jeglicher Ursache sowie Tod wegen einer kardiovaskulären Ursache während der Studienlaufzeit von median 3,26 Jahren zu verhindern, betrug 61, 90 und 172. Der Nutzen der intensivierten Therapie konnte in allen Subgruppen, wozu auch die Gruppe der über 75-jährigen Studienteilnehmer gehörte, beobachtet werden. 6 / 20

7 Unerwünschte schwere Nebenwirkungen traten bei 1793 Studienteilnehmern in der Gruppe mit der intensivierten Behandlung (38,3 %) und bei 1736 (37,1 %) in der Vergleichsgruppe auf. Unerwünschte Ereignisse, wie Hypotonie, Synkopen, Elektrolytveränderungen und akute Nierenschäden oder akutes Nierenversagen, traten signifikant häufiger in der Gruppe mit der intensivierten Behandlung auf. Dies traf nicht für Stürze mit Verletzungsfolgen und Bradykardie zu Fazit der SPRINT-Studie Aus den Studiendaten kann der Schluss gezogen werden, dass bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten ohne Diabetes ein systolischer Zielblutdruck unter 120 mmhg tödliche und nicht-tödliche kardiovaskuläre Ereignisse und Tod aus jeglicher Ursache signifikant besser verhindern kann als ein Zielblutdruck unter 140 mmhg. Allerdings traten im Verlauf der intensivierten Therapie signifikant höhere Raten an unerwünschten Nebenwirkungen auf. Bezüglich der möglichen Konsequenzen aus den Studien ergebnissen sind folgende Punkte wesentlich: Aus den Ausschlusskriterien wird klar, dass die Studie nur für einen kleinen definierten Anteil von Patienten mit Bluthochruck gilt, keineswegs für alle Hypertoniker. Ein großer Anteil der Patienten hatte bei Einschluss in die Studie Blutdruckwerte von unter 140 mmhg systolisch. Wurden diese Patienten auf die Standardtherapiegruppe randomisiert, so wurde die Intensität der Therapie meist reduziert. Hingegen fand bei allen Patienten in der intensiven Therapiegruppe eine Steigerung der antihypertensiven Therapie statt, dies nach einem strikten Therapiealgorithmus mit synergistisch wirkenden Antihypertensiva. Dieser Bias mag die Studienergebnisse mit beeinflusst haben. Für die Blutdruckmessung wurde ein automatisches Blutdruckmessgerät verwendet, dessen Messalgorithmus den Weißkitteleffekt verringert hat. Somit sind die in der SPRINT-Studie angegebenen systolischen Blutdruckwerte wahrscheinlich 5-10 mmhg niedriger als die Werte bei einer üblichen Praxismessung. In der Studie wurden die Patienten engmaschig überwacht, deutlich engmaschiger als üblicherweise Hochdruckpatienten in der Praxis ärztlich kontrolliert werden. In der SPRINT-Studie haben o. g. Nebenwirkungen in der intensiven Therapiegruppe nicht zu vermehrten Endpunkten im Sinne der Studie geführt. Dies könnte aber bei weniger intensiver Überwachung der Patienten durchaus der Fall sein. Die SPRINT-Studie stellt eine Schlüsselstudie für unser Verständnis einer bestmöglichen Hochdruckbehandlung dar. Diese Studie wird Einfluss auf die Empfehlungen zur Bluthochdruckbehandlung haben, mit deren Überarbeitung sich die Fachgesellschaften bereits beschäftigen. Abb. 5: Für die Blutdruckmessung wurde ein automatisches Blutdruckmessgerät (allg. Beispiel) verwendet. 7 / 20

8 5 Aktuelle Metaanalyse untermauert die SPRINT-Ergebnisse Eine neue Metaanalyse [Ettehad et al. 2015] von 123 randomisierten, kontrollierten Studien mit insgesamt Teilnehmern unterstützt die Ergebnisse der SPRINT-Studie bezüglich des Nutzens einer systolischen Blutdrucksenkung < 130 mmhg. Analysiert wurden die Daten von Hochrisikopatienten mit kardiovaskulärer Erkrankung, koronarer Herzkrankheit (KHK), Schlaganfall, Diabetes, Herzinsuffizienz und chronischer Nierenerkrankung in der Vorgeschichte. Die wichtigsten Ergebnisse: Jede Senkung des systolischen Blutdrucks um 10 mmhg verringerte signifikant das relative Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (-20 %), KHK (-17 %), Schlaganfall (-27 %) sowie Herzinsuffizienz (-28 %). Dies führte zu einer ebenfalls signifikanten 13 %-igen Reduktion der Gesamtmortalität. Der Effekt der systolischen Blutdrucksenkung auf ein Nierenversagen war jedoch nicht signifikant (und basierte auf den Ereignissen in nur zwei Studien mit 84 Vorkommnissen). Beim Vergleich der fünf in den Leitlinien empfohlenen antihypertensiven Substanzklassen wurde eine ähnliche Effektivität beobachtet. Beta-Blocker waren jedoch gegenüber den anderen Substanzen bei der Prävention von schweren kardiovaskulären Ereignissen, Schlaganfall und Nierenversagen, unterlegen. Calciumantagonisten erwiesen sich gegenüber den anderen Substanzklassen bei der Prävention von Schlaganfall als überlegen, jedoch bei der Prävention der Herzinsuffizienz unterlegen. Diuretika zeigten sich bei der Prävention der Herzinsuffizienz als überlegen. Wie die Autoren betonen, sprechen die Beobachtungen über die mäßig ausgeprägten Unterschiede der Substanzklassen bei der Prävention von verschiedenen blutdruckassoziierten Komplikationen für eine gezieltere pharmakologische Hypertonie-Therapie. Der Analyse zufolge sollte die Blutdrucksenkung in einen eher normotensiven Bereich routinemäßig zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen bei Hochrisiko-Patienten angestrebt werden, so die Schlussfolgerung. 6 Möglichkeiten der medikamentösen Therapie der Hypertonie Fünf Substanzklassen Diuretika, Beta-Blocker, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptor-Blocker (Sartane) sind als Monotherapie oder in Kombination für die Hypertonie-Behandlung geeignet. Bei Patienten mit milder Blutdruckerhöhung oder niedrigem bis moderaten kardiovaskulärem Risiko wird in den Leitlinien eine Monotherapie empfohlen. Eine Kombination aus zwei oder mehr Medikamenten ist bei deutlich erhöhten Blutdruckwerten oder einem hohen bis sehr hohen kardiovaskulären Risiko angezeigt. Ergebnisse: Senkung des syst. Blutdrucks um 10 mmhg senkt das Risiko für CV Ereignisse und Mortalität jeglicher Ursache signifikant Studien Intervention Kontrolle Ereignisse Teilnehmer Ereignisse Teilnehmer RR (relatives Risiko) 95 % KI (Konfidenzintervall) pro 10 mmhg Reduktion des systolischen Blutdrucks schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse ,80 (0,77-0,83) koronare Herzerkrankung ,83 (0,78-0,88) Schlaganfall ,73 (0,68-0,77) Herzfehler ,72 (0,67-0,78) Nierenversagen ,95 (0,84-1,07) Gesamtmortalität ,87 (0,84-0,91) 0,5 1 1,5 RR pro 10 mmhg Reduktion des systolischen Blutdrucks Intervention bevorzugt Kontrolle bevorzugt CV Ereignisse KHK Schlaganfall Herzinsuffizienz Mortalität (alle Ursachen) Senkung des relativen Risikos (%) bei 10 mmhg syst. BD-Senkung Abb. 6: Standardisierter Effekt einer Senkung des systolischen Blutdrucks um 10 mmhg auf kardiovaskuläre Krankheiten und die Gesamtmortalität (oben). Senkung des relativen Risikos in Prozentzahlen [The SPRINT Research Group 2015]. 8 / 20

9 6.1 Wahl der Substanzen zur Therapie der Hypertonie Alle aufgeführten Substanzen werden in den Leitlinien [European Heart Journal 2013] für die Mono- und Kombinationstherapie empfohlen. Dabei sollte beachtet werden: Eine Kombination aus zwei Antagonisten des Renin-Angiotensin-Systems wird ausdrücklich nicht empfohlen. Fixkombinationen aus zwei Antihypertensiva in einer einzigen Tablette werden empfohlen, da eine Reduzierung der täglichen Tablettenlast die Adhärenz verbessern kann. Wie eine prospektive Analyse [Xie et al. 2014] aus der täglichen Praxis mit über Patienten zeigte, fällt bei Hypertonikern die Adhärenzrate mit zunehmender Anzahl der täglich einzunehmenden Tabletten stark ab. Den Patienten waren drei Antihypertensiva - Olmesartan oder Valsartan plus Amlodipin und Hydrochlorothiazid (HCT) - in Form einer Tablette als Fixkombination, als zwei oder drei Tabletten verschrieben worden. Patienten in der Gruppe mit zwei einzunehmenden Tabletten hatten eine um 55 % verminderte Adhärenz und in der Drei-Einzeltabletten-Gruppe eine um 74 % reduzierte Adhärenz gegenüber der Fixkombination in einer Tablette. 7 Fixkombinationen können Adhärenz bzw. Compliance verbessern Um die Therapieziele in der SPRINT-Studie [The SPRINT Research Group 2015] im intensivierten Arm zu erreichen, wurden im Mittel pro Tag 2,8 Antihypertensiva benötigt. Dies deckt sich mit der Beobachtung, dass die meisten Hypertoniker zwei oder mehr Antihypertensiva benötigen, um die empfohlenen Blutdruckwerte zu erreichen und aufrecht zu erhalten [Gu et al. 2012]. Dabei vereinfachen Fixkombinationen das Therapieregime und können die Adhärenz verbessern [Bramlage et al. 2014]. Abb. 8: Eine prospektive Analyse ergab, dass bei Hypertonikern die Adhärenzrate mit zunehmender Anzahl der täglich einzunehmenden Tabletten stark abfällt [Xie et al. 2014]. Thiaziddiuretika Beta-Blocker Calciumantagonisten Angiotensin- Rezeptor-Blocker sonstige Antihypertensiva ACE-Hemmer bevorzugte Kombination sinnvolle Kombination nicht empfohlene Kombination Abb. 7: Mögliche empfohlene Kombinationen von antihyperten siven Substanzen [modifiziert nach European Heart Journal 2013] 9 / 20

10 8 Blutdrucksenkung unter einer dreifachen Kombinationstherapie Viele Hypertonie-Patienten benötigen auch 3 Substanzen, um das Therapieziel zu erreichen. Die Effektivität und Sicherheit einer solchen Kombinationstherapie wurde in einer randomisierten, doppelblinden und aktiv kontrollierten Parallelgruppenstudie [Calhoun et al. 2009] mit 2060 Patienten mit moderater bis schwerer Hypertonie geprüft. Der mittlere systolische Blutdruck im Sitzen betrug 145 mmhg und der diastolische Blutdruck 100 mmhg. Die Studienteilnehmer wurden in 4 Gruppen aufgeteilt und erhielten Kombinationen aus Amlodipin, Valsartan plus Hydrochlorothiazid (HCT) 10 / 320 / 25 mg, Valsartan / HCT 320 / 25 mg, Amlodipin/Valsartan 10 / 320 mg oder Amlodipin/HCT 10 / 25 mg einmal täglich. Im Ergebnis erreichten signifikant mehr Patienten unter der Dreifachtherapie Blutdruckwerte < 140 / 90 mmhg gegenüber der Behandlung mit zwei Substanzen. 70,8 % der Studienteilnehmer erzielten unter der Therapie mit drei Medikamenten eine Blutdruckkontrolle im Gegensatz zu 48,3 % unter Valsartan/HCT, 54,1 % unter Amlodipin/Valsartan und 44,8 % unter Amlodipin/HCT. Die angestrebten Zielblutdruckwerte < 140 / 90 mmhg wurden unter der Dreifachtherapie signifikant häufiger als unter den Zweierkombinationen bei jeder Visite gemessen. Der Nutzen der Dreifachtherapie wurde in allen Untergruppen beobachtet. Werden die Substanzen als Fixkombinationen eingesetzt, kann die Therapieadhärenz gegenüber der Einnahme von Einzelsubstanzen verbessert werden [Chrysant et al. 2008]. Auch die europäischen Leitlinien [European Heart Journal 2013] empfehlen, zur Behandlung der Hypertonie Kombinationsprodukte zu bevorzugen. 9 Fazit aus den aktuellen Studiendaten Die SPRINT-Studie und die Unterstützung der Ergebnisse durch die Metanalyse der Arbeitsgruppe von Ettehad et al eröffnen neue Perspektiven: Die Evidenz der neuen Datenlage zeigt auf, dass es sich lohnen kann, den Blutdruck von einem definierten Teil von Hypertonie-Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko stärker zu senken als bisher empfohlen: auf deutlich unter 130 mmhg systolisch. Diese Patienten benötigen dann allerdings eine engmaschige Therapieüberwachung. Durch die in den Leitlinien empfohlene Kombinationstherapie der zur Verfügung stehenden Antihypertensiva kann dieses Ziel erreicht werden. Fixkombinationspräparate wiederum erleichtern und ermöglichen im Praxis alltag die Compliance und Adhärenz der betroffenen, oft dazu multimorbiden, Patienten und machen die Zielerreichung und Beibehaltung möglich. 10 / 20

11 10 Literatur 1. Bramlage P et al., Clinical impact of patient adherence to a fixed-dose combination of olmesartan, amlodipine and hydrochlorothiazide. Clin Drug Investig 2014; 34: Calhoun DA et al., Triple antihypertensive therapy with amlodipine, valsartan, and hydrochlorothiazide: a randomized clinical trial. Hypertension 2009; 54: Chrysant SG et al., Using fixed-dose combination therapies to achieve blood pressure goals. Clin Drug Investig 2008; 28: Ettehad D et al., Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. The Lancet. Published online December 23, doi: /S (15) ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2013; 34: Gu Q et al., Trends in antihypertensive medication use and blood pressure control among United States adults with hypertension: the National Health and Nutrition Examination Survey, 2001 to Circulation 2012; 126: Kearney PM et al., Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005; 365: Lewington S. et al., Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: Neuhauser H, Thamm M, Ellert U (2013) Blutdruck in Deutschland : Ergebnisse der Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland (DEGS1). Bundesgesundheitsblatt-Gesundheitsforschung-Gesundheitsschutz, 56(5-6): RKI: Epidemiologisches Bulletin, 2. April 2013, Nr Statistisches Bundesamt, Fachserie 12. Reihe 7.2 StBA, Wiesbaden The SPRINT Research Group, A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med 2015; 373: WHO. A global brief on hypertension. Geneva: Xie L et al., A medication adherence and persistence comparison of hypertensive patients treated with single-, double- and triple-pill combination therapy. CMRO 2014; 30: Bildnachweise Titel Abb. 1 Abb. 2 Abb. 3 Abb. 4 Abb. 5 Abb. 6 Abb. 7 Abb. 8 Thinkstock.com Ingo Bartussek - Fotolia.com arztcme arztcme arztcme Sport Moments - Fotolia.com arztcme arztcme Kzenon - Fotolia.com 11 / 20

12 Lernkontrollfragen Bitte kreuzen Sie jeweils nur eine Antwort an. 1. Welche Aussage zu trifft zu? Wie hoch ist der Anteil der Hypertoniker unter der erwachsenen Bevölkerung? a. 5 % b. 15 % c. 26 % d. 42 % e. 61 % 2. Welche Praxisblutdruckwerte definieren eine Hypertonie Grad 2? a / mmhg b / mmhg c / mmhg d / mmhg e. 180 / 110 mmhg 3. Welche Aussage trifft NICHT zu? Nach den europäischen Leitlinien von 2013 wird ein systolischer Blutdruck < 140 mmhg für Patienten mit folgenden Risikofaktoren empfohlen bei: a. niedrigem bis moderatem kardiovaskulärem Risiko. b. Diabetes mellitus. c. Nephropathie mit Proteinurie ( 300 mg/d). d. koronarer Herzkrankheit (KHK). e. chronischer Nierenerkrankung. 4. Welche Aussage ist richtig? Welche Hypothese wurde in der Studie SPRINT überprüft? a. Bei Patienten mit niedrigem kardiovaskulären Risiko kann ein systolischer Blutdruckzielwert < 120 mmhg Hypertonie bedingte Komplikationen am besten verhindern. b. Bei Patienten mit niedrigem kardiovaskulären Risiko kann ein systolischer Blutdruckzielwert < 140 mmhg Hypertonie bedingte Komplikationen am besten verhindern. c. Bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko kann ein systolischer Blutdruckzielwert < 140 mmhg Hypertonie bedingte Komplikationen am besten verhindern. d. Bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko und Diabetes kann ein systolischer Blutdruckzielwert < 120 mmhg Hypertonie bedingte Komplikationen am besten verhindern. e. Bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko ohne Diabetes kann ein systolischer Blutdruckzielwert < 120 mmhg Hypertonie bedingte Komplikationen besser verhindern als ein Zielwert < 140 mmhg. 5. Welche Aussage zur SPRINT-Studie ist falsch? a. Die Studie wurde nach 3,26 Jahren wegen des signifikanten Vorteils der intensivierten Blutdrucktherapie vorzeitig abgebrochen. b. In der Gruppe mit der intensivierten Blutdrucktherapie gegenüber der Vergleichsgruppe konnte eine Verringerung des relativen Risikos für den primären Endpunkt um 0,5 % erreicht werden (Hazard Ratio 0,75, p < 0,001). c. Ein Jahr nach Studienbeginn betrug der mittlere systolische Blutdruck im intensivierten Therapiearm 121,4 mmhg und im Vergleichsarm 136,2 mmhg. d. Auch bei den sekundären Endpunkten der SPRINT-Studie erwies sich die intensivierte Blutdrucktherapie als überlegen. e. Die Absenkung des systolischen Blutdrucks auf Zielwerte < 120 mmhg erforderte die Gabe eines zusätzlichen Antihypertensivums. 12 / 20

13 6. Welche Aussage zu den Ergebnissen einer Metaanalyse [Ettehad et al. 2015] ist richtig? a. Analysiert wurden Daten von Patienten mit niedrigem kardiovaskulärem Risiko. b. Jede Senkung des systolischen Blutdrucks um 10 mmhg verringerte das Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse um 20 %. c. Calciumantagonisten erwiesen sich gegenüber anderen Substanzklassen bei der Schlaganfall-Prävention als unterlegen. d. Diuretika erwiesen sich bei der Prävention der Herzinsuffizienz als unterlegen. e. Beta-Blocker waren bei der Prävention von schweren kardiovaskulären Ereignissen überlegen. 7. Welche Aussage ist falsch? a. Diuretika, Beta-Blocker, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptor-Blocker (Sartane) sind als Mono- und Kombinationstherapie für die Hypertonie-Behandlung geeignet. b. Bei Patienten mit milder Blutdruckerhöhung wird in den Leitlinien eine Monotherapie empfohlen. c. Eine Kombination aus zwei oder mehr Medikamenten ist bei deutlich erhöhten Blutdruckwerten und einem hohen kardiovaskulären Risiko angezeigt. d. Fixkombinationen in einer einzigen Tablette werden in den Leitlinien empfohlen, da sie die Adhärenz verbessern können. e. Kombinationen aus zwei Antagonisten des Renin-Angiotensin-Systems werden ausdrücklich empfohlen. 8. Welche Aussage ist falsch? a. Die meisten Hypertoniker benötigen nur 1 Medikament, um die empfohlenen Blutdruckziele zu erreichen. b. Bei Hypertonikern nimmt die Adhärenz mit der Medikation mit zunehmender täglicher Tablettenzahl stark ab. c. In einer Parallelgruppenstudie [Calhoun et al. 2009] erreichten signifikant mehr Patienten unter einer antihypertensiven Dreifachkombination die Blutdruckziele als unter einer Zweifachkombination. d. Die Kombination aus Amlodipin, Valsartan plus Hydrochlorothiazid (HCT) erzielte bei über 70 % der Patienten eine Blutdruckkontrolle [Calhoun et al. 2009]. e. Mit der Kombination aus Amlodipin plus HCT wurde nur bei knapp 45 % der Patienten eine Blutdruckkontrolle erreicht. 9. Welche Kombinationen antihypertensiver Substanzen werden in den Leitlinien NICHT empfohlen? a. Thiaziddiuretika plus Angiotensin-Rezeptor-Blocker b. ACE-Hemmer plus Calciumantagonisten c. Angiotensin-Rezeptor-Blocker plus Calciumantagonisten d. Thiaziddiuretika plus Calciumantagonisten e. Angiotensin-Rezeptor-BIocker pius ACE-Hemmer 10. Welche Nebenwirkungen traten unter der intensivierten Behandlung in der SPRINT-Studie NICHT signifikant häufiger auf? a. Hypotonie b. Elektrolytveränderungen c. Stürze mit Verletzungsfolgen d. Synkopen e. Nierenschäden 13 / 20

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15 Auswertung der Lernerfolgskontrolle SPRINT-Studie: Update pharmakologische Therapie der Hypertonie Welche Blutdruckziele für welche Patienten? (16011NV) Angaben zur Person (bitte leserlich ausfüllen) Anrede, Titel Name, Vorname Straße, Hausnummer PLZ, Ort (für die Zusendung der Teilnahmebescheinigung) Zum Erhalt von bis zu 2 CME-Punkten füllen Sie bitte diesen Antwortbogen vollständig aus u. senden ihn an die Faxnummer: +49 (0) (9 Ct./Min) Das Online-Lernmodul, die zertifizierende Ärztekammer und den Bearbeitungszeitraum finden Sie unter: Zur Teilnahme am Test scannen Sie bitte den QR-Code mit Ihrem Mobilgerät. Einen geeigneten QR- Reader finden Sie z. B. unter Ich bin tätig als: niedergelassener Arzt Assistenzarzt Oberarzt Chefarzt sonstiges Fachgebiet AD-Stempel Antwort auf Frage a b c d e EFN- bzw. Barcode-Aufkleber Arzt-Stempel Erklärung: Ich versichere, dass ich die Beantwortung der Fragen selbstständig und ohne fremde Hilfe durchgeführt habe. Der Zustellung des Zertifikates durch den Sponsor stimme ich zu. Ort / Datum Unterschrift Datenschutz: Ihre Daten werden ausschließlich für die Bearbeitung dieser Fortbildungseinheit verwendet. Es erfolgt keine Speicherung der Ergebnisse über die für die Bearbeitung der Fortbildungseinheit notwendige Zeit hinaus. Die Daten werden nach Versand der Teilnahmebescheinigung anonymisiert. Namens- und Adressangaben dienen nur dem Versand der Teilnahmebescheinigung. Die Angaben zur Person dienen statistischen Zwecken und werden separat von den Adressangaben verarbeitet. Kontaktadresse: health&media GmbH Dolivostraße Darmstadt Tel.: +49(0)

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17 Evaluation des Fortbildungsmoduls SPRINT-Studie: Update pharmakologische Therapie der Hypertonie Welche Blutdruckziele für welche Patienten? (16011NV) Sehr geehrte Teilnehmerin, sehr geehrter Teilnehmer, bitte tragen Sie zur Qualitätssicherung der Fortbildung durch die Rückgabe des ausgefüllten Evaluationsbogens an den Veranstalter bei. Den ausgefüllten Antwortbogen senden Sie dann bitte an die Faxnummer: +49 (0) (9 Ct./Min) Bitte bewerten Sie nach dem Schulnoten-System (1 = ja sehr, 6 = gar nicht) A B C D E F G Meine Erwartungen hinsichtlich der Ziele und Themen der Fortbildung haben sich erfüllt. Während des Durcharbeitens habe ich fachlich gelernt. Der Text hat Relevanz für meine praktische Tätigkeit. Die Didaktik, die Eingängigkeit und die Qualität des Textes sind sehr gut. Gemessen am zeitlichen und organisatorischen Aufwand hat sich die Bearbeitung gelohnt. In der Fortbildung wurde die Firmen- und Produktneutralität gewahrt. Diese Form der Fortbildung möchte ich auch zukünftig erhalten. Meine Fortbildungen verteilen sich prozentual wie folgt: % Kongresse, Symposien, Workshops H % Internetfortbildungen % CD-Fortbildungen % Fortbildungen in schriftlicher Form Welche Aspekte wurden in dieser Fortbildung nicht oder zu wenig berücksichtigt? Welche Wünsche bleiben für künftige Fortbildungen offen? Vielen Dank für Ihre Mitarbeit Kontaktadresse: health&media GmbH Dolivostraße Darmstadt Tel.: +49(0)

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