IBE. Ulrich Mansmann 1,2 Jian Li 2,3

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1 IBE Computerbasierte individuelle Vorhersage des Ansprechens unter zielgerichteter Therapie bei Krebspatienten: Bioinformatische Grundlage und klinische Validierung Ulrich Mansmann 1,2 Jian Li 2,3 1 Institut für Medizinische Informationsverarbeitung, Biometrie und Epidemiologie Ludwig-Maximilians-Universität München 2 German Cancer Consortium (DKTK), Heidelberg, Germany; 3 German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany

2 Prädiktion Leo Breiman: Computerbasierte individuelle Vorhersage des Ansprechens 2

3 Prädiktion System Ergebnis Algorithmus Beobachtung Modellvalidierung: gemessene prädiktive Genauigkeit an neuen Beobachtungen Verstorben 5. Juli 2005 Leo Breiman (2001) Statistical Modeling: The Two Cultures, Statistical Science, 16: Computerbasierte individuelle Vorhersage des Ansprechens 3

4 Prädiktion System Ergebnis Algorithmus Beobachtung Modellvalidierung: gemessene prädiktive Genauigkeit an neuen Beobachtungen Verstorben 5. Juli 2005 Leo Breiman (2001) Statistical Modeling: The Two Cultures, Statistical Science 16: Computerbasierte individuelle Vorhersage des Ansprechens 4

5 Prädiktion Computerbasierte individuelle Vorhersage des Ansprechens 5

6 Prädiktion Computerbasierte individuelle Vorhersage des Ansprechens 6

7 Konstruktionsprinzipien für Algorithmen Top Down Bottom Up Generische Algorithmen, die die komplexen Daten zur Formulierung eines Überblicks über das System verwenden. Daten Aus Einzelteilen werden größere Elemente des Systems zusammengesetzt, bis das vollständige System erstellt ist. Wissen Computerbasierte individuelle Vorhersage des Ansprechens 7

8 Molecular Signaling Map - Hallmarks Architektur und Dynamik Effekte Literatur Hanahan, Weinberg, Cell 144, 2011 Li J, Mansmann UR (2014). Cell Signal. 26(12): Computerbasierte individuelle Vorhersage des Ansprechens 8

9 Molecular Signaling Map - Hallmarks Hanahan, Weinberg, Cell 144, Computerbasierte individuelle Vorhersage des Ansprechens 9

10 Molecular Signaling Map - Hallmarks Hanahan, Weinberg, Cell 144, Computerbasierte individuelle Vorhersage des Ansprechens 10

11 Lokale Interaktionen Computerbasierte individuelle Vorhersage des Ansprechens 11

12 Systemveränderung unter Intervention Sauer U, Zamboni N (2008) Nat Biotechnol. 26: Computerbasierte individuelle Vorhersage des Ansprechens 12

13 Systemveränderung unter Intervention Individuelle Mutationsdten Individuelle es Transkrptom Individuelles mirna Profil Drug Database Signaling Modell Signaling Modell Drug Target Information FEA: Flux equilibrium analysis Calculation Petri net Simulation Calculation Petri net Simulation Evaluation FCA FCA: Flux comparative analysis Li J, Mansmann UR. (2013) PLoS One. 8(8):e72477 Prädiktion Computerbasierte individuelle Vorhersage des Ansprechens 13

14 MSI/MSS beim KRK Sirolimus - mtor LY PI3K signalling pathway Daten TCGA Kolorektale Karzinome Li J, Mansmann UR (2015) BMC Cancer. 5: Computerbasierte individuelle Vorhersage des Ansprechens 14

15 Zielgerichtete Therapie beim Lungenkarzinom Li, Ye, Mansmann (2016) CCR, 22(9): Computerbasierte individuelle Vorhersage des Ansprechens 15

16 Zielgerichtete Therapie beim Lungenkarzinom Li, Ye, Mansmann (2016) CCR, 22(9): Computerbasierte individuelle Vorhersage des Ansprechens 16

17 RESIST (DKH) Computerbasierte individuelle Vorhersage des Ansprechens 17

18 RESIST (DKH) Computerbasierte individuelle Vorhersage des Ansprechens 18

19 RESIST (DKH) Vorstudie: KRK Avatar Response auf Cetuximab Cetuximab- Resistenz MSM+ MSM- Avatar+ 8 1 Avatar- 2 7 OR = 28, 95% CI [1.53; ] SE = 8/9 = 0.89 [0.52; 0.99] SP = 7/9 = 0.78 [0.40; 0.97] Computerbasierte individuelle Vorhersage des Ansprechens 19

20 DKTK MASTER MSM Prädiktion Computerbasierte individuelle Vorhersage des Ansprechens 20

21 Diskussion AML-Beispiel ist unseres Wissens nach das erste Beispiel in der Literatur, das die Wirkung einer Hallmark medizinisch demonstriert und validiert. Das MSM Modell ist ein generisches Modell für ein weites Spektrum zielgerichteter Therapien in verschiedenen onkologischen Indikationen. Es ermöglicht im Vergleich zu biologischen Modellen (Avatar, Spheroid) eine schnelle Therapieentscheidung. Multiple Therapien können parallel für einen Patienten effizient geprüft werden. MSM erlaubt keine Rückschlüsse auf Nebenwirkungen. Deshalb wird analog eine MMM (Molekular Metabolic Map) entwickelt. MSM kann mittels NGS (DNAseq, RNAseq) initialisiert werden. Algorithmische Pathologie Computerbasierte individuelle Vorhersage des Ansprechens 21

22 Computerbasierte individuelle Vorhersage des Ansprechens 22