Kardiologische Sicherheitsstudien in nicht-kardiologischen Indikationen

Transkript

1 Kardiologische Sicherheitsstudien in nicht-kardiologischen Indikationen W. Haverkamp Mediz. Klinik m. S. Kardiologie Charité Campus Virchow-Klinikum, Berlin

2 ICH S7B & ICH E14

3 QT/QTc: Marktrücknahmen

4 PQRS(J)T

5 Torsade de pointes

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7 Berliner TdP Register Erfassung von Fällen mit symptomatischen QT/QTc- Verlängerung, insbesodnere medikamentenbedingten Torsade de Pointes (TdP) Teilnahme von 51 Krankenhäusern (181 Abteilungen) Dauer der Ehebung: 3/ /2011 Aktiver Surveillance-Ansatz

8 Berliner TdP Register Erfassung 58 Fällen mit symptomatischer QT/QTc- Verlängerung Davon 35 Fälle mit Medikamentenbeteiligung Inzidenz in Berlin: 2,4 4 : 1 Millionen

9 35 cases of druginduced TdP; 42 suspected drugs Sarganas et al, 2014

10

11 2005

12

13 Rampe and Brown, 2013

14

15 TQT-Studie nach E14 Aktive Kontrolle um Test-Sensitivität zu gewährleisten Placebo-kontrolliert, Vergleich mit 2 Medikamentendosierungen Therapeutische und supratherapeutische Dosierung Cross-over bevorzugt, paralleles Design wenn nötig (lange HWZ, aktive Metaboliten)

16 TQT-Studie nach E14 Strenger methodischer Ansatz (digitale EKGs, Kontrolle der Umgebung, Core-Lab für die Auswertung) Meistens Durchführung in der späten Phase II Klärt Notwendigkeit des EKG-Monitorings in Phase III Phase I: oft nur Safety-EKGs, keine detaillierte EKG- Analyse

17 Negative TQT-Studie Das Ergebnis einer TQT Studie ist negativ, wenn the upper bound of the 95% one-sided confidence interval for the largest time-matched mean effect of the drug on the QTc interval excludes 10ms. ICH E14

18 Ansatz: S7B plus ICH E14

19 FDA: QT IRT

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21 Ist alles ok? Experimentelle Befunde ersetzen nicht Untersuchungen am Menschen reichen die aktuellen Anforderungen aus? TQT ist ständiger Reibungspunkt (Aufwand, Kosten, Durchführbarkeit, prädiktiver Wert )

22 Ist alles ok? Experimentelle Befunde ersetzen nicht Untersuchungen am Menschen reichen die aktuellen Anforderungen aus? TQT ist ständiger Reibungspunkt (Aufwand, Kosten, Durchführbarkeit, prädiktiver Wert )

23 The Cardiac Safety Research Consortium (CSRC) was launched in 2006 through an FDA Critical Path Initiative Memorandum of Understanding with Duke University to support research into the evaluation of cardiac safety of medical products. CSRC supports research by engaging stakeholders from industry, academia, and government to share data and expertise. Am Heart J; 2014

24 Am Heart J; 2014

25 Am Heart J; 2014

26 Am Heart J; 2014

27 Novel cardiac safety assays Heijmann et al, 2014

28 Am Heart J; 2014

29 Am Heart J; 2014

30 TdP-Fall 77-jährige Patientin Apoplektischer Insult, Sick-Sinus-Syndrom, COPD, Depressionen, parahalluzinatorische Psychose Kardiovaskuläres Risikoprofil: Diabetes mellitus Typ II (IDDM), arterielle Hypertonie, früher Nikotin Medikation: ASS 100 mg/d; Delix 5 mg/d; Torem 10 mg/d; L- Thyroxin 75 µg/d; Nifedipin 20 mg/d; Pantozol 20 mg/d; Actraphane 30/ IE, Citalopram 20 mg/d, Risperidon 2 mg/d

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32 ICH S7B Update für 2016 erwartet...

33 Ist alles ok? Experimentelle Befunde ersetzen nicht Untersuchungen am Menschen reichen die aktuellen Anforderungen aus? TQT bleibt ständiger Reibungspunkt (Aufwand, Kosten, Durchführbarkeit, prädiktiver Wert )

34 Am Heart J; September 2014

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36 2003

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38 Adaptive designs in early clinical research Combs, 2013

39 SAD/MAD Studiendesign I Implementierung von hochwertigen EKG-Standards Unter standardisierten Bedingungen registrierte, zentral-ausgewertete EKGs, ggf. studienübergreifend Serielle EKG-Registrierung bis Cmax (plus 2-3 Stunden für verzögerte Effekte) PK-Analysen mit Korrelation zu EKG-Effekten (exposure response analysis)

40 SAD/MAD Studiendesign II Anpassung des Studiendesigns (z. B. Crossover, Placebogruppen, Baseline-Tage) Studienübergreifender Belegung der Qualität der Analyse (aber keine klassische Positivkontrolle) Ggf. Einreichung der EKGs (ECG-Warehouse)

41 QT/QTc in SAD/MAD studies POSITIV NEGATIV Darpo and Garnett, 2012

42 (Ondansetron, Chinin, Dolasetron, Moxifloxacin, Dofetilid, Levozetirizin) 2014

43 Darpo et al, 2014.

44 Torsade de pointes

45 Amiodaron i.v. 5 oder 10 mg/kg KG Kułakowski et al, 2000

46 Sotalol und QTc QTc ist nach einer Einzeldosis Sotalol (320 mg; weiße Datenpunkte) länger, als im Steady-state (80 mg, 160 mg, 320 mg bid, jeweils 3 schwarze Datenpunkte) Funck-Brentano, 1993

47 Pentamidin und APD AKUTE Exposition PROLONGIERTE Exposition Kuryshev et al, 2005

48 DAS EKG QT-Intervall ist besser als sein Ruf, andere Parameter müssen aber stärker berücksichtigt werden (QRS- Intervall, PQ-Intervall) Das gilt auch für die EKG-Morphologie (z. B. T-Wellen- Morphologie)

49 Abnorme QT/QTc-Verlängerung geht meistens mit Änderungen der T-Wellen- Morphologie einher.

50 Schlussfolgerungen Die kardiovaskuläre Sicherheit von Medikamenten bleibt ein entscheidender Aspekt Mehr den je zählt ein schrittweiser, integrativer Ansatz, der präklinische und klinische Befunde (EKG) berücksichtigt Die TQT-Studie wird zukünftig durch eine frühe systematische EKG-Analyse in der Phase I (weitgehend) ersetzt werden