Maßgeschneiderte Inhibitoren gegen essentielle bakterielle Targets (T9)

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1 Maßgeschneiderte Inhibitoren gegen essentielle bakterielle Targets (T9) Prof. M. Gerhard Institut für Med. Mikrobiologie und Immunologie TUM

2 Dringender Bedarf für neue Antiinfektiva Resistente Keime Zahl der FDA Zulassungen für Antibiotika ~ nosokomiale Infektionen ~ Todesfälle in Deutschland pro Jahr Problem: unselektive Breitbandantibiotika 2

3 Wirkmechanismus der neuen Antiinfektiva Herkömmliche Behandlung Immunsystem des Patienten Innovativer Ansatz Immunsystem des Patienten Immunevasion Bakterielle Faktoren Immunevasion Bakterielle Faktoren nosokomiale Infektion Breitband- Antibiotika nosokomiale Infektion Resistenz gegen Antibiotika Sepsis chronische Infektion Infektions- Beseitigung natürliche Flora Sepsis chronische Infektion Infektions- Beseitigung natürliche Flora Nachteile Hoher Selektionsdruck führt zu Resistenzbildung Geringe Keimspezifität fördert Ausbreitung der Resistenzen Greift endogene Flora an und fördert so Nebenwirkungen Vorteile Geringer Selektionsdruck erzeugt weniger Resistenzbildung Hohe Keimspezifität verhindert Ausbreitung der Resistenzen und vermindert Nebenwirkungen

4 Strategie Pathogene: Zielfaktoren: multiple Resistenzen verursachen chronische Infektionen nosokomiale Übertragung essentiell für Infektions-Etablierung oder Immunevasion Kristallstruktur rationales Modeling von small molecule Inhibitoren in vitro Screening-Assay Optimierung in vivo Evaluation klinische Entwicklung

5 PriaXplore Search and Selection Process MCR Reaction Data-base MCR Educt Data-base Search Space: MCR Products + Vendors + PubChem 2D Chemical Connectivity Similarity 3D Geometric Shape Similarity PriaXplore Combined Similarity Score Ranked Hitlist Vendor Databases >200 Mio cpds 3D Inverse Shape Similarity cpds PubChem Search Templates: Known Ligands Binding Site Data Synthesis of cpds from 2-4 scaffolds 1. Docking 2. Molecular Modelling 3. Selection for Synthesis

6 Klinische Bedeutung der Zielorganismen Helicobacter pylori humanes Pathogen, kolonisiert den Magen (>50% der Weltbevölkerung) lebenslange Persistenz ist mit Gastritis, Magen- und Zwölffingerdarm-Geschwür, sowie Karzinom assoziiert (class I carzinogen) Staphylococcus aureus ruft Infektionen der Haut und Atemwege, Lebensmittelvergiftung und Toxic Shock Syndrom (TSS) hervor nosocomiale Übertragung führt zu Blut- und Wundinfektionen Multiple Antibiotikaresistenz (MRSA) Chlamydia trachomatis ruft schwere Augeninfektionen hervor; Hauptursache für infektionsbedingte Blindheit häufigste Ursache für sexuell übertragene bakterielle Infektion

7 Stand des Projektes I: Assayentwicklung Target Klonierung Expression Reinigung Biochemischer Assay Biologischer Assay Co-Kultur Infektionsmodell Helicobacter pylori P P P P P P Staphylococcus aureus P P P geplant geplant P Chlamydia trachomatis P P wird nicht weiter verfolgt Antibiotika Resistenz P P P P geplant geplant

8 Stand des Projektes II: Compoundscreenings Targets Zahl der getesteten Compounds Generation Anzahl der im µ- molaren Bereich wirksamen Compounds Helicobacter pylori 87 I-III 14 Staphylococcus aureus 55 I 4 Antibiotika Resistenz 37 I 4

9 Erreichen der Meilensteine 1. Förderperiode 2. Förderperiode Priaxon AG TUM erreichter Meilenstein geplanter Meilenstein Symposium

10 Weitere Projektschritte Inhibitor Screens: Assays: Evaluierung neuer Targets nach: Generierung weiterer validierter Hits SAR Studien medizinalchemische Optimierung Etablierung weiterer biologischer Assays und in vivo Modelle Etablierung der Assays für neue Targets klinischer Relevanz, Daten zu Proof of Concept, chemischer Adressierbarkeit Möglichkeiten zur Assay-Etablierung zb. Mycobacterium tuberculosis und Clostridium difficile

11 Struktur- aufklärung Fort- bildung Mögliche Interaktionen mit anderen Clusterteilnehmern Infektionsmodelle Zellisolation FACS PM14 Prof. Busch T3 Wilex Klinische Isolate PPI modulators PK1 Genzentrum T17 Proteros PriaXplore T15 Prof. Skerra MCR technology

12 Vielen Dank Prof. Markus Gerhard Dr. Hannelore Meyer Christina Daschkin, MSc Daniela Scheikl Dr. Jürgen Kolb CEO Dr. Christoph Burdack CSO Dr. Günther Ross Director R&D Dr. Christian Kühnlein Senior Research Scientist