TOP Papers 2013 HOT Topics. Was klinische Pharmazeuten gelesen haben sollten. ADKA XXXVIII Dr. rer.nat. Hans-Peter Lipp

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1 TOP Papers 2013 HOT Topics Was klinische Pharmazeuten gelesen haben sollten ADKA XXXVIII Dr. rer.nat. Hans-Peter Lipp (PharmD, PhD) Chefapotheker, Universitätsklinikum Tübingen

2 Übersicht PK: Imatinib in morbid patients with CML (Gao et al. JCO 2012) CAM: Traditional Chinese Medicine (TCM) for cancer (Meng et al. Br J Cancer 2012) Supportivtherapie: New Agents for the Treatment of Cancer Related Fatigue (Wang et al. Cancer Chemother Pharmacol 2012)

3 Übersicht Imatinib PK in morbid patients with CML Traditional Chinese Medicine (TCM) for cancer? New Agents for the Treatment of Cancer Related Fatigue

4 CML-Therapeutika im Vergleich Einfluss von Nahrung auf die absolute Bioverfügbarkeit (f) INN Dosierung (f) Nahrungszufuhr und Medikamenteneinnahme Einfluss des MagenpH-Werts Dasatinib SPRYCEL 1 x 100 mg (14-34%) Unabhängig von den Mahlzeiten Famotidin 40 mg (10 Std. vor Dasatinib): TKI-AUC- Reduktion um 60% Imatinib GLIVEC 1 x 400 mg (98%) Vorzugsweise zu den Mahlzeiten Kein signifikanter Einfluss Nilotinib TASIGNA 2 x 400 mg (~30%) Nüchtern (1 h a.c. bzw. 2 h p.c.) Esomeprazol 40 mg: Nilotinib c max and AUC werden um 24% bzw. 34% reduziert Bosutinib BOSULIF 1 x 500 mg (n.a.) Einnahme zum Essen Lansoprazol (PPI): Bosutinib c max and AUC werden um 46% bzw. 26% reduziert Ponatinib ICLUSIG 1 x 45 mg (n.a.) Unabhängig von den Mahlzeiten PPI: Ponatinib c max and AUC werden reduziert SPRYCEL 20 mg, 50 mg, 70 mg Filmtabl.; GLIVEC 100 mg & 400 mg Filmtabl.; TASIGNA 200 mg Hartkaps.; BOSULIF 100 mg, 500 mg Tabl.; ICLUSIG 15 mg, 45 mg Tabl. ( 73(3) AMG-Import

5 CML-Therapeutika im Vergleich Klinische Pharmakokinetik im Vergleich INN Dasatinib SPRYCEL Imatinib GLIVEC Nilotinib TASIGNA Bosutinib BOSULIF Ponatinib ICLUSIG Biotransformation Ausgedehnte Metabolisierung (v.a. CYP3A); aktive Metaboliten (~ 5%); 29% der Dosis unverändert im Plasma Ausgedehnte Metabolisierung (v.a. CYP3A); aktiver Metabolit N-Desmethyl- Imatinib (16%) Metabolisierung (v.a. CYP3A); inaktive Metaboliten Ausgedehnte Metabolisierung (v.a. CYP3A); inaktive Metaboliten (z.b. N- Desmethyl- bzw. N-Oxid) Ausgedehnte Metabolisierung (v.a. CYP3A, Esterasen, Amidasen); inaktive Metaboliten (> 60% der Dosis) Art und Umfang der Elimination 85% fäkal, 4% renal T1/2: 3-5 Std. 68% fäkal, 13% renal T1/2: 18 Std. (Imatinib) 90% fäkal, <5% renal (~69% unverändert) T1/2: Std. 91% fäkal, 3% renal T1/2: 22,5 Std. 87% fäkal, ~5% renal T1/2: 24 Std.

6 Imatinib under special GIT conditions Jeunostomy Output after Oral Administration of Imatinib 400 mg to a Patient with CML and Short Bowel Syndrome Beumer JH et al. (Pharmacotherapy 2006; 26: 903-7) Imatinib Mesylate Pharmacokinetics before and after Sleeve Gastrectomy in a Morbidly Obese Patient with CML Pavlovsky C et al. (Pharmacotherapy 2009; 29:

7 Jeunostomy Output after Oral Administration of Imatinib 400 mg to a Patient with CML and Short Bowel Syndrome Beumer JH et al. (Pharmacotherapy 2006; 26: 903-7) Time (h) Dose (mg) Imatinib Dose (mg) CGP74588 % Dose Imatinib % Dose CGP74588 Total % 0.49 % 64.2 % % 0.13 % 17.4 % % 0.05 % 1.5 % % 0.08 % 2.1 % Total % 0.75 % 85.1 % Conclusion: The jejunostromy output contained 338 mg Imatinib (=320 mg of nonabsorbed dose) These data indicate the importance of considering GIT anatomic abnormalitities or disease status when oral imatinib is dosed. Consequences: Dose intensification (solution?) and TDM

8 Einfluss einer Gastrektomie auf die Imatinib PK Pavlovsky C et al. (PHARMACOTHERAPY 2009) Prä-OP: c(min): 1.5 µg/ml, post-op: 0,-0,8 µg/ml

9 CML Therapeutics: Potential Role of TDM Klümpen HJ et al. Cancer Treatment Rev 2011; Gao B et al. JCO 2012epub INN Imatinib Dasatinib Nilotinib PK/PD-correlation c min ~ response (GIST, CML*) AUC ~ neutropenia c min ~ pleural effusion c min ~ QT interval prolongation AUC ~ anemia, total bilirubin elevation *CML: Patients who achieved a complete cytogenetic response had higher values (1,009 ± 544 ng/ml versus 812 ± 409 ng/ml (Larson et al. Blood 2008; 111: )

10 Übersicht Imatinib PK in morbid patients with CML Traditional Chinese Medicine (TCM) for cancer? New Agents for the Treatment of Cancer Related Fatigue

11 TCM: Traditionelle chinesische Medizin Möglichkeiten und Grenzen E. Ernst (Br J Cancer 2012) (Ed.): TCM for cancer? When faced with diagnosis of cancer, many patients feel they may leave no stone unturned and try alternative treatments, such as TCM

12 CAM in oncology day care units Prospective study among patients (n=100), Ø 63 years old, 50% male, 50% female (Fort P et al. ASCO 2012; abstr e19555) Questionnaire Do you take any biological treatment concurrently? Do you take any non-drug alternative medicine concurrently? Results 38% of patients used CAM. Of those: 45% homeopathy, 39% food supplements, 37% herbal medicine, 29% non-drug alternative medicine (acupuncture, magnetic healer, meditation) 29% took at least 3 different medicines, 61% herbal medicines (heard of it by friends & families, 75% bought it by internet or by phone) Food supplements: 48% bought it by pharmacy, 40% by phone, whereas 90% on homeopathy were advised by pharmacists Conclusion Too many cases are advised by non-medical people In 16% of cases, reduction of antitumor activity has to be expected

13 Biogene Gifte (Teuscher & Lindequist 1987) Bufo arenarium HENSEL (in Ostasien beheimatete Kröte) Sie liefert die chinesische Droge Chán Su (Hautsekret) dort sehr verbreiteter Einsatz bei Krebs Inhaltsstoffe: 19 Bufadienolide 8 Cardenolide Herzwirksame Steroide haben v.a. Schutzfuinktion gegen Mikroorganismen und feindliche Tiere. Am Menschen wirken Sie positiv inotrop, in höheren Dosen: Erregung der glatten Muskulatur Volksmed. Anw.: Herzmittel, bei RA, Epilepsie & Hautkrankheiten

14 Controlled Clinical Trials 1998; 19: Ernst:E (ed.) [Br J Cancer]:..Studies of TCM tend to be of poor methodological quality and it has been shown that Chinese investigatots never report negative results

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16 Phase II: Gemcitabine ± Wild toad extract Meng Z et al. Br J Cancer 2012; 107: Huachansu did n o t improve the outcome of patients with locally advanced and/or metatstatic prostate cancer

17 Übersicht Imatinib PK in morbid patients with CML Traditional Chinese Medicine (TCM) for cancer? New Agents for the Treatment of Cancer Related Fatigue

18 Cancer patients experiences Ashbury et al (J.Pain Symptome Manage 1998; 16; )

19 Krebs-assoziiertes Fatigue-Syndrom Potentielle medikamentöse Ansätze zur Behandlung (Lipp HP 2013) Wirkstoffklasse Zytokine Hormone & Stoffwechselprodukte Psychostimulation Phytopharmaka Sonstige Beispiele Erythropoetin (CTX-assoz. Anämie), Modulatoren der Zytokin-Expression (z.b. IL8, IL10, TNF), z.b. Glucocorticoide, COX-Inhibitoren, (Infliximab) Methylphenidat, Dexamphetamin, Modafinil, (SSRI, TCA) L-(Acetyl)carnitin, Testosteron, L- Thyroxin, Vitamin D3, Melatonin Ginseng-, Guarana-Extrakt* H1-Antihistaminika (z.b. Loratidin), Infliximab, Coxibe *Guarana: 3-4,5% Coffein; Ginseng: Ginsenoside R (g1 und b1)

20 Dexamethasone for cancer-related fatigue A double-blind randomized placebo-controlled trial (Yennurajalingam S. et al. ASCO 2012 A9002) Treatment protocol (n=43) Dexamethasone 4 mg p.o. b.i.d (d1-15) or matching placebo (n=40) Primary outcome: change in Functional Assessment of Chronic Illness Fatigue (FACIT-F) on day 15 Mean improvement in FACIT-F subscale were significantly higher in the DM group versus placebo (9.6 vs. 3.1 [p = 0.005]) Insignificant increase of G3 toxicity by DM Conclusion: Dexamethasone was more effective than placebo in reducing CRF in patients with advanced cancer (p=0,02)

21 Glucocorticoide bei Tumor-assoz. Fatigue Fallserien mit Betamethason (Matsuo & Yomiva: Am J Hosp Palliat Care 2013 epub: Aggravation of Fatigue by Steroids in Terminally Ill Cancere Patients) Glucocorticoid Hydroxortison Prednisolon Methylprednisolon Dexamethason Betamethason (B) Relative antiphlogistische Potenz 1,0 4,0 5,0 30,0 30,0 Äquivalenz- Dosis 60 mg 15 mg 12 mg 2 mg 2 mg Fall 1: 65-j (M), fortgeschr. Magen-Ca, CRF: Betamethason 2mg/Tag Fatigue verschlechterte sich (Steroid-induzierte Depression), Stopp und Wechsel auf Antidepressivum Fall 2: 69-j (M), fortgeschr. Lungen-Ca, CRF (Betamethason 1 mg/tag), bei 2 mg/tag: Fatigue-Verschlechterung (Steroid-assoz. Myopathie), Wechsel auf Prednisolon 10 mg/tag Fall 3: 73-j (M), DM, Gallenweg-Ca., Dosis: 1,5 mg B./Tag: Fatigue verschlechterte sich aufgrund streoid-assoz. Hyperglykämie, Dosis: B: 0,5 mg

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23 Melatonin in Humans (NEJM 1997; 336: )

24 Add-on Melatonin bei soliden Tumoren Ergebnisse einer Metaanalyse bei Radio/CTX ( 8 RCTs) Wang YM, Jin BZ, Ai F [Xinxiang] et al. (Cancer Chemother Pharmacol 2012; 69: ) Endpunkte Verbesserung des CR/PR Verbesserung der 1-J- Überlebensrate Verbesserung des NW- Profils Reduktion des Fatigue- Syndroms Studienergebnisse 32.6% vs. 16.5%* 52.2% vs. 28.4%* Thrombozytopenie: 2.2% vs. 19.7%* Neurotoxizität: 2.5% vs. 15.2%* 49.1% vs. 17.2%* Melatonin (20 mg o.d.) : Cross-talk zur Immunmodulation

25 Asklepios als Vorreiter der heutigen Melatonin- Therapie? Schlaftempel auf Kos Lipp HP Bild aus: HP Lipp (Hrsg.): Die Griechischen Sagen Vom Beginn des Chaos bis zum Ende Trojas (universitas verlag voraussichtlich - 07/2013)

26 Zusammenfassung TOP PAPERS 2013 Die interindividuellen PK Schwankungsbreiten nach oraler TKI Gabe sind teilweise erheblich und bei besonderen GIT Voraussetzungen nicht kalkulierbar (TDM als Zielsetzung!) Die CAM ist unter Krebspatienten weit verbreitet und kaum evidenz-basiert. Placebo-kontrollierte Phase II(-III) sind dringend erforderlich Beispiel TCM Fatigue entwickelt sich zur zunehmend dominierenden CTX/RTX-assoz. NW. Trotz vieler medikamentöser Optionen zeichnet bereits jetzt die Notwendigkeit eines patientenindividualisierten Ansatzes ab (z.b. kein Glucocorticoid für alle!). Großer Hoffnungsträger: Melatonin