Aus dem Department Innere Medizin. Abteilung Endokrinologie und Diabetologie. der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau

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1 Aus dem Department Innere Medizin Abteilung Endokrinologie und Diabetologie der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau Einfluss des Raucherstatus auf kardio-, zerebro- und mikrovaskuläre Komorbiditäten und die Höhe des Aldosteron-Renin-Quotienten bei Patienten mit Primärem Hyperaldosteronismus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br. Vorgelegt 2015 von Annette Pfändler geboren in Stuttgart

2 Dekanin Prof. Dr. rer. nat. K. Krieglstein 1. Gutachter Prof. Dr. med. J. Seufert 2. Gutachter Prof. Dr. med. Dr. h.c. H. P. Neumann Jahr der Promotion 2015 II

3 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis 1. Einleitung 1.1. Primärer Hyperaldosteronismus / Conn-Syndrom 1.2. Komorbiditäten beim Primären Hyperaldosteronismus 1.3. Einfluss des Raucherstatus auf die Entstehung kardiovaskulärer Komorbiditäten 1.4. Zielsetzung und Fragestellung der vorliegenden Arbeit 2. Patienten, Material und Methoden 2.1. Studienpopulation: Nationales Conn-Register 2.2. Kontrollpopulation: Study of Health in Pomerania (SHIP) 2.3. Matching und Ausschluss von Patienten 2.4. Definitionen Raucherstatus Hypokaliämie Komorbiditäten Aldosteron-Renin-Quotient Body Mass Index 2.5. Statistische Analyse Vorbemerkungen zur Statistik Durchführung der statistischen Analyse 3. Ergebnisse 3.1. Charakterisierung des Patientenkollektivs (Nationales Conn-Register) Epidemiologie Raucherstatus im Conn-Register Kardiovaskuläre Risikoparameter Kardio-, zerebro- und mikrovaskuläre Ereignisse 3.2. Charakterisierung des Kontrollkollektivs (SHIP) Epidemiologie Raucherstatus im Kontrollkollektiv Kardiovaskuläre Risikoparameter Kardio-, zerebro- und mikrovaskuläre Ereignisse 3.3. Vergleich zwischen Patienten und Kontrollpersonen Pack Years Systolischer Blutdruck Diastolischer Blutdruck Waist-to-hip-Ratio LDL-Cholesterinwert (in mg / dl) 3.4. Einfluss des Raucherstatus auf kardio-, zerebro- und mikrovaskuläre Ereignisse Berechnung des Relativen Erkrankungsrisikos in Abhängigkeit vom Aldosteron-Spiegel III

4 Berechnung des Relativen Risikos der Patienten mit Conn- Syndrom in Abhängigkeit vom Raucherstatus Berechnung des Relativen Risikos der Kontrollpersonen mit essentieller Hypertonie in Abhängigkeit vom Raucherstatus Vergleich der Relativen Risiken für kardio-, zerebro- und mikrovaskuläre Ereignisse von Patienten und Kontrollpersonen 3.5. Einfluss des Raucherstatus auf den Aldosteron-Renin-Quotienten bei Patienten mit Conn-Syndrom 4. Diskussion 4.1. Ziel der Arbeit / Einordnung des Themas 4.2. Merkmale der Patienten und Kontrollpersonen Hypokaliämie (Patienten) Alter (Patienten) Raucherstatus (Patienten und Kontrollpersonen) Diabetes mellitus 4.3. Komorbiditäten Prävalenz der Komorbiditäten bei Patienten und Kontrollpersonen Assoziation der Komorbiditäten mit Aldosteron-Überschuss bei Patienten mit PA Assoziation der Komorbiditäten mit Tabakrauchen bei Patienten und Kontrollpersonen Assoziation der Komorbiditäten mit beiden Risikofaktoren: Aldosteron-Überschuss und Tabakrauchen 4.4. Aldosteron-Renin-Quotient 4.5. Ausblick 5. Zusammenfassung 71 Literaturverzeichnis Anhang Danksagung Lebenslauf IV

5 Abkürzungsverzeichnis ACE ARQ CHI CNI EH ESH GFR KHK MDRD MI pavk PA PY RAAS RR SA SD TIA VHF WHO Angiotensin Converting Enzyme Aldosteron-Renin-Quotient chronische Herzinsuffizienz chronische Niereninsuffizienz Essentielle Hypertonie European Society of Hypertension Glomeruläre Filtrationsrate Koronare Herzkrankheit Modification of Diet in Renal Disease Myokardinfarkt periphere arterielle Verschlusskrankheit Primärer Hyperaldosteronismus Pack Years Renin-Angiotensin-Aldosteron-System Relatives Risiko Schlaganfall Standardabweichung Transiente ischämische Attacke Vorhofflimmern World Health Organization V

6 Abbildungsverzeichnis Abb. 1: Abb. 2: Abb. 3: Abb. 4: Abb. 5: Abb. 6: Regulation des RAAS Diagnosestellung PA Anzahl der Pack Years bei Patienten und Kontrollpersonen Anzahl der Komorbiditäten bei Patienten und Kontrollpersonen Relatives Erkrankungsrisiko für Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen Relatives Risiko KHK, CNI, SA, VHF, Schlafapnoe-Syndrom und Total Patienten Abb. 7: Abb. 8: Relatives Risiko keine pavk, keine CHI, kein MI Patienten Relatives Risiko KHK, chronische Niereninsuffizienz, Schlaganfall und Total Kontrollpersonen Abb. 9: Relatives Risiko kein Myokardinfarkt, keine chronische Herzinsuffizienz, keine pavk Kontrollpersonen VI

7 Tabellenverzeichnis Tab. 1: Tab. 2: Tab. 3: Tab. 4: Tab. 5: Aufteilung der Patienten und Kontrollpersonen in der vorliegenden Arbeit Unterteilung der Raucher nach PY - Anzahl Definitionen Komorbiditäten Conn-Register / SHIP-Studie BMI - Kategorien nach WHO Beispiel einer Kreuztabelle zur Berechnung des RR Tab. 6: Vergleich epidemiologischer Charakteristika von Conn-Register und SHIP - Studie Tab. 7: Tab. 8: Tab. 9: Verteilung Raucher / Nichtraucher bei Patienten und Kontrollpersonen Pack Year - Verteilung im Patientenkollektiv Verteilung der kardiovaskulären Risikoparameter im Patienten- und Kontrollkollektiv Tab. 10: Tab. 11: Tab. 12: Tab. 13: Tab. 14: Tab. 15: Tab. 16: Tab. 17: Tab. 18: Tab. 19: Tab. 20: Häufigkeit der Komorbiditäten im Patienten- und Kontrollkollektiv Pack Year - Verteilung im Kontrollkollektiv Vergleich kardiovaskulärer Risikoparameter in Patienten- und Kontrollkollektiv Kreuztabelle Myokardinfarkt Patienten und Kontrollpersonen Kreuztabelle KHK Patienten und Kontrollpersonen Kreuztabelle CHI Patienten und Kontrollpersonen Kreuztabelle pavk Patienten und Kontrollpersonen Kreuztabelle CNI Patienten und Kontrollpersonen Kreuztabelle SA Patienten und Kontrollpersonen Kreuztabelle alle Komorbiditäten Patienten und Kontrollpersonen Überblick Relatives Erkrankungsrisiko für Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen Tab. 21: Tab. 22: Tab. 23: Tab. 24: Tab. 25: Kreuztabelle kein Myokardinfarkt Patienten Kreuztabelle Koronare Herzkrankheit Patienten Kreuztabelle keine chronische Herzinsuffizienz Patienten Kreuztabelle keine pavk Patienten Kreuztabelle CNI Patienten VII

8 Tab. 26: Tab. 27: Tab. 28: Tab. 29: Tab. 30: Tab. 31: Tab. 32: Tab. 33: Tab. 34: Tab. 35: Tab. 36: Tab. 37: Tab. 38: Tab. 39: Tab. 40: Tab. 41: Tab. 42: Tab. 43: Tab. 44: Tab. 45: Tab. 46: Kreuztabelle Schlaganfall Patienten Kreuztabelle alle Komorbiditäten Patienten Kreuztabelle Vorhofflimmern Patienten Kreuztabelle Schlafapnoe Patienten Überblick Relatives Risiko Raucher Patienten Kreuztabelle kein Myokardinfarkt Kontrollpersonen Kreuztabelle KHK Kontrollpersonen Kreuztabelle keine chronische Herzinsuffizienz Kontrollpersonen Kreuztabelle keine pavk Kontrollpersonen Kreuztabelle chronische Niereninsuffizienz Kontrollpersonen Kreuztabelle Schlaganfall Kontrollpersonen Kreuztabelle alle Komorbiditäten Patienten Überblick Relatives Risiko Raucher Kontrollpersonen Vergleich Relatives Risiko kein Myokardinfarkt Vergleich Relatives Risiko Koronare Herzkrankheit Vergleich Relatives Risiko keine chronische Herzinsuffizienz Vergleich Relatives Risiko keine periphere arterielle Verschlusskrankheit Vergleich Relatives Risiko chronische Niereninsuffizienz Vergleich Relatives Risiko Schlaganfall Vergleich Relatives Risiko Komorbiditäten gesamt Vergleich der Mittelwerte des ARQ bei Rauchern und Nichtrauchern VIII

9 1. Einleitung 1.1. Primärer Hyperaldosteronismus / Conn-Syndrom Der Primäre Hyperaldosteronismus (PA) ist durch eine inadäquat erhöhte, autonome Sekretion des Steroidhormons Aldosteron aus der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde bedingt. Aldosteron ist Teil des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) (vgl. Abb. 1). Renale Hypoperfusion und gesteigerte Sympathikus-Aktivität stimulieren die Sekretion der Peptidase Renin aus dem juxtaglomerulären Apparat der Niere. Renin spaltet von dem in der Leber synthetisierten Angiotensinogen das weitgehend inaktive Angiotensin I ab, welches anschließend durch das in den Endothelien von Lungen- und Nierengefäßen vorhandene Angiotensin Converting Enzyme (ACE) in Angiotensin II umgewandelt wird. Angiotensin II führt über den AT 1 -Rezeptor zu Vasokonstriktion und vermehrter Natrium- und Wasserreabsorption in der Niere. Über den AT 2 -Rezeptor werden vermutlich gegenteilige Effekte, nämlich Vasodilatation und Antiproliferation, vermittelt [12]. In der Nebennierenrinde bewirkt Angiotensin II die vermehrte Sekretion von Aldosteron, das in der Niere den Mineralokortikoid-Rezeptor aktiviert und über den Einbau von Natriumkanälen eine vermehrte Natrium- und Wasserreabsorption zur Folge hat. Abb. 1: Regulation des RAAS (nach [58]) 9

10 Jerome Conn beschrieb 1955 erstmals die Symptomtrias aus Hypertonie, metabolischer Alkalose und Hypokaliämie, die aus der autonomen Aldosteronproduktion und damit permanenten Aktivierung des RAAS resultiert [11]. Der Blutdruckanstieg bei Patienten mit PA ist eine Folge der Volumenvermehrung im Extrazellularraum. Im Sinne einer Gegenregulation findet sich ein supprimiertes Renin. Neuere Erkenntnisse zeigen allerdings, dass die von Jerome Conn beschriebene klassische hypokaliämische Variante des PA nur bei einem kleinen Teil, nämlich bei ungefähr % der Patienten, besteht; bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten liegt der Serum- Kaliumspiegel im Normbereich [42], [48]. Die beiden Hauptursachen für einen PA sind das Aldosteron-produzierende Adenom der Nebennierenrinde (ca. 35 %) und die idiopathische bilaterale Nebennierenrindenhyperplasie (ca. 60 %). Seltene Subtypen sind die unilaterale Hyperplasie (2 %), das Aldosteronproduzierende Karzinom sowie der familiäre Hyperaldosteronismus (jeweils < 1 %) [66]. Nachdem der PA lange Zeit als eine seltene Ursache für eine sekundäre Hypertonie betrachtet wurde, die nur ungefähr 1 % aller Hypertoniker betreffe [17], so geht man heute davon aus, dass er bei mindestens 8 % aller Hypertoniker vorliegt [5]. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 oder therapieresistenter Hypertonie wird die Prävalenz des PA sogar mit bis zu 20 % angegeben [15], [60]. Zu diesem Anstieg der Prävalenz haben vor allem die Entdeckung der normokaliämischen Variante des PA sowie verbesserte diagnostische Methoden beigetragen [52]. Somit handelt es sich beim PA um die häufigste potentiell kurativ behandelbare Ursache einer sekundären Hypertonie [42], [44], [66]. Ein Screening auf PA wird nach Funder et al. [18] empfohlen bei Patienten, die eines der folgenden Merkmale aufweisen: Blutdruckwerte über / mmhg bzw. über 180 / 110 mmhg therapierefraktäre arterielle Hypertonie, das heißt trotz einer antihypertensiven Dreifachkombination in maximaler oder maximal tolerabler Dosis, inklusive eines Diuretikums, ist keine leitliniengerechte Blutdruckeinstellung möglich [37] Hypertonie und spontane oder Diuretika-induzierte Hypokaliämie Hypertonie und Nebennieren-Inzidentalom juvenile Hypertonie mit einer positiven Familienanamnese für früh beginnende Hypertonie oder ein zerebrovaskuläres Ereignis im Alter von unter 40 Jahren. 10

11 Wie in Abb. 2 dargestellt, wird bei diesen Patienten als Screeningtest zunächst der Aldosteron-Renin-Quotient (ARQ) bestimmt. Da die Aldosteron- und Reninkonzentration durch viele Medikamente beeinflusst wird, sollten diese mindestens eine Woche (z. B. Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems, Diuretika, β-blocker, zentrale α 2 -Agonisten) beziehungsweise vier Wochen (Mineralokortikoid-Antagonisten, Aliskiren) vor der Testung abgesetzt oder durch Medikamente ersetzt werden, die den ARQ nur wenig beeinflussen (z. B. α 1 -Antagonisten, Calcium-Antagonisten vom Verapamil-Typ, Dihydralazin). Außerdem muss eine eventuell bestehende Hypokaliämie korrigiert werden. Ist der Aldosteron-Renin-Quotient über den für das jeweilige Labor geltenden Referenzwert hinaus erhöht, folgt ein Bestätigungstest. Der am häufigsten verwendete Bestätigungstest ist der intravenöse Kochsalzbelastungstest, bei dem über einen Zeitraum von vier Stunden hinweg kontinuierlich insgesamt zwei Liter 0,9 %-ige Kochsalzlösung infundiert werden. Während dies beim Gesunden aufgrund der Volumenbelastung zu einer Aldosteron- Suppression auf < 50 pg / ml führt, bleibt bei Patienten mit PA der Aldosteron-Wert erhöht. Wegen der mit dem Test einhergehenden Volumenbelastung ist der intravenöse Kochsalzbelastungstest bei einer schweren Herz- oder Niereninsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, koronarer Herzkrankheit sowie einer ausgeprägten Hypertonie kontraindiziert. In jedem Fall sollten eine regelmäßige Überwachung der Vitalparameter und eine ausreichende Kaliumsubstitution sichergestellt werden. Die in Abb. 2 erwähnten alternativen Bestätigungstests werden im klinischen Alltag nur selten angewandt. Besteht aufgrund eines positiven Bestätigungstests eine hohe Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines PA, so kann mittels CT / MRT der Nebenniere und seitengetrennter Nebennierenvenenblutentnahme eine bilaterale Hyperplasie von einem unilateralen Adenom unterschieden werden. Bei Patienten mit bilateraler Hyperplasie erfolgt eine lebenslange medikamentöse Behandlung mit Aldosteronantagonisten. Ein unilaterales Adenom der Nebennierenrinde kann nebennierenerhaltend operiert werden. Falls der Patient keine Operation wünscht, wird ebenfalls mit Aldosteronantagonisten behandelt. 11

12 Abb. 2: Diagnosestellung PA (nach [18] und [46] 1.2. Komorbiditäten beim Primären Hyperaldosteronismus Patienten mit PA haben unabhängig von der Höhe des Blutdrucks ein höheres Risiko für kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und mikrovaskuläre Komorbiditäten als Patienten mit essentieller Hypertonie (EH) [7], [47]. Patienten mit hypokaliämischem PA haben ein signifikant höheres Risiko für kardiovaskuläre Komorbiditäten (insbesondere für Angina pectoris und chronische Herzinsuffizienz); die Prävalenz zerebrovaskulärer Ereignisse hingegen ist beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich [5]. 12

13 Milliez et al. [41] zeigen, dass sowohl Schlaganfälle als auch Myokardinfarkte und Vorhofflimmern signifikant häufiger bei Patienten mit PA als bei Patienten mit EH vorkommen. Darüber hinaus stellen Savard et al. [54] in einer Studie mit 459 Patienten mit PA ein höheres Risiko für das Auftreten einer linksventrikulären Hypertrophie, einer koronaren Herzkrankheit sowie einer Herzinsuffizienz fest. Mulatero et al. [43] zeigen auf, dass auch das Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse (Schlaganfall und TIA) bei Patienten mit PA höher liegt als bei Patienten mit EH. Ein erhöhtes Risiko für eine Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit PA im Vergleich zu Patienten mit EH belegen Rossi et al. [51] und Sechi et al. [56]. Zusammenfassend liegt eine deutliche Assoziation zwischen PA und Endorganschäden vor. Die Untersuchungen von Rosa et al. [50] und Bernini et al. [4] zeigen, dass Aldosteron direkt auf die Blutgefäße wirkt (Erhöhung der Steifigkeit peripherer und zentraler Arterien, Erhöhung der Intima-Media-Dicke und der Pulswellengeschwindigkeit) und somit die Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen begünstigt. Alle oben genannten Erkrankungen sind demnach nicht nur eine Folge des erhöhten Blutdrucks bei PA, sondern auch der direkten Wirkung des im Überschuss vorhandenen Aldosterons. Dies macht deutlich, wie wichtig eine schnelle und korrekte Diagnosestellung des PA ist, um die Patienten einer entweder chirurgischen oder medikamentösen Behandlung zuzuführen Einfluss des Raucherstatus auf die Entstehung kardiovaskulärer Komorbiditäten Die WHO benennt kardiovaskuläre Erkrankungen als wichtigste Todesursache im Bereich der nicht übertragbaren Erkrankungen. Im Jahr 2008 waren diese für 17 Mio. Todesfälle (oder 48 % aller Todesfälle an nicht ansteckenden Erkrankungen) verantwortlich [65]. Tabakrauchen ist ein wichtiger unabhängiger Risikofaktor für die Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen [8], [30], [32], [63], [64]. 13

14 Die INTERHEART-Studie aus dem Jahr 2004 zeigt, dass neun Risikofaktoren über 90 % des Risikos für einen Myokardinfarkt ausmachen. Der wichtigste dieser Risikofaktoren ist das Tabakrauchen (vor allem über 40 Zigaretten / d), zusammen mit arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus und einem ungünstigen ApoB / ApoA1 - Quotienten [2], [39], [67]. Dies bestätigt die Erkenntnisse von Keil et al. [26] aus der Augsburger MONICA-Studie von 1998: Rauchen (über 20 Zigaretten / d) gehört zu den klassischen Myokardinfarkt- Risikofaktoren. Schon seit mehreren Jahrzehnten ist bekannt, dass Rauchen zudem das Risiko für die Entstehung einer koronaren Herzkrankheit bzw. deren Symptom, der Angina pectoris erhöht (FRAMINGHAM-Studie [13]). Dies bestätigen auch Merry et al. [40] sowie Yusuf et al. in der INTERHEART-Studie [67]. Wang et al. [62] und Gopal et al. [19] legen dar, dass Raucher signifikant häufiger eine Herzinsuffizienz entwickeln als Nichtraucher. Wie Chamberlain et al. [9], Alonso et al. [1] sowie Suzuki et al. [59] nachweisen, ist Tabakrauchen ebenfalls mit dem Auftreten von Vorhofflimmern assoziiert. Conen et al. [10] beweisen, dass Rauchen bei anfangs gesunden Frauen ein starker Risikofaktor für das Auftreten einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pavk) ist; Joosten et al. zeigen dies für Männer (25] und Bérard et al. [3] für Nicht-Diabetiker. Rauchen ist assoziiert mit frühen Stadien der Niereninsuffizienz [36] ebenso wie mit terminaler Niereninsuffizienz [34]. Das Risiko für eine chronische Niereninsuffizienz ist von Dosis und Dauer des Rauchens abhängig [24]. Es ist gut belegt, dass Rauchen auch die Entstehung von Schlaganfällen fördert, beispielsweise durch Kelly, P. J. et al. [27], Howard et al. [22] und Kelly, T. N. et al. [28]. Rauchen macht das Auftreten eines obstruktiven Schlafapnoesyndroms wahrscheinlicher [31], [33]; zudem verschlechtert es ein bestehendes Schlafapnoesyndrom [29]. Die aufgeführten Quellen belegen eindrücklich den signifikanten Einfluss des Tabakrauchens auf die Entstehung aller in dieser Arbeit untersuchten kardio-, zerebro- und mikrovaskulären Erkrankungen. 14

15 1.4. Zielsetzung und Fragestellung der vorliegenden Arbeit Sowohl das Tabakrauchen als auch das Vorliegen einer arteriellen Hypertonie begünstigen die Entstehung kardio-, zerebro- und mikrovaskulärer Komorbiditäten. Patienten, bei denen das Conn-Syndrom als sekundäre Hypertonieform vorliegt, haben hierbei im Vergleich zu Patienten mit EH ein nochmals erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Aus diesem Grund ergeben sich folgende Fragestellungen, die in der vorliegenden Arbeit untersucht werden sollen: 1.) Haben auch im vorliegenden Kollektiv Patienten mit PA und Aldosteron-Überschuss ein im Vergleich zu Kontrollpersonen mit EH erhöhtes Risiko für die untersuchten Erkrankungen, wie es in der Literatur für andere Kollektive (vgl. [7], [47]) beschrieben wurde? Um diese Frage zu beantworten, wird das Relative Risiko für jede der untersuchten Komorbiditäten für Patienten mit PA aus dem Nationalen Conn-Register (Beschreibung in Kapitel 2.1.) im Vergleich zu 1:1 - gematchten Kontrollpersonen mit EH und normwertigem Aldosteron-Spiegel aus der SHIP-Studie (Beschreibung in Kapitel 2.2.) berechnet. 2.) Beeinflusst auch im vorliegenden Patienten- und Kontrollkollektiv der Raucherstatus das Auftreten der in Kapitel 1.3. genannten Erkrankungen, wie es in der Literatur vielfach für andere Kollektive (vgl. [8], [30], [32], [63], [64]) nachgewiesen wurde? Um dies zu untersuchen, erfolgt eine Unterteilung der beschriebenen Populationen aus Patienten des Nationalen Conn-Registers und Kontrollpersonen aus dem SHIP-Kollektiv nach Raucherstatus (Raucher / Nichtraucher), sodass vier Gruppen entstehen: Patienten (Conn-Register): Kontrollpersonen (SHIP-Kollektiv): erhöhter Aldosteron-Spiegel normwertiger Aldosteron-Spiegel Raucher Raucher Nichtraucher Nichtraucher Tab. 1: Aufteilung der Patienten und Kontrollpersonen in der vorliegenden Arbeit Anschließend wird das Relative Erkrankungsrisiko getrennt für Patienten und Kontrollpersonen jeweils in Abhängigkeit vom Raucherstatus ermittelt. 15

16 3.) Es wurde für andere Kollektive nachgewiesen, dass sowohl ein Aldosteron-Überschuss als auch das Tabakrauchen das Risiko für kardio-, zerebro- und mikrovaskuläre Komorbiditäten erhöhen. Führt eine Kombination dieser beiden Risikofaktoren, wie sie in diesem Kollektiv bei rauchenden Patienten mit PA vorliegt, zu einer weiteren Zunahme des Risikos für Folgeerkrankungen? Um diese für die vorliegende Arbeit zentrale Fragestellung zu klären, werden die zunächst getrennt für Patienten und Kontrollpersonen in Abhängigkeit vom Raucherstatus berechneten Relativen Risiken miteinander verglichen. Nur wenn das Relative Erkrankungsrisiko der Kontrollpersonen außerhalb des Konfidenzintervalls des Relativen Erkrankungsrisikos der Patienten liegt, kann angenommen werden, dass ein gemeinsames Vorliegen beider Risikofaktoren bei rauchenden Patienten mit PA zu einer signifikanten Änderung des Erkrankungsrisikos, verglichen mit rauchenden Kontrollpersonen mit EH, führt. Zu erwarten wäre, dass das bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern bereits erhöhte Risiko einer Folgekrankheit durch das Vorliegen eines Aldosteron-Überschusses noch weiter zunimmt. 4.) Welchen Einfluss hat der Raucherstatus auf die Höhe des zum Screening auf PA genutzten Aldosteron-Renin-Quotienten? 16

17 2. Patienten, Material und Methoden 2.1. Studienpopulation: Nationales Conn-Register Das Nationale Conn-Register wurde 2006 in München gegründet und hat als Ziel die multizentrische Datenerhebung zu Diagnostik, Therapie und Krankheitsverlauf bei Patienten mit PA. Hierdurch sollen Behandlung und Betreuung der betroffenen Patienten verbessert werden sowie Standards für eine Qualitätskontrolle aufgestellt werden [14]. Aktuell beteiligen sich am Nationalen Conn-Register acht deutsche sowie ein polnisches Zentrum. Bis 2007 erfolgte eine retrospektive Erfassung von Patientendaten. Im Jahr 2008 begann die prospektive Phase des Registers, aus der auch die in dieser Arbeit verwendeten Patientendaten stammen. Durch eine Stichwortsuche nach Begriffen wie Hyperaldosteronismus und Conn-Syndrom im Krankenhausinformationssystem der Uniklinik Freiburg mit anschließender Sichtung der entsprechenden Arztbriefe wurden Patienten identifiziert, bei denen durch einen der in Kapitel 1.1. beschriebenen Bestätigungstests das Vorliegen eines PA gesichert worden war. Diese wurden anschließend kontaktiert und, nach entsprechender Aufklärung und Unterzeichnen einer Einverständniserklärung, mittels einer standardisierten Online- Eingabemaske in das Nationale Conn-Register aufgenommen. In dieser Eingabemaske wurden die Patienten anonymisiert unter einer Zahlenfolge geführt, wobei neben persönlichen Angaben zum Patienten auch Daten zu Blut- und Blutdruckwerten, Medikation, apparativen Untersuchungen und zu folgenden Komorbiditäten erfasst wurden: stabile, instabile und unklassifizierte Angina pectoris Myokardinfarkt chronische Herzinsuffizienz hypertensive Krise TIA, PRIND und Stroke Osteoporose Schlafapnoe pavk chronische Niereninsuffizienz tiefe Beinvenenthrombose Die Ethik-Kommission der Universität Freiburg gab zu diesem Projekt ihr Einverständnis (Kopie der Erklärung im Anhang). 17

18 2.2. Kontrollpopulation: Study of Health in Pomerania (SHIP) Seit 1997 werden im Rahmen der SHIP - Studie (Study of Health in Pomerania), einer populationsbasierten Querschnittsstudie, Daten zu Prävalenz und Inzidenz wichtiger Risikofaktoren und Erkrankungen sowie zu den Zusammenhängen zwischen beidem erhoben. Die Studienpopulation stammt hierbei aus Vorpommern im Nordosten Deutschlands; die Teilnehmer sind 20 bis 79 Jahre alt. Mittels eines standardisierten Interviews werden neben soziodemographischen Daten der Teilnehmer auch Angaben über verschiedenste Erkrankungen, Medikamenteneinnahme und Risikofaktoren erfasst. Weiterhin werden Labordaten erhoben sowie apparative Untersuchungen durchgeführt [61]. Nachdem ein Datennutzungsantrag gestellt wurde und dieser von der zuständigen Kommission der Transferstelle für Daten- und Biomaterialienmanagement in Greifswald angenommen worden war, konnten die Daten von 258 1:1 - gematchten Kontrollpersonen aus dem SHIP-Kollektiv ausgewertet werden Matching und Ausschluss von Patienten Im Gesamtdatenbankauszug des Conn-Registers (Stand: ) sind 340 Patienten mit dem Status prospektiv oder neu gekennzeichnet. Aufgrund fehlender Angaben zum Raucherstatus wurden hiervon 80 Patienten ausgeschlossen. Fehlende Angaben in allen übrigen Bereichen wurden toleriert. Zwischen Patienten aus dem Conn-Register und Kontrollpersonen aus dem SHIP-Kollektiv erfolgte ein 1:1 - Matching nach folgenden Kriterien: Vorliegen einer EH (normwertiger Aldosteron-Spiegel) identisches Geschlecht identische BMI-Klasse (18-24,9 kg/m 2, 25-29,9 kg/m 2, 30 kg/m 2 ) Altersunterschied höchstens fünf Jahre Infolge dieser Kriterien wurden zwei weitere Patienten ausgeschlossen, für die wegen ihres Alters (27 Jahre) keine passende Kontrollperson gefunden werden konnte. In der vorliegenden Arbeit wurden demnach die Daten von je 258 Patienten und Kontrollpersonen ausgewertet. 18

19 2.4. Definitionen Raucherstatus Als Raucher wurden in der vorliegenden Arbeit diejenigen Patienten und Kontrollpersonen klassifiziert, die jemals geraucht haben ( 1 Pack Years [PY]). Aufgrund dieser Definition sind in der Gruppe der Raucher auch ehemalige Raucher enthalten. Als Nichtraucher galten diejenigen Patienten und Kontrollpersonen, die niemals geraucht haben (0 PY). Die Gruppe der Raucher wurde nochmals nach PY - Anzahl unterteilt. Da ein Anstieg des Risikos für kardiovaskuläre Komorbiditäten bei einer Raucheranamnese von über 20 PY (vgl. [26]) und über 40 PY (vgl. [67]) nachgewiesen ist, erfolgte die Unterteilung in Schritten von 20 PY. PY - Anzahl Tab. 2: Unterteilung der Raucher nach PY - Anzahl Hypokaliämie Diejenigen Patienten, bei denen jemals ein Kaliumwert unterhalb des laborspezifischen Referenzbereichs gemessen worden war, wurden in die Gruppe des hypokaliämischen PA eingeteilt Komorbiditäten Anders als im Conn-Register, in dem die Angaben über vorliegende Komorbiditäten Arztbriefen entnommen wurden und somit ärztlichen Diagnosen entsprachen, wurden die Komorbiditäten der Kontrollpersonen im SHIP-Kollektiv mittels eines standardisierten Interviews erfasst und waren somit selbst berichtete Diagnosen. Nicht alle im Conn-Register erhobenen Erkrankungen wurden auch im SHIP-Interview erfragt. In der vorliegenden Arbeit wurden daher ausschließlich die in Tabelle 2 aufgeführten Komorbiditäten untersucht, deren Auftreten in beiden Registern dokumentiert wurde. 19

20 Komorbidität Conn-Register SHIP-Kollektiv Myokardinfarkt Ärztlich dokumentierte Diagnose Selbst berichtete Diagnose Koronare Herzkrankheit Chronische Herzinsuffizienz Im Arztbrief war entweder das Vorliegen einer KHK oder einer stabilen / instabilen / unklassifizierten Angina pectoris dokumentiert Ärztlich dokumentierte Diagnose mit aktuellem NYHA-Stadium Die Antwort auf die Frage Haben Sie in den letzten 5 Jahren Schmerzen oder Unbehagen im Brustraum verspürt? sowie auf zusätzliche Fragen nach Lokalisation, Dauer und schmerzauslösenden Faktoren passen zu einer KHK (vgl. Definition nach Rose, 1982) Die Mehrheit der Fragen Haben Sie am Abend oft geschwollene Beine?, Müssen Sie nachts regelmäßig zum Wasserlassen aufstehen?, Schlafen Sie nachts mit erhöhtem Oberkörper? und Haben Sie bei körperlicher Belastung Luftnot oder Schwäche? wurde mit Ja beantwortet (modifizierte Rotterdam-Kriterien) pavk Ärztlich dokumentierte Diagnose Die Frage Bekommen Sie beim normalen Gehen Schmerzen oder Krämpfe in den Beinen? wurde mit Ja beantwortet chronische Niereninsuffizienz Ärztlich dokumentierte Diagnose Berechnung der GFR anhand der MDRD-Formel aus dem Serum- Kreatininwert. Ab einer GFR von 59 ml / min wurde eine chronische Niereninsuffizienz angenommen Schlaganfall Zusammenfassung der ärztlich dokumentierten Ereignisse TIA / PRIND / Stroke Tab. 3: Definitionen Komorbiditäten Conn-Register / SHIP-Studie Selbst berichtete ärztliche Diagnose 20

21 Aldosteron-Renin-Quotient Die in der vorliegenden Arbeit verwendeten Aldosteron-Renin-Quotienten der Patienten wurden aus den Basalwerten für Aldosteron und Renin im Plasma zu Beginn des Bestätigungstests berechnet. Laut Studienprotokoll des Conn-Registers sollte vor dem Bestätigungstest eine eventuell vorliegende Hypokaliämie ausgeglichen werden sowie, wenn möglich, alle Medikamente mit Einfluss auf den ARQ (Aldosteron-Antagonisten, Kalium-sparende Diuretika, β-blocker, Schleifendiuretika, zentrale α 2 -Antagonisten, Angiotensin-Antagonisten, ACE-Hemmer, Renin-Inhibitoren und Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ) pausiert werden. Erlaubt waren nach Conn-Register-Konsens Verapamil, Urapidil und Doxazosin. Bei den Kontrollpersonen aus dem SHIP-Kollektiv sollte es sich um Personen mit EH handeln. Aus diesem Grund wurden Kontrollpersonen ausgewählt, bei denen jeweils ein nach studienspezifischen Referenzwerten normwertiger ARQ vorlag. Es wurden hierbei jedoch auch Kontrollpersonen einbezogen, deren eingenommene Medikation den ARQ beeinflussen kann Body Mass Index Der Body Mass Index (BMI) wird berechnet als Quotient aus der Körpermasse in Kilogramm und dem Quadrat der Körperlänge in Metern und dient als grober Richtwert zur Abschätzung der Körperfettmasse. Die WHO interpretiert den BMI folgendermaßen: BMI (kg/m 2 ) Kategorie < 18,5 Untergewicht 18,5-24,9 Normalgewicht 25,0-29,9 Präadipositas 30,0-34,9 Adipositas Grad I 35,0-39,9 Adipositas Grad II 40,0 Adipositas Grad III Tab. 4: BMI - Kategorien nach WHO 21

22 2.5. Statistische Analyse Vorbemerkungen zur Statistik In dieser Arbeit werden folgende Fragen untersucht: 1.) In der Literatur ist für Patienten mit PA im Vergleich zu Kontrollpersonen mit EH ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko belegt. Trifft dies auch im vorliegenden Kollektiv zu? Um dies zu beantworten, wird das Relative Risiko mit 95 %-Konfidenzintervall für die einzelnen Komorbiditäten von Patienten mit PA im Vergleich zu Kontrollpersonen mit EH berechnet. Hierzu wird in Kapitel eine Kreuztabelle verwendet, die folgendermaßen aufgebaut ist: D + D - Gesamt E + a b a + b E - c d c + d Tab. 5: Beispiel einer Kreuztabelle zur Berechnung des RR D + bedeutet hier, dass die jeweilige Erkrankung vorliegt; D -, dass diese Erkrankung nicht besteht. E + steht für die Patienten mit Conn-Syndrom, bei denen ein Aldosteron-Überschuss vorliegt; E - steht für die Kontrollpersonen mit EH und normwertigen Aldosteron-Spiegel. Das RR berechnet sich aus dem Verhältnis der Inzidenz der Erkrankung bei den exponierten Patienten (mit PA, also mit Aldosteron-Überschuss) zur Inzidenz der Erkrankung bei den nicht exponierten Kontrollpersonen (mit EH, also ohne Aldosteron-Überschuss) nach folgender Formel: RRRR = II (eeeeeeeeeeeeeeeeee) II (nnnnnnhtt eeeeeeeeeeeeeeeeee) aa aa + bb =. cc cc + dd 2.) Der Einfluss des Tabakrauchens auf die Entstehung von kardio-, zerebro- und mikrovaskulären Erkrankungen ist nachgewiesen. Beeinflusst der Raucherstatus auch bei Patienten aus dem Conn-Register und bei Kontrollpersonen aus dem SHIP-Kollektiv das Auftreten dieser Komorbiditäten? Um diese Frage zu beantworten, wird das Relative Risiko (RR) für jede der Komorbiditäten berechnet, das für Raucher im Vergleich zu Nichtrauchern gilt. Das Relative Risiko wird mit 95 %-Konfidenzintervall und getrennt für Patienten und Kontrollpersonen in den Kapiteln und angegeben. 22

23 Zur Berechnung des RR wird ebenfalls eine Kreuztabelle (vgl. Tab. 5) verwendet. D + steht hierbei für eine vorhandene kardio-, zerebro- oder mikrovaskuläre Erkrankung; D bedeutet, dass keine dieser Erkrankungen bekannt ist. E + steht für die Exposition, was hier bedeutet, dass der Patient eine Raucheranamnese angibt. E - bedeutet, dass der Patient Nichtraucher ist. Das RR berechnet sich aus dem Verhältnis der Inzidenz der Erkrankung bei den exponierten (rauchenden) Patienten zur Inzidenz der Erkrankung bei den nicht exponierten (nichtrauchenden) Patienten wiederum nach folgender Formel: RRRR = II (eeeeeeeeeeeeeeeeee) II (nnnnnnhtt eeeeeeeeeeeeeeeeee) aa aa + bb =. cc cc + dd Tritt nun der Fall ein, dass in einer der Zeilen der Kreuztabelle die Zahl 0 erscheint, beispielsweise, wenn die Erkrankung bei keinem der nicht-exponierten (d. h. nicht rauchenden) Patienten vorliegt, so ist die Berechnung des RR mathematisch gesehen unmöglich, da eine Division durch 0 nicht erlaubt ist. Eben dieser Fall kommt in der vorliegenden Arbeit bei den Erkrankungen Myokardinfarkt, chronische Herzinsuffizienz und pavk vor. Hier wird stattdessen der vom Statistikprogramm berechnete Risikoschätzer angegeben, der das RR für das Komplementärereignis (also kein Myokardinfarkt, keine chronische Herzinsuffizienz, keine pavk) bezeichnet. Zum besseren Verständnis werden die zur Risikoberechnung benutzten Kreuztabellen jeweils mit abgebildet. 3.) Sowohl Aldosteron-Überschuss als auch Tabakrauchen erhöhen nachweislich das Risiko für kardio-, zerebro- und mikrovaskuläre Erkrankungen. Führt eine Kombination dieser beiden Risikofaktoren, wie sie bei rauchenden Patienten mit PA vorliegt, zu einer weiteren Zunahme des Erkrankungsrisikos? Um dies zu untersuchen, wird im Anschluss an die für rauchende Patienten und Kontrollpersonen getrennt durchgeführte RR-Berechnung in Kapitel untersucht, ob das im ersten Schritt errechnete Relative Risiko der rauchenden Kontrollpersonen innerhalb des Konfidenzintervalls des Relativen Risikos der rauchenden Patienten liegt. Ist dies der Fall, so kann davon ausgegangen werden, dass das Risiko für die jeweilige Erkrankung bei rauchenden Patienten und Kontrollpersonen nicht signifikant verschieden ist. 23

24 Durchführung der statistischen Analyse Die statistischen Berechnungen erfolgten mittels IBM SPSS für Windows, Version 20. Das in dieser Arbeit angenommene Signifikanzniveau liegt bei p < 0,05 (signifikant). Die Ergebnisse werden jeweils angegeben als Mittelwert ± Standardabweichung (SD). Zur Berechnung der Relativen Risiken wurde der Befehl Kreuztabellen eingesetzt; aus den vom Programm erstellten Kreuztabellen erfolgte die Berechnung des Risikoschätzers mit dem jeweiligen 95 % - Konfidenzintervall. Als signifikant gilt ein Ergebnis, wenn das Konfidenzintervall nicht die Zahl 1 enthält. Zum Vergleich der Mittelwerte zweier Stichproben wurde der t-test für unabhängige Stichproben angewandt. 24

25 3. Ergebnisse 3.1. Charakterisierung des Patientenkollektivs (Nationales Conn-Register) Epidemiologie Das Patientenkollektiv besteht aus 258 Patienten, die nach dem in das Nationale Conn-Register aufgenommen und nach den in Kapitel 2.1. genannten Kriterien ausgewählt wurden. In diesem Kollektiv sind 99 Patienten (38,4 %) weiblichen und 159 Patienten (61,6 %) männlichen Geschlechts. Das Durchschnittsalter liegt bei 51,3 ± 11 Jahren (30 bis 80 Jahre). Bei 213 Patienten aus dem Kollektiv liegen vollständige Angaben zu den gemessenen Blutdruckwerten vor. Der mittlere systolische Blutdruckwert der Patienten liegt bei 150 ± 20 mmhg ( mmhg); der mittlere diastolische Blutdruck bei 91 ± 13 mmhg ( mmhg). Diese Mittelwerte entsprechen gemäß der Einteilung der European Society of Hypertension (ESH) einer milden bis moderaten arteriellen Hypertonie (Grad 1 bis 2) [38]. Auffällig ist die große Varianz der gemessenen Blutdruckwerte, die zeigt, dass bei einem Teil der Patienten neben stark hypertonen auch normo- bis hypotone Werte vorkommen. Entsprechend der Klassifikation des Primären Hyperaldosteronismus besteht bei 201 Patienten (77,9 %) ein hypokaliämischer, bei nur 47 Patienten (18,2 %) ein normokaliämischer PA. Bei zehn Patienten (3,9 %) fehlt im Conn-Register eine Angabe über die Subtyp-Klassifikation. Tabelle 6 zeigt die Charakteristika des Patientenkollektivs im Vergleich mit denen der Kontrollpersonen. 25

26 Charakteristikum Conn - Register (n = 258) SHIP - Kollektiv (n = 258) weibliches Geschlecht (%) männliches Geschlecht (%) 38,4 61,6 38,4 61,6 Alter (Jahre) (Mittelwert ± SD) 51,3 ± 11 51,4 ± 10,9 Blutdruckmittelwert (mmhg) (Mittelwert ± SD) systolisch diastolisch 150 ± ± ± 15,2 90,8 ± 9,3 PY - Anzahl (Jahre) (Mittelwert ± SD) 21,9 ± 28,8 15,1 ± 13,5 Waist-to-hip-Ratio 0,94 ± 0,13 0,89 ± 0,08 LDL - Cholesterin - Mittelwert (mg / dl) 123,7 ± 34,5 140,1 ± 40,1 Tab. 6: Vergleich epidemiologischer Charakteristika von Conn-Register und SHIP-Studie Raucherstatus im Conn-Register Von 258 Patienten sind im Conn-Register 139 (53,9 %) Nichtraucher; hiervon sind 75 (54 %) männlichen Geschlechts. Eine Raucheranamnese, das heißt 1 oder mehr Pack Years (PY), geben im Conn-Register 119 Patienten (46,1 %) an, wobei es sich hierbei in der Mehrzahl (70,6 % der Raucher) um Patienten männlichen Geschlechts handelt. Tabelle 7 zeigt die Verteilung von Rauchern und Nichtrauchern im Vergleich zwischen Patienten (Conn-Register) und Kontrollpersonen (SHIP). Raucher ( 1 PY) Conn-Register gesamt (%) 46,1 weiblichen Geschlechts (%) 29,4 männlichen Geschlechts (%) 70,6 SHIP gesamt (%) 58,9 weiblichen Geschlechts (%) 27,6 männlichen Geschlechts (%) 72,4 Tab. 7: Verteilung Raucher / Nichtraucher bei Patienten und Kontrollpersonen Nichtraucher (0 PY) 53,9 46,0 54,0 41,1 52,8 47,2 26

27 Bei einem Großteil der rauchenden Patienten im Conn-Register (nämlich bei 78 Rauchern, das sind 65,5 % aller Raucher) besteht eine Raucheranamnese von 1 bis 20 PY (vgl. auch Tabelle 8). Im vorliegenden Patientenkollektiv geben männliche Patienten zudem jeweils mehr PY an als weibliche Patienten; die höchsten Pack Year - Kategorie ( 61 PY) wird ausschließlich von männlichen Patienten gebildet. Der PY-Mittelwert beträgt 21,9 ± 28,8 PY (1-180 PY). PY - Anzahl Männliches Geschlecht (Anzahl) Weibliches Geschlecht (Anzahl) Gesamt (Anzahl) Tab. 8: Pack Year - Verteilung im Patientenkollektiv Abbildung 3 stellt die Anzahl der PY bei Patienten und Kontrollpersonen im Vergleich grafisch dar. Es wird deutlich, dass im Kontrollkollektiv insgesamt mehr Raucher vertreten sind als im Patientenkollektiv. Anzahl der Personen Patienten (Conn-Register) Kontrollpersonen (SHIP) Anzahl der PY Abb. 3: Anzahl der Pack Years bei Patienten und Kontrollpersonen 27

28 Kardiovaskuläre Risikoparameter Als Risikofaktoren für das Auftreten der in dieser Arbeit untersuchten kardiovaskulären Ereignisse gelten das Vorhandensein eines Diabetes mellitus (DM), einer Dyslipidämie sowie von Übergewicht. Tabelle 9 zeigt die Verteilung dieser Risikofaktoren im Patientenkollektiv (Conn-Register) im Vergleich zum Kollektiv der Kontrollpersonen (SHIP). Risikoparameter Conn - Register (n = 258) SHIP - Kollektiv (n = 258) Diabetes mellitus kein DM DM Typ 1 DM Typ 2 keine Angabe 183 (70,9 %) 1 (0,4 %) 42 (16,3 %) 32 (12,4 %) 232 (89,9 %) (keine Unterteilung in Typ 1 und Typ 2 erfolgt) BMI (kg/m 2 ) 18,5-24,9 (Normalgewicht) weiblich männlich 25-29,9 (Präadipositas) weiblich männlich 30 (Adipositas) weiblich männlich 79 (30,6 %) 48 (60,8 %) 31 (39,2 %) 96 (37,2 %) 27 (28,1 %) 69 (71,9 %) 83 (32,2 %) 24 (28,9 %) 59 (71,1 %) 79 (30,6 %) 48 (60,8 %) 31 (39,2 %) 96 (37,2 %) 27 (28,1 %) 69 (71,9 %) 83 (32,2 %) 24 (28,9 %) 59 (71,1 %) Hyperlipidämie LDL - Wert (mg/dl) 100 weiblich männlich weiblich männlich 151 weiblich männlich keine Angabe 70 (27,1 %) 28 (40,0 %) 42 (60,0 %) 110 (42,6 %) 39 (35,5 %) 71 (64,5 %) 54 (20,9 %) 19 (35,2 %) 35 (64,8 %) 24 (9,3 %) 36 (14,0 %) 21 (58,3 %) 15 (41,7 %) 126 (48,8 %) 47 (37,3 %) 79 (62,7 %) 96 (37,2 %) 31 (32,3 %) 65 (67,7 %) 0 Tab. 9: Verteilung der kardiovaskulären Risikoparameter im Patienten- und Kontrollkollektiv 28

29 Diabetes mellitus Bei 183 Patienten (70,9 %) ist kein Diabetes mellitus bekannt; bei 32 Patienten (12,4 %) fehlt eine Angabe hierüber. Ein Diabetes mellitus liegt bei 43 Patienten (16,3%) vor. Es handelt sich in der überwiegenden Mehrheit (42 Patienten / 97,7 % aller Diabetiker) um einen Typ 2 - Diabetes, nur bei einem Patienten besteht ein Typ 1 - Diabetes. Body Mass Index (BMI) Bei keinem Patienten ist ein BMI unter 18,5 kg/m 2 (Untergewicht) dokumentiert. 79 Patienten (30,6 % des Gesamtkollektivs) haben einen BMI zwischen 18,5 und 24,9 kg/m 2 und damit definitionsgemäß Normalgewicht. 60,8 % der normalgewichtigen Patienten sind weiblichen Geschlechts. Ein BMI zwischen 25 und 29,9 kg/m 2 und damit eine Präadipositas besteht bei 96 Patienten (37,2 % des Gesamtkollektivs); hiervon sind 71,9 % männlichen Geschlechts. Bei 83 Patienten (32,2 % des Gesamtkollektivs) liegt ein BMI über 30 kg/m 2 und somit mindestens eine Adipositas Grad I vor. Auch hier handelt es sich in der Mehrheit (71,1%) um Patienten männlichen Geschlechts. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass im vorliegenden Kollektiv weibliche Patienten eher Normalgewicht und männliche Patienten eher Übergewicht haben. Hyperlipidämie / LDL - Cholesterinspiegel Bei 27,1 % der Patienten liegt der dokumentierte LDL - Cholesterinwert unter 100 mg/dl, überwiegend ist dies bei Patienten männlichen Geschlechts der Fall (60,0 %). Bei 42,6 % der Patienten wird ein LDL - Wert zwischen 101 und 150 mg/dl gemessen; auch hier handelt es sich überwiegend (64,5 %) um Patienten männlichen Geschlechts, Einen LDL - Cholesterinspiegel über 151 mg/dl haben 20,9 % aller Patienten, vor allem Patienten männlichen Geschlechts sind in dieser Gruppe stark vertreten (64,8 %). Zusammenfassend wird sichtbar, dass aufgrund des größeren Anteils männlicher Patienten im Gesamt-Patientenkollektiv diese in allen Untergruppen stärker als weibliche Patienten vertreten sind. 29

30 Kardio-, zerebro- und mikrovaskuläre Ereignisse Tabelle 10 und Abbildung 4 zeigen die Häufigkeit der in dieser Arbeit untersuchten Komorbiditäten im Patienten- und Kontrollkollektiv (Conn-Register / SHIP). Es wird deutlich, dass als einzige Erkrankung die chronische Niereninsuffizienz häufiger im Patienten- als im Kontrollkollektiv auftritt. Erkrankung Conn-Register Anzahl (%) SHIP Anzahl (%) Myokardinfarkt 2 (0,8 %) 5 (1,9 %) Koronare Herzkrankheit 26 (10,1 %) 29 (11,2 %) Chronische Herzinsuffizienz 5 (1,9 %) 16 (6,2 %) Vorhofflimmern 12 (4,7 %) nicht erhoben pavk 1 (0,4 %) 9 (3,5 %) Chronische Niereninsuffizienz 41 (15,9 %) 14 (5,4 %) Schlaganfall 5 (1,9 %) 6 (3,2 %) Schlafapnoe 28 (10,9%) nicht erhoben Tab. 10: Häufigkeit der Komorbiditäten im Patienten- und Kontrollkollektiv Patienten (Conn-Register) Kontrollpersonen (SHIP) Anzahl Myokardinfarkt KHK CHI pavk CNI Schlaganfall Komorbiditäten Abb. 4: Anzahl der Komorbiditäten bei Patienten und Kontrollpersonen 30

31 3.2. Charakterisierung des Kontrollkollektivs (SHIP) Epidemiologie Bei den 258 Kontrollpersonen aus der SHIP-Studie handelt es sich dem Matching gemäß ebenfalls um 99 weibliche und 159 männliche Personen mit essentieller Hypertonie. Ihr Durchschnittsalter liegt bei 51,4 ± 10,9 Jahren (29 bis 80 Jahre). Bei allen Kontrollpersonen sind vollständige Angaben zu den gemessenen Blutdruckwerten vorhanden. Der Mittelwert der systolischen Blutdruckwerte liegt bei 145 ± 15,2 mmhg ( mmhg); der mittlere diastolische Blutdruckwert bei 90,8 ± 9,3 mmhg ( mmhg). Auch bei den Kontrollpersonen besteht somit nach der Einteilung der ESH (vgl. [38]) im Mittel eine milde bis moderate arterielle Hypertonie (Grad 1 bis 2). Wie auch im Patientenkollektiv kann bei den Kontrollpersonen eine große Varianz der Blutdruckwerte mit normo- und hypotonen bis hin zu stark hypertonen Werten festgestellt werden kann. Tabelle 6 (Seite 26) zeigt die epidemiologischen Charakteristika von Patienten- und Kontrollkollektiv im Vergleich Raucherstatus im Kontrollkollektiv Von 258 Kontrollpersonen sind 106 Personen (41,1 %) Nichtraucher; 152 Kontrollpersonen (58,9 %) geben eine Raucheranamnese von einem oder mehr PY an. Die mittlere PY-Anzahl beträgt 15,1 ± 13,5. Bei den Rauchern handelt es sich in 72,4 % um Kontrollpersonen männlichen Geschlechts. Tabelle 7 (Seite 26) zeigt einen Vergleich der Anteile von Rauchern und Nichtrauchern in Patienten- und Kontrollkollektiv und macht deutlich, dass der Raucheranteil im Kontrollkollektiv insgesamt höher liegt als im Patientenkollektiv. Wie aus Tabelle 11 ersichtlich ist, gibt der Großteil der Raucher im Kontrollkollektiv eine Raucheranamnese von 1-20 PY an. In den Pack Year- Kategorien über 21 PY sind jeweils mehr männliche als weibliche Kontrollpersonen vertreten. PY-Anzahl Männlich (Anzahl) Weiblich (Anzahl) Gesamt Tab. 11: Pack Year-Verteilung im Kontrollkollektiv 31

32 Kardiovaskuläre Risikoparameter Zum Vergleich der kardiovaskulären Risikoparameter zwischen Patienten- und Kontrollkollektiv siehe Tabelle 9 (Seite 28). Diabetes mellitus (DM) 232 Kontrollpersonen geben keinen Diabetes mellitus an. Ein Diabetes mellitus besteht bei 26 Kontrollpersonen (10,1 %) und damit seltener als bei Patienten mit Conn-Syndrom; eine Unterteilung in Typ 1- oder Typ 2-Diabetes ist in SHIP nicht erfolgt. Body Mass Index (BMI) Für das Matching zwischen Patienten und Kontrollpersonen wurde vorausgesetzt, dass sich die jeweils gematchten Personen in der gleichen BMI-Kategorie befanden (vgl. Kapitel Body Mass Index, Seite 21). Aus diesem Grund liegt genau wie im Patientenkollektiv bei 79 Kontrollpersonen (30,6 % aller Kontrollpersonen, davon 60,8 % weiblichen Geschlechts) ein BMI zwischen 18,5 und 24,9 kg/m 2 und somit Normalgewicht vor. Bei weiteren 96 Kontrollpersonen (37,2 % aller Kontrollpersonen, davon 71,9 % männlichen Geschlechts) liegt eine Präadipositas bei einem BMI zwischen 25 und 29,9 kg/m 2 vor, und 83 Kontrollpersonen (32,2 % aller Kontrollpersonen, davon 71,1 % männlichen Geschlechts) haben einen BMI von mehr als 30 kg/m 2 und somit definitionsgemäß mindestens eine Adipositas Grad I. Hyperlipidämie / LDL - Cholesterinspiegel Bei 36 Kontrollpersonen (14 %) wird ein LDL-Wert kleiner als 100 mg/dl dokumentiert; überwiegend (58,3 %) sind diese weiblichen Geschlechts. Ein LDL-Wert unter 150 mg/dl liegt bei 126 Kontrollpersonen (48,8 %) vor, 62,7 % hiervon sind männlichen Geschlechts. Einen LDL-Wert über 151 mg/dl weisen 96 Kontrollpersonen (37,2 %) auf, auch diese sind in der Mehrheit (67,7 %) männlichen Geschlechts. Zusammenfassend haben im Kontrollkollektiv männliche Kontrollpersonen häufiger einen erhöhten LDL-Cholesterinwert als weibliche Kontrollpersonen. 32

33 Im Vergleich mit den LDL-Werten des Patientenkollektivs fällt auf, dass ein erhöhter LDL- Cholesterinwert deutlich häufiger bei den Kontrollpersonen als bei den Patienten gemessen wurde (vgl. Tabelle 6, Seite 26) Kardio-, zerebro- und mikrovaskuläre Ereignisse Tabelle 10 und Abbildung 4 (Seite 30) zeigen einen Vergleich der Häufigkeit der untersuchten Komorbiditäten in Kontroll- und Patientenkollektiv Vergleich zwischen Patienten und Kontrollpersonen Zum Vergleich der Charakteristika von Patienten- und Kontrollkollektiv siehe auch Tabelle 6 (Seite 26) Pack Years Die Raucher in der Kohorte der Conn-Patienten (n = 119) haben eine mittlere PY-Zahl von 21,9 ± 28,8, bei den Rauchern der Kontroll-Kohorte (n = 152) beträgt die mittlere PY-Anzahl 15,1 ± 13,5 (vgl. Tab. 6, Seite 26). Hier besteht kein signifikanter Unterschied (p = 0,18) Systolischer Blutdruck Der Unterschied zwischen den mittleren systolischen Blutdruckwerten der Patienten und Kontrollpersonen (vgl. Tabelle 6, Seite 26) ist signifikant (p < 0,01) Diastolischer Blutdruck Zwischen den diastolischen Blutdruckwerten bei Patienten und Kontrollpersonen (vgl. Tabelle 6, Seite 26) besteht hingegen kein signifikanter Unterschied (p = 0,71). 33

34 Waist-to-hip-Ratio Die mittlere Waist-to-hip-Ratio der Patienten beträgt 0,94 ± 0,13; diejenige der Kontrollpersonen 0,89 ± 0,08 (vgl. Tab. 6, Seite 26). Der Unterschied ist signifikant: p < 0, LDL - Cholesterinwert (in mg / dl) Der Unterschied zwischen den LDL-Cholesterinwerten bei Patienten (mittlerer LDL-Wert: 123,7 ± 34,5 mg / dl) und Kontrollpersonen (im Mittel 140,1 ± 40,1 mg / dl) (vgl. Tab. 6, Seite 26) ist signifikant: p < 0,01. Patienten Kontrollpersonen p-wert (Conn-Register) (SHIP-Studie) mittlere PY (Jahre) 21,9 ± 28,8 15,1 ± 13,5 0,18 mittlerer syst. RR (mmhg) 150 ± ± 15,2 < 0,01 mittlerer diast. RR (mmhg) 91 ± 13 90,8 ± 9,3 0,71 mittlere Waist-to-hip-Ratio 0,94 ± 0,13 0,89 ± 0,08 < 0,01 mittlerer LDL-Wert (mg/dl) 123,7 ± 34,5 140,1 ± 40,1 < 0,01 Tab. 12: Vergleich kardiovaskulärer Risikoparameter in Patienten- und Kontrollkollektiv 34

35 3.4. Einfluss des Raucherstatus auf kardio-, zerebro- und mikrovaskuläre Ereignisse Berechnung des Relativen Erkrankungsrisikos in Abhängigkeit vom Aldosteron-Spiegel Nachfolgend wird untersucht, ob auch im vorliegenden Kollektiv, wie von verschiedenen Autoren für andere Kollektive belegt, ein erhöhter Aldosteron-Spiegel das Risiko für kardio-, zerebro- und mikrovaskuläre Komorbiditäten erhöht. Hierzu wird das Relative Erkrankungsrisiko für Patienten mit PA (Aldosteron-Überschuss) im Vergleich zu Patienten mit EH (normwertiger Aldosteron-Spiegel) berechnet. Myokardinfarkt (MI) Das Relative Myokardinfarkt-Risiko für Patienten mit PA im Vergleich zu Kontrollpersonen mit EH liegt in diesem Kollektiv bei 0,400 (0,078-2,052). Patienten mit PA haben somit ein um 60 % geringeres Risiko für einen Myokardinfarkt als Kontrollpersonen mit EH. Es lässt sich nicht nachweisen, dass ein Aldosteron-Überschuss die Krankheitsentstehung begünstigt. Aufgrund des Konfidenzintervalls ist das Ergebnis nicht signifikant. MI Kein MI Gesamt Patienten: Conn-Register / PA (erhöhter Aldosteron-Spiegel) Kontrollpersonen: SHIP / EH (normwertiger Aldosteron-Spiegel) Tab. 13: Kreuztabelle Myokardinfarkt Patienten und Kontrollpersonen 35