Datenmanagement umfasst den gesamten Prozess der Datenerhebung, -erfassung, - kontrolle und der Archivierung in einer Studie

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1 Datenmanagement Datenmanagement umfasst den gesamten Prozess der Datenerhebung, -erfassung, - kontrolle und der Archivierung in einer Studie Dieser Vortrag beschränkt sich auf die Bereiche des Datenmanagements mit denen Prüfärzte in der Planungsund Erhebungsphase konfrontiert sind. Nico Dragano / Med. Soz. - UKD / dragano@uni-duesseldorf.de / Tel

2 Aufbau des Vortrags 1. Datentypen 2. Case Report Forms (CRFs) Hier liegt der Schwerpunkt des Vortrags, da CRFs die zentralen Erhebungsinstrumente einer klinischen Prüfung sind 3. Patientenfragebögen und tagebücher 4. Qualitätskontrolle von Daten und Queries ++Ziel ist eine präzise und fehlerfreie Datenerhebung und erfassung++

3 Datentypen I Primärdaten: Daten, die in einem Projekt zur Beantwortung der Untersuchungsfragen selbst gesammelt werden + Genau die Daten (Format, Umfang, Qualität) die benötigt werden + Sicherste Aussagen zu Zusammenhängen - Aufwändig (Zeit, Geld) - Praxisnähe? Sekundärdaten: Daten die bereits vorliegen und zu anderen Zwecken gesammelt wurden (Aggregiert oder Individuell) + Manche Daten sind nicht primär zu erheben > Goldstandards + Spart Zeit und Geld - Qualität der Daten ist meist nicht beeinflussbar, bzw. nachvollziehbar - Daten häufig inhaltlich nicht optimal

4 Datentypen II Quelldaten (Originaldaten, Source Data): Alle Informationen in Originalaufzeichnungen oder zertifizierten Kopien von Originalaufzeichnungen (z.b. Laborwerte, Röntgenbefunde, Lebensqualitätsscore) Quelldokumente (Source Dokuments): Die den Quelldaten zugrundeliegenden Dokumente (z.b. Patientenakte, Laborausdruck, Röntgenbild, CRF Ersteinträge, Patientenfragebögen, Prüfarztordner). Quelldokumente sind nach GCP Essential Documents for the Conduct of a Trial und müssen nach Ablauf der Studie archiviert werden.

5 Welche Daten werden erhoben? Orientierung an der Fragestellung/Protokoll: Welche Daten werden für die statistische Auswertung benötigt? Mindestumfang Zentrale Outcomes (z.b. Hospitalisierung), Prädiktoren (z.b. Status zu Studienbeginn) und Drittvariablen (z.b. Begleiterkrankungen und Begleittherapie) Therapiegabe Abfrage der Ein- und Ausschlusskriterien Adverse Events / Toxizität

6 Welche Daten werden erhoben? Orientierung an der klinischen Machbarkeit : Welche Daten können überhaupt erhoben werden? Welche Daten fallen üblicherweise an? Format beibehalten > Routine Vorhandene Daten: Inhaltlich und Qualitativ nutzbar? Wenig Arbeit: Was kann dem Studienpersonal zugemutet werden? Billig: Was können Sie bzw. wir bezahlen?

7 Welche Daten sollen nicht erhoben werden? Zu wenig Daten sind der worst case, wenn die Fragestellung nicht mehr beantwortet werden kann oder die Ergebnisse in Frage gestellt werden Aber, Daten müssen nicht für jede interessante Hypothese gesammelt werden. Vorsicht vor es wäre doch schön zu wissen und wenn wir jetzt sowieso... Zu viele Daten behindern den Verlauf der Studie überlasten Prüfärzte und Patienten überschwemmen die Auswerter sind ein teurer Spaß (Honorare, Zeit, Kontrolle, Eingabe, Auswertung)

8 Case Report Forms Grundlagen oder Prüfbögen oder Dokumentationsbögen oder Berichtsbögen oder Erhebungsbögen CRF (GCP ICH/EMEA) = A printed, optical, or electronic document designed to record all of the protocol required information to be reported to the sponsor on each trial subject. Verantwortlich für die Erstellung ist der Studienleiter/Sponsor! Es wird empfohlen jemanden in den Entwicklungsprozess einzubeziehen, der die Bögen später in der Praxis ausfüllen wird. Verantwortlich für das Ausfüllen sind in der Regel die Prüfärzte oder autorisiertes Personal (im Protokoll festlegen)

9 Aufgaben von CRFs 1. Dokumentation der für die Studie notwendigen Informationen Grundlage für die Sicherheitsanalyse Grundlage für die Erstellung der Datenbank Grundlage für die statistische Auswertung Schnittstelle zwischen Klinik und Biometrie 2. Qualitätssicherung Schnittstelle zu Source Data Überprüfung durch Monitore, bei Audits und Inspektionen 3. Anleitung des Studienpersonals Therapiegabe Ablauf der Studie Sicherheitsparameter

10 Ausfüllen von CRFs GCP: Der Prüfarzt hat für eine vollständige, lesbare, aktuelle und protokollkonforme Dokumentation auf den Bögen zu sorgen! Das gilt auch für Einträge autorisierter Dritter, soweit dies nicht anders festgelegt ist. Der Umgang mit CRFs wird beim Initiierungsbesuch oder einem Prüfarzttreffen geschult. Schwarzer, dokumentenechter Kuli; gut lesbar schreiben Keine freien Felder lassen! Alle Seiten-Header ausfüllen Den Ausfüllhinweisen folgen Werte in den geforderten Einheiten eintragen Korrekturen: 9 8 ND, (Schreibfehler) Keine Patientennamen auf CRFs schreiben

11 Ausfüllen von CRFs Häufige Probleme Wenig Zeit/Ressourcen: Standardisierte Zeiten : Während oder nach der Visite; feste Termine Gründlich ausfüllen um Zeit für Korrekturen zu sparen Notfalls prüfen, ob eine autorisierte Person die Einträge vornehmen kann Study Nurse? ABER: laut GCP hat der Prüfer sicherzustellen, dass er/sie ausreichend Zeit aufwenden kann. Die Dokumentation ist schwierig: Beispielsweise sind die Antwortmöglichkeiten im CRF oft sehr eng gefasst, so dass eine ausreichende klinische Beschreibung nicht möglich erscheint. Trotzdem prüfplankonform ausfüllen! Probleme beim Initiierungsbesuch ansprechen Planung: Eindeutige CRFs entwerfen

12 Erstellen von CRFs Aufbau 1. Hierarchisch Der Aufbau folgt dem zeitlichen Verlauf der Studie (z.b. Baseline, F-U, Abschluss) Vorteil: Einfach zu dokumentieren; CRFs können nach jeder Sequenz vollständig eingesammelt werden; Leitfadencharakter 2. Modular Abfrage nach Kategorien, z.b. CRF klinische Chemie mit allen Zeitpunkten Vorteil: Direkter Vergleich und Überblick über wichtige Parameter, Verlaufskontrolle Die Entscheidung sollte unter Beteiligung aller beteiligten Parteien fallen (Sponsor, Investigator, Prüfarzt, Monitor, Datenmanagement)

13 Erstellen von CRFs - Abfragetechnik Einfache, unzweideutige und neutrale Formulierungen verwenden, die von allen Beteiligten in gleicher Weise verstanden werden Lange und komplexe Abfragen vermeiden (notfalls zwei Fragen) Scores nicht direkt berechnen lassen Diagnostische Kriterien müssen erklärt werden: z.b. Karnovski Einheiten üblich und einheitlich und deutlich halten Jede Frage soll auch beantwortbar sein: Auch nicht bekannt, missing, nicht durchgeführt sind Antworten

14 Erstellen von CRFs Layout Nicht zu viele Informationen auf einer Seite (so wie auf dieser Folie...) Themenbereiche deutlich trennen Breite Seitenränder (Notizen, Übersicht) Antworten deutlich zuordnen... Einheitliche Verfahren (Text, Schrift, Antworten) Deutliche Ausfüllhinweise und Erklärungen (Scores) Möglichst feste Einheiten durch Bindung, Ordnersysteme etc.

15 Erstellen von CRFs Sonstiges Grundsätzliche Entscheidung: Papier - EDV (Remote Data Entry) Durchschläge: Es wird empfohlen mit zwei Durchschlägen bzw. Kopien zu arbeiten (Sponsor- Monitor-Zentrum) Jede Seite muss eindeutig zuzuordnen sein: zum Protokoll, zum Patienten, zum Zentrum, zum Prüfarzt, zum Zeitpunkt und zur Studie Unterschriften: Je nach Vorgabe des Sponsors

16 Patientenfragebögen und - tagebücher F: Hat bei Ihnen jemals ein Arzt einen Bluthochdruck festgestellt? A: Ja, ich habe es an der Aorta F: Nehmen Sie irgendwelche Medikamente regelmäßig ein? A: Ja, gegen den Jahreswechsel F: Ist bei Ihren Eltern, Geschwistern oder Kindern ein erhöhter Cholesterinspiegel festgestellt worden? A: (nach langem Überlegen) Ja, also der Vati hat geraucht, die Mutti hat geraucht und die Roswita hat geraucht.

17 Patientenfragebögen und - tagebücher Viele Informationen können nur direkt beim Patienten erfragt werden: Demographie, Vorerkrankungen, Lebensqualität, Schmerz etc. Besondere Sorgfalt: Die Beantwortung von Fragen ist eine nicht zu unterschätzende kognitive Leistung. Fragen müssen verstanden und Antworten generiert werden. Dabei können Verzerrungen entstehen, z.b. aus den Bereichen Gedächtnis oder Selbstbeobachtung. Aber: Fehler können durch gutes methodisches Vorgehen deutlich reduziert werden. Wo immer es möglich ist, sollten bereits validierte standardisierte Instrumente eingesetzt werden. Probanden sollten ausreichend unterstützt werden (geschultes Personal, Hotlines etc.).

18 Fazit Schlechte CRFs gefährden die Validität der Daten sind zeitaufwendig: viele ungewöhnliche Daten sind unbequem: Ungewöhnliche Abläufe; hin und her blättern sind umständlich: Kodierung; Umrechnung von Einheiten, Scores schwer Verständlich: missverständliche Fragen oder Antworten unökonomisch

19 Fazit Gute CRFs erzeugen gute Daten und beugen Fehlern vor sind so kurz wie möglich und so lang wie nötig benutzerfreundlich für Studienassistenten, Prüfarzt, Monitor, Datenmanager und Dateneingeber eine Hilfestellung für Studienassistenten und Prüfarzt motivierend für das Team und die Patienten übereinstimmend mit dem Protokoll

20 Datenqualitätsprüfung Zuständigkeit liegt typischerweise beim Datenmanager (Monitor...). Bei der Arbeit mit Remote Data Entry Programmen betreffen die Punkte 1-2 aber auch die Prüfärzte! 1. Sichtkontrolle der eingehenden CRFs auf Vollständigkeit und augenscheinliche Datenfehler/Implausibilitäten 2. Während der Eingabe (1.): Datenstruktur, Logik und Plausibilität der Daten vom Programm prüfen lassen 3. Zweiteingabe 4. Deskriptive Analysen (Biometriker o. automatisiert) an bereits eingegebenen Daten, z.b. Untersucherstatistiken 5. Stichprobenkontrolle CRF und eingegebene Daten

21 Interviewer N Mittelwert SD Mittelwert täglich gestiegene Treppenabsätze Int. X ,05 32,11 Restliche Int ,31 8,82

22 Datenqualitätsprüfung Queries Bei Fehlern oder Unklarheiten wird ein Query erstellt (50 EUR) Query = Formblatt oder standardisierter Ausdruck Die Query wird über den Monitor oder dem Datenmanager an den Studienarzt weitergegeben Der Studienarzt löst die Query auf Studienarzt gibt sie zurück an den Datenmanager ggf. Änderung Dokumentation Der Durchschlag wird beim Studienarzt mit dem CRF abgeheftet > Bei Patientenangaben: Bei obligatorischen Angaben (vorher festlegen) nachfassen

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24 Beispiel Sekundärdaten %-Anteil infektiöser Besonderheiten/Durchschnitt QI 34: Streudiagramm durchsch. Anzahl der Mamma-Eingriffe ohne Antibiotikaprophylaxe pro Jahr Geraedts, 2003

25 Ablage / Korrespondenz Der Sponsor stellt ein Ablagesystem Quelldokumente sind nach GCP Essential Documents for the Conduct of a Trial und müssen nach Ablauf der Studie archiviert werden. z.b. Pat-ID Liste (> 15 Jahre gemäß Richtlinie 2001/83/EC EUParlament) z.b. Krankenblätter und Originaldaten (> 10 Jahre gemäß Muster Berufordnung für Ärzte ) 1.Prozess der Erstellung: Änderungen im CRF müssen nachvollziehbar sein (Audit Trail) und dem Sponsor mitgeteilt werden. Archivierung im Trial Master File (TMF). Die Vorlagen werden auch im Trial Investigator File (TIF) archiviert. 2. Ausgefüllte CRFs: Werden sowohl in den Zentren (TIF) als auch im Dokumentationszentrum bzw. beim Monitor/Sponsor archiviert (TMF). 3. Quelldaten/-dokumente: Werden in den Zentren (TIF) als auch in der Studienzentrale archiviert.

26 Daten gewinnen Daten dokumentieren Daten übermitteln Daten erfassen

27 Erstellen von CRFs Antworten Antworten werden unterschieden in... Offene Antworten Pro: Informationstiefe ist hoch; flexibles Antwortformat; wenn Gegenstand wenig bekannt (AEs) Contra: Auswertung und Vergleichbarkeit Geschlossene Antworten (oder Skalen oder kategoriale Fragen) Pro: Standardisierung, Auswertung Contra: Reaktivität auf die Antwortvorgaben; Antworttendenzen; Informationstiefe Formen geschlossener Antworten (eindeutig, erschöpfend, disjunkt) 1. Einfache eindimensionale Skalierung 2. Rankingskalen 3. Rating oder Mehrpunktskalen (Likert): <5 5 >5

28 Erstellen von CRFs Logischer Aufbau Allgemein: Die Daten in den CRFs müssen anhand von Quelldaten überprüfbar sein. Abweichungen sind im Prüfplan zu dokumentieren. Hierarchisch: Abfrage folgt dem zeitlichen Verlauf der Studie + Einfacher zu dokumentieren, Handlungsleitend - Patientenzentriert, kein schneller Überblick Modular: Abfrage nach Kategorien, z.b. Labor, AEs etc. + Direkter Überblick über Veränderungen und/oder sicherheitsrelevante Werte, Kontrolle über Krankheitsverlauf - Anfälliger für Dokumentationsfehler Entscheidung hängt von Design und vom Schwerpunkt der Studie ab