Aktuelle Themen und interessante Fälle aus der Pharmakovigilanz. Fortbildungsveranstaltung der AkdÄ in Halle, Dr. Thomas Stammschulte

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1 Aktuelle Themen und interessante Fälle aus der Pharmakovigilanz Fortbildungsveranstaltung der AkdÄ in Halle, Dr. Thomas Stammschulte Es bestehen keine Interessenkonflikte.

2 Spontanmeldesystem: Frühwarnsystem zur Erkennung von Arzneimittelrisiken systematische Erfassung und Bewertung von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen UAW, die von Ärzten, Apothekern oder Patienten spontan (außerhalb von Studien) gemeldet werden Entdeckung bislang unbekannter und seltener Reaktionen Entdeckung von UAW neuer Präparate ständige Überwachung bekannter Präparate Generierung von Signalen : Ausgangspunkt weiterer Untersuchungen

3 Medikamenten-induzierte QT-Verlängerung und Torsade de pointes

4 Frequenzkorrektur mit Bazett-Formel: QTc = QT / (RR) QT in msec, RR in sec

5 Rote-Hand-Briefe: Citalopram, Escitalopram und dosisabhängige QT-Verlängerung (2011) Sotalol Citalopram Escitalopram Dosis 80 mg 120 mg 160 mg QTc-Verlängerung [msec] Dosis 20 mg 60 mg QTc-Verlängerung [msec] 7,5 16,7 Dosis 10 mg 30 mg QTc-Verlängerung [msec] 4,3 10,7 Reduzierung der Maximaldosis Citalopram auf 40 mg, bei älteren Patienten oder verminderter Leberfunktion auf 20 mg täglich Reduzierung Maximaldosis Escitalopram bei Patienten > 65 Jahren auf 10 mg täglich Ergänzung der Kontraindikationen und Warnhinweise

6 N Engl J Med May 17;366(20):

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8 Medikamenten-assoziierte Verlängerung der QT-Zeit über Hemmung des herg-kanals Pollard et al., Br J Pharmacol Jan;159(1):12-21.

9 Risikofaktoren für Medikamenten-induzierte Torsade de Pointes (TdP) weibliches Geschlecht Hypokaliämie, Hypomagnesiämie Bradykardie kardiale Vorerkrankung kürzliche Konversion von Vorhofflimmern, vor allem mit QT-verlängerndem Medikament Digitalis gleichzeitige Gabe mehrerer QT-verlängernder Medikamente hohe Dosierung eines QT-verlängernden Medikaments rasche intravenöse Gabe vorbestehende QT-Verlängerung Ionenkanal-Polymorphismus Nach: Roden, N Engl J Med Mar 4;350(10):

10 Beispiele für Arzneimittel mit einem Risiko für TdP: Antiarrhythmika Chinidin, Sotalol, Amiodaron, Dronedaron, Flecainid Antipsychotika Haloperidol, Pimozid, Thioridazin, Quetiapin, Risperidon, Lithium Antidepressiva Amitriptylin, Imipramin, Venlafaxin, Citalopram Antiinfektiva Makrolide, Chinolone, Chloroquin Krebsmedikamente Dasatinib, Vandetanib, Lapatinib, Sunitinib, Nilotinib, Arsentrioxid Antihistaminika Terfenadin Sonstige: Methadon, Ondansetron, Granisetron, Domperidon, Tacrolimus, Tamoxifen

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12 Arzneimittel mit gesichertem Risiko für TdP*: Rangliste nach Verordnungen in Deutschland (2010) Wirkstoff Substanzklasse DDD [Mio.] Citalopram Antidepressivum 283,3 Amiodaron Antiarrhythmikum 39,2 Sotalol Antiarrhythmikum 31,0 Clarithromycin Antibiotikum 19,2 Haloperidol Neuroleptikum 18,1 Flecainid Antiarrhythmikum 14,1 Domperidon Prokinetikum 13,2 Azithromycin Antibiotikum 12,8 Erythromycin Antibiotikum 5,9 Moxifloxacin Antibiotikum 3,6 Methadon Opioid zur Substitution 3,0 Thioridazin Neuroleptikum 1,2 Pimozid Neuroleptikum 1,0 Chloroquin Malariamittel 0,9 Terfenadin Antihistaminikum 0,8 *bei bestimmungsgemäßen Gebrauch

13 Empfehlungen für die Praxis EKG-Kontrollen bei QT-verlängernder Medikation gleichzeitige Gabe mehrerer QT-verlängernder Medikamente vermeiden Risikofaktoren für TdP beachten Überwachung des Elektrolythaushalts Interaktionen (Cytochrom P450) mögliche Warnsymptome: Schwindel, Palpitationen, Synkope

14 Flupirtin und Medikamenten-assoziiertes Leberversagen

15 Deutsches Ärzteblatt vom

16 Flupirtin: Angaben aus der Fachinformation von Katadolon zentral wirksames nicht-opioides Analgetikum SNEPCO (Selective NEuronal Potassium Channel Opener) Anwendung bei akuten und chronischen Schmerzen wie schmerzhaften Muskelverspannungen der Halte- und Bewegungsmuskulatur Spannungskopfschmerzen Tumorschmerzen Dysmenorrhoe Schmerzen nach traumatologischen/orthopädischen Operationen und Verletzungen

17 Nationale Versorgungsleitlinie (NVL) Kreuzschmerz 25. August 2011, Version 1.2

18 Flupirtin: Verordnungen 1994 bis 2010 in Mio. DDD (Arzneiverordnungsreport)

19 Flupirtin: Übersicht der Berichte im Spontanmeldesystem (Stand Februar 2012) Anzahl Berichte insgesamt: 862 SMQ Hepatic disorders: 428 (49,7 %) PT (Acute hepatic failure, Hepatic failure) 37

20 Flupirtin Leberversagen: Klinische Charakteristika (n = 37) Mittleres Alter: 49 Jahre (28 72) Geschlecht: 30 w / 7 m (Anteil weibl. Pat. bei Verordnungen 67 %) Indikation: überwiegend Rückenschmerz Tagesdosis: 363 mg (Mittelwert, überwiegend 400) Outcome: 5 verstorben, 2 LTX, übrige rec./unknown Einnahmedauer: 61 Tage (Mittel, Range ) Alternat. Urs.: potenziell hepatotox. Arzneimittel in 18 Fällen (NSAR 11, Antipsychotika 5, PPI 1, Ranitidin 1)

21 Flupirtin Leberversagen Kausalitätsbewertung nach CIOMS bei 27/37 Fällen Possible 15 Unlikely 2 Probable 9 Insufficiently documented 10 Highly probable 1

22 Hinweise zur Inzidenz von hepatotoxischen Reaktionen unter Flupirtin Michel et al., Br J Clin Pharmacol May;73(5):821-5.

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24 Risikobewertungsverfahren bei der EMA Ergebnis voraussichtlich Juni 2013

25 Fazit der AkdÄ Spontanmeldungen und Studien sprechen für hepatotoxisches Potenzial von Flupirtin gezielte Untersuchungen zur Inzidenz erforderlich ggf. Aktualisierung des Nutzen-Risiko-Profils Beachtung von Empfehlungen (z. B. NVL) sowie Kontraindikationen und Warnhinweisen in Fachinformation Patientenaufklärung Einnahme > 14 Tage regelmäßige Leberwertkontrollen (siehe Fachinformation)

26 Metformin-assoziierte Laktatazidose (MALA)

27 Therapieempfehlung der AkdÄ zum Diabetes mellitus 2

28 UKPDS-Studie: Hauptergebnisse zu Metformin Pat.: ED Diabetes mellitus 2, Durchschnittsalter 53, BMI 32 Verglichen mit konventioneller Behandlung (primär Diät) unter Metformin Risikoreduktion von: 36 % für Gesamtmortalität 42 % für Diabetes-assoziierten Tod 32 % für irgendeinen Diabetes-assoziierten Endpunkt. Gegenüber Glibenclamid oder Insulin war Metformin signifikant besser in der Verhinderung von Diabetes-assoziierten Endpunkten, Schlaganfall u. Reduzierung der Gesamtmortalität. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: The Lancet Vol 352 September 12, 1998.

29 Metformin: Verordnungen in Mio. DDD (Arzneiverordnungsreport) ,

30 Meldungen zu Metformin-assoziierten Laktatazidosen (MALA) 2001 bis 2012 (n = 221) Rot: nach Eingangsjahr, Grün: nach Jahr des Auftretens

31 Metformin-assoziierte Laktatazidose (MALA): Mechanismus nicht endgültig geklärt Abb. aus Forth/Hentschler, 7. Auflage

32 Zweifel am kausalen Zusammenhang von Metformin und Laktatazidose Laktatazidose: unspezifischer Endzustand bei verschiedenen Erkrankungen mit Gewebehypoxie (z. B. Sepsis, Nieren- oder Leberversagen) Cochrane Review: Keine MALA in Patientenjahren sowie in Jahren in Kontrollgruppen. Inzidenz pro Patientenjahre: 5,1 Fälle unter Metformin 5,8 Fälle in Kontrollgruppe Cochrane Database Syst Rev Apr 14;(4): CD

33 Berichte zu MALA an die AkdÄ ( ): Altersverteilung betroffener Patienten

34 Metformin: Kontraindikationen

35 Deutsches Ärzteblatt vom

36 Zusammenfassung und vorläufige Empfehlung Meldungen sprechen für kausalen Zusammenhang bzw. Beitrag von Metformin zur Laktatazidose betroffen vor allem ältere Patienten Nutzen-Risiko-Profil bei dieser Subgruppe? wichtiger Risikofaktor: akutes Nierenversagen Beachtung von Kontraindikationen? regelmäßige Kontrolle der Nierenwerte Aufklärung der Patienten über Risiken und Warnsymptome rechtzeitiges Absetzen

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39 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!