O 2. Perhydroxyl-Radikal HOO initiiert eine Kettenreaktion mit gebildeten Lipid Peroxyl- Radikalen (LOO )

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2 Singulett Sauerstoff 1 2 Relativ stabil, aber sehr reaktiv Superoxid-Radikal 2 Mitochondrien sind wichtige Quelle; Signalmolekül, generiert andere RS Hydroxyl-Radikal H Äußerst reaktiv, kurze Halbwertszeit Perhydroxyl-Radikal H initiiert eine Kettenreaktion Reagiert mit Lipiden und mit gebildeten Lipid Peroxyl- Radikalen (L ) Wasserstoffperoxid H 2 2 Mäßig reaktiv. Peroxisomen sind wichtige Bildungsstelle. Wichtiges Signalmolekül Hypochlorsäure HCl Wird bei der Abwehr von Infektionen und bei Entzündungen gebildet Stickstoffmonoxid N Signalmolekül Peroxynitrit N Äußerst reaktiv; reagiert mit DNA und Proteinen Tabelle 5.1: Übersicht über einige wichtige Reaktive Sauerstoffspezies (RS) und Reaktive Stickstoffspezies (RNS) und ihre biologische Aktivität.

3 Enzymatische Aktivität: Monooxygenase Xanthinoxidase NADPH-xidase Mitochondrien: Elektronentransport der Atmungskette 2 H H H 2 2 Fe ++, Cu ++ Typische Reaktionen: Lipidperoxidation Hoch reaktiv mit vielen Makromolekülen xidation von Cystein in Redox-sensitiven Proteinen. Hemmung einiger Enzyme. Peroxisomen: xidasen

4 Kellis, JT.; Vickery LE.: Science 225: (1984)

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6 A. Flavonoide wirken als RS-Fänger H H H R RH H H H Quercetin H H H Querecetinchinon H H B. Flavonoide binden Metalle H H H H Me n+ H - Me n+ H H Me n+ Me n+ H H H Mögliche Bindungsstellen für Metallionen H H

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9 Katalase H 2 Ascorbat-Peroxidase H 2 H 2 2 Gutathion-Peroxidase H 2 GSH GSSG Gluthation-Reduktase Peroxiredoxin H 2 TRX-SH 2 TRX-S 2 Thioredoxinreduktase

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12 Erweiterung von Blutgefäßen (Vasodilatation) Entzündungshemmend Reduziertes Thromboserisiko N ens 2 gekoppelt entkoppelt L-Arginin 2 NADPH Verengung von Blutgefäßen (Vasokonstiktion) Entzündungsfördernd Aggregation von Blutplättchen Erhöhtes Thromboserisiko 2 N H 2 2

13 Bakterium H HCl Fe ++ MP H SD - NX NADPH NADP + +H +

14 SH Sensor SH RS oder xidantien S Sensor S Degradation Reaktion auf oxidativen Stress durch Expression spezifischer Gene Erhöhung der antioxidativen Kapazität Positive gesundheitliche Wirkung

15 Zn HS HS HBS keap Nrf 2 LBS HS HS Zn RS, Naturstoffe R R S S keap Nrf 2 Zn ++ Degradation Genexpresssion (Stressantwort) ARE

16 4-Methylsulphinylbutyl-GLS H H S S N H S H Thioglucosidase Darm S N C Sulforaphan S H Zellzyklusarrest, Apoptose Weitere Wirkungen? Förderung von Krankheiten durch oxidativen Stress Krebs Initiation und Promotion Entgiftende Enzyme Inhibition entzündlicher Reaktionen Antioxidatives Potential (GSH)

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18 Proliferation Differenzierung adaptive Antwort RS induzierter Stress, zunehmende Schädigung Biologische Wirkung: vorteilhaft schädlich RS Konzentration

19 RS: Wohl und Wehe! Beispiele für die Funktion endogen erzeugter RS/RNS Regulation des Blutdrucks Kontrolle der Stammzellproliferation Abwehr von Infektionen Unphysiologisch hohe RS Konzentration (oxidativer Stress) Durch exogene Quellen (Strahlung, Chemikalien) oder durch Medikamente kann die RS Konzentration im Körper erhöht werden. Im Alter ist das Abwehrsystem geschwächt und auch viele Krankheiten sind mit erhöhter RS Belastung verbunden, so dass oxidativer Stress entstehen kann. Physiologische Regulation des REDX-Zustands in vivo Körpereigene Antioxidantien: Vitamine C,E und A; Taurin, Harnsäure Enzymatische Regulation: Katalase und Superoxyd Dismutase Redoxregulatoren: Glutathion, Thioredoxin Induzierte Stärkung der RS Abwehr über die xidation von Redox- Sensoren (Hormese)

20 Hypothalamus Pulsgenerator GnRH Neuron GnRH Hypophyse LH FSH Knochen Brust Herz-Kreislauf Gonade Geschlechtssteroide

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22 Östradiol oder Phytoestrogen Lac-Z β-gal CPRG Substrat ERE Produkt her plasmid DNA DNA des Zellkerns

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25 H 3 C H H H H H Östadiol 17-β Genistein

26 mer EGFR P13K/AKT MAPK GPER camp ERE

27 Acetat StAR Cholesterol 1 Pregnenolon 2 Progesteron 17α-Hydroxypregnenolon Dehydroepiandrosteron Androstendiol 2 Testosteron 7 6 5α-Dihydrotestosteron Östradiol 17-β

28 Nukleosom DNA DNMT HAT M Ac Ac M HDAC M M Ac Ac M M

29 Intakte Kontrolle Krebs-fördernde defekte Kontrolle Tumorsuppressorgene be-grenzen die Zellproliferation Naturstoff Zellzyklus Zellzyklus nkogene stimulieren die Zellproliferation Naturstoff

30 Veratrum californicum C H 3 C H 3 H HN CH 3 CH 3 H H H H H Cyclopamin ptch smo shh sufo Gli

31 Axon präsynaptisch postsynaptisch Aktionspotential ionotroper Rezeptor metabotroper Rezeptor Ca ++ Aufnahme und Abbau enzymatische Inaktivierung