Therapie der mikroskopischen Kolitis

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1 Die mikroskopische Kolitis (2) Therapie der mikroskopischen Kolitis Prof. Dr. med. Andreas Tromm Rückblickend wurde die Therapie der mikroskopischen Kolitis in früheren Jahren in enger Anlehnung an die Behandlung der Colitis ulcerosa bzw. des Morbus Crohns durchgeführt. Grund hierfür war die Tatsache, dass Ergebnisse aus kontrollierten Therapiestudien nicht vorlagen. Zumeist wurden systemisch (im ganzen Körper) wirksame Steroide und Mesalazin zur Akutbehandlung der kollagenen oder lymphozytären Kolitis eingesetzt. In den vergangenen 15 Jahren wurden mehrere kontrollierte Untersuchungen zu verschiedenen Substanzen in Bezug auf die Wirksamkeit bei mikroskopischer Kolitis durchgeführt. Die große Mehrzahl dieser Untersuchungen bezieht sich auf Patien ten mit kollagener Kolitis. Dem gegenüber wurden nur wenige Untersuchungen zur lymphozytären Kolitis vorgelegt. Im Einzelnen wurden in Pacebo kontrollierten Studien (Test gegen Scheinmedikament) Bude sonid, Prednisolon, Wismut, Weihrauch und die Kombination von Lactobacillus/Bifidobacterium geprüft. Derzeit ist Budesonid (Budenofalk ) die einzige in Deutschland zugelassene Substanz zur Behandlung der mikroskopischen Kolitis. Therapieziele Wesentliches Leitsymptom der mikroskopischen Kolitis ist der wässrige Durchfall, so dass in den Therapiestudien die Reduktion der Stuhlfrequenz auf unter drei Stühle pro Tag als Hauptkriterium der Remission festgelegt wurde. Daneben ist die Verbesserung der Stuhlkonsistenz geprüft worden. Wie bei Morbus Crohn und Colitis ulcero sa wurde auch der Einfluss der Thera pie auf die Lebensqualität der betroffenen Patienten untersucht. Letztlich können aktuell die Behandlung des akuten Schubs und die remissionserhaltende Therapie, d.h. die Verhinderung eines erneuten Rückfalls, als die wesentlichen Therapieanlässe definiert werden. Hieraus ergibt sich die Glieder ung des vorliegenden Beitrags, in der die Akuttherapie und die Rezidivprophylaxe sowohl für die kollagene als auch für die lymphozytäre Kolitis beschrieben werden. Medikamentöse Therapie Kollagene Kolitis: Akuttherapie Zur Akuttherapie der kollagenen Kolitis wurden in kontrollierten Studien Bude BR 3 /2012 Medizin + Forschung 57

2 sonid, Prednisolon, Wismut, Weihrauch und die Kombination von Lactobacillus/ Bididobacterium überprüft. Im Rahmen der Placebo-kontrollierten Studie konnte für die Kombination der Probiotika kein positiver Nutzen nachgewiesen werden. Die Wirkung von Prednisolon war in einer kleineren Studie an 12 Patienten gering. Signifikant positive Effekte konnten für Wismut, Weihrauch und Budesonid beschrieben werden. Medikament der Wahl in der Akuttherapie der kollagenen Kolitis ist Budesonid (9 mg Tagesdosis): In drei kontrollierten Studien und zwei darauf aufbauenden Metaanalysen konnte der Effekt eindeutig belegt werden. Budesonid Budesonid (Budenofalk, Entocort ) ist ein orales Kortisonpräparat, welches zur Behandlung des Morbus Crohn im ileozökalen Übergang (vom Dünn- zum Dickdarm) entwickelt wurde. Die Substanz wird im Darminnenraum (Lumen) freigesetzt und wirkt örtlich (topisch) auf die entzündete Darmschleimhaut. Das Freisetzungsverhalten von Budeno falk und Entocort ist unterschiedlich. Unterschiede in der Wirksamkeit wurden jedoch in einer klinischen Gegenüberstellung bislang nicht untersucht. In Deutschland und in mehreren europäischen Ländern ist Budenofalk zur Behandlung der kollagenen Kolitis mittlerweile zugelassen. Neben der hohen örtlichen Wirkung auf die Schleimhaut ist bei Budesonid von Bedeutung, dass die Substanz über die Darmschleimhaut und Pfortader zur Leber transportiert wird und hier in einem hohen Maße inaktiviert wird. Somit ist die verbleibende Wirkung für den Organismus deutlich geringer als bei Standardkortisonpräparaten (wie z.b. Prednisolon oder Prednison). Hierdurch erklärt sich die deutlich geringere Rate an unerwünschten steroid typischen Nebenwirkungen. Aufgrund der Substanzeigenschaften von Budesonid sowie der Umhüllung der Wirksubstanz mit entsprechendem Freisetzungsverhalten im Darm mit nachfolgend hoher Abbaurate in der Leber wird deutlich, warum die Substanz örtlich sehr gut wirksam ist und andererseits im Sinne eines Kortison light deutlich weniger Nebenwirkungen macht erschienen insgesamt fünf erste Pilotstudien, die den positiven Einfluss von Budesonid bei kollagener Kolitis gezeigt haben. Nachfolgend wurden in den letzten Jahren drei placebo-kontrollierte Studi en und zwei Metaanalysen (nachträgliche Auswertung mehrerer Studien) zur Effektivität von Budesonid in einer Tages dosis von 9 mg über sechs bis acht Wochen zur kollagenen Kolitis veröffentlicht. Die Ansprechrate beträgt für Budesonid 81 Prozent (38/47) in Bezug auf die klinische Besserung und 17 Prozent (8/47) für Placebo. Die Zahl der Patienten mit kollagener Kolitis, die behandelt werden muss, um einen Patienten in Remission zu bringen ( Number-needed-to-Treat = NNT) wird mit zwei angegeben. Der Mechanismus, warum Budesonid bei kollagener Kolitis wirkt, ist nicht komplett entschlüsselt. Untersuchungen zur Gallensäurenaufnahme belegen, dass Budesonid möglicherweise eine Interaktion mit der Gallensäurenaufnahme zeigt. Ferner wird unter Budesonid die Wasser 58 Medizin + Forschung BR 3 /2012

3 aufnahme im Darm gesteigert. Priv.-Doz. Dr. A. Madisch konnte darüber hinaus eine statistisch aussagekräftige (signifikante) Verbesserung der Lebensqualität mit Budesonid im Vergleich zu Placebo nachweisen. Prednisolon Obwohl Prednisolon über lange Jahre als Mittel der Wahl zur Behandlung der kollagenen Kolitis eingesetzt wurde, wurde erst 2003 an 12 Patienten der Effekt in einer kontrollierten Untersuchung geprüft. Aufgrund der kleinen Fallzahl und der kurzen Behandlungszeit ist die Wirksamkeit dieser Therapie mit einigen Fragezeichen zu versehen. Wismut Wismut ist die Substanz, die als erste im Rahmen einer Placebo-kontrollierten Studie 1999 geprüft wurde. Ausgangspunkt waren positive Ergebnisse einer vorangegangenen Pilotstudie. Wismut wirkt antibakteriell und auch in symptomatischer Hinsicht. In einer Dosierung von drei Mal drei Tabletten Wismutsubsalicylat à 262 mg pro Tag über acht Wochen ergab sich im Vergleich zu Place bo ein deutliches Ansprechen. Jedoch wurden bei den 14 behandelten Patienten nur neun mit einer kollagenen Kolitis und fünf mit einer lymphozytären Kolitis berücksichtigt. Letztlich ist die Datenlage zum Wismut derzeit spärlich, so dass es sich in der Behandlung nicht durchgesetzt hat. Auch wird eine gesundheitsgefährdende Wirkung von Wismut diskutiert. Boswellia serrata (Weihrauch) Priv.-Doz. Dr. Madisch und Mitarbeiter verglichen 2007 in einer sechs wöchigen placebo-kontrollierten Studie an 31 Patien ten mit kollagener Kolitis den Effekt von drei Mal 400 mg Boswellia serrata-extrakt (Weihrauch) mit Placebo. In der Behandlungsgruppe kamen hierunter 63,6 Prozent in klinische Remission, in der Placebo-Gruppe 26,7 Prozent. Dieser Unterschied war signifikant. Probiotika Bei 29 Patienten mit kollagener Kolitis wurde im Rahmen einer placebo-kontrollierten Studie der Effekt von Lactobacillus acidophilus LA-5 und Bifidobacterium animalis subspp. lactis BB12 geprüft. Ein Unterschied zwischen den beiden Behandlungsregimen fand sich jedoch nicht. In einer eigenen Untersuchung haben wir den Einfluss von E. coli Nissle 1917 (Mutaflor ) bei 14 Patienten mit kollagener Kolitis untersucht. Bei 64 Prozent der behandelten Patienten konnte eine Reduktion der Stuhlhäufigkeit um mehr als 50 Prozent verzeichnet werden. Eine nachfolgend aufgelegte Studie musste jedoch aufgrund von Problemen bei der Teilnehmer-Rekrutierung vorzeitig abgebrochen werden, so dass die Bedeutung dieses auch bei Colitis ulcerosa etablierten Darmbakteri ums nicht geklärt ist. Mesalazin In einer kontrollierten Therapiestudie zum Einsatz von Mesalazin allein im Vergleich zur Kombination von Mesalazin und Colestyramin, aber ohne Placebogruppe, fanden sich vergleichweise hohe Ansprechraten für Mesalazin. Aufgrund methodischer Schwächen der Studie kann aber letzten Endes der Einfluss von Mesa BR 3 /2012 Medizin + Forschung 59

4 lazin in der Akuttherapie der kollagenen Kolitis derzeit nicht vollständig beurteilt werden. Methotrexat In Analogie zum Morbus Crohn und der Colitis ulcerosa wurden bei auf die Standardtherapie nicht ansprechenden (therapierefraktären) Patienten auch Immunsuppressiva eingesetzt. In einem kleinen Kollektiv ergab sich bei 14 von 19 behandelten Patienten in einer retrospektiven Fallsammlung ein gutes klinisches Ansprechen. Weitere Untersuchungen zu Methotrexat in dieser Indikation sind deshalb notwendig, jedoch kann auch nach eigenen Erfahrungen bei Nichtansprechen auf die etablierten Therapieformen Methotrexat durchaus versucht werden. Kollagene Kolitis: Remissionserhaltende Therapie Das Wiederauftreten von Symptomen (Rezidiv) nach anfänglicher Besserung und Erreichen der Remission unter 9 mg Budesonid war Ausgangspunkt für mittlerweile zwei kontrollierte Studien mit dem Ziel, nach Erreichen der klinischen Remission diese Ruhephase durch die Weiterbehandlung mit einer kleineren Dosis von Budesonid zu verlängern (Miehlke und Mitarbeiter, 2008; Bonderup und Mitarbeiter, 2009). Nachfolgend wurde der Effekt in einer kombinierten Analyse beider Untersuchungen bestätigt (Evidenzgrad 1 A = höchste wissenschaftliche Wertigkeit der Forschungsergebnisse). Die Rezidivraten für die Gabe von 6 mg Budesonid über sechs Monate betragen 26,0 Prozent (Miehlke und Mitarbeiter 2008) bzw. 23,5 Prozent (Bonderup und Mitarbeiter, 2009). Demgegenüber sind die Rückfallraten unter Placebo mit 65 Prozent (Miehlke und Mitarbeiter, 2008) bzw. 88,8 Prozent (Bonderup und Mitarbeiter, 2009) signifikant höher. Lymphozytäre Kolitis: Akuttherapie In Analogie zu den positiven Therapieergebnissen in der Behandlung der kollagenen Kolitis wurde eine erste randomisierte Placebo-kontrollierte Studie von Miehlke und Mitarbeitern durchgeführt (2009). 42 Patienten wurden über eine Dauer von sechs Wochen mit 9 mg Budesonid pro Tag behandelt. Die klinische Remission (das Ende bzw. deutliche Abklingen der Beschwerden) betrug 86 Prozent unter Budesonid gegenüber 48 Prozent in der Placebogruppe. Histo logisch, also durch eine zusätzliche Gewebe untersuchung abgesichert, betrug die Remissionsrate 73 Prozent für Budesonid und 31 Prozent für Placebo. Die Number-needed-to-Treat (NNT) wird von den Autoren mit drei angegeben (drei Patienten mit lymphozytärer Kolitis müssen behandelt werden, um einen Patienten in Remission zu bringen; ein vergleichsweise gutes Ergebnis). Lymphozytäre Kolitis: Remissionserhaltende Therapie Daten aus kontrollierten Therapiestudien zur remissionserhaltenden Therapie der lymphozytären Kolitis liegen derzeit nicht vor. Chirurgische Therapie Eine chirurgische Maßnahme bei Patienten mit mikroskopischer Kolitis wird sicher 60 Medizin + Forschung BR 3 /2012

5 lich nur sehr selten notwendig sein. Zu diskutieren sind Patienten mit sehr schweren Krankheitsverläufen, bei denen durch alle vorgenannten Maßnahmen die Durchfallhäufigkeit nicht gestoppt werden kann. Eine wissenschaftlich sehr interessante Untersuchung hat den Effekt eines Ileostomas zur Ausschaltung des Darm inhalts geprüft. Nach Ausleitung des Inhalts über ein Stoma (Anus praeter) verschwand das Kollagenband im Dickdarm. Diese Daten werden weniger als harte Therapieempfehlung für ein operatives Vorgehen gewertet sondern vielmehr als Befunde, die auf den Einfluss des Darminhalts in Bezug auf die Entstehung der mikroskopischen Kolitis hinweisen. Welche Faktoren in der Darmflüssigkeit bzw. welche Veränderungen, die zu einer erhöhten Durchlässigkeit der Darmwand bei mikroskopischer Kolitis führen, sind derzeit nicht geklärt. Schlussfolgerungen und Therapieempfehlungen Prof. Dr. med. Andreas Tromm (Facharzt für Innere Medizin, Gastroenterologie und Proktologie) ist seit April 2000 Chefarzt der Klinik für Innere Medizin des Evangelischen Krankenhaus Hattingen Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Duisburg- Essen. Seine wissenschaftlichen Schwerpunkte sind die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und die mikroskopische Kolitis. Er ist seit 20 Jahren Mitglied des Beirats der DCCV und seit Anfang 2012 gemeinsam mit Priv.-Doz. Dr. A. Madisch Beirats-Sprecher für den Bereich der mikros kopischen Kolitis. Professor Tromm ist der Vorsitzende der Gesellschaft für Gastroenterologie in Nordrhein-Westfalen 2012/ Internet: Grundsätzlich ist der Krankheitsverlauf der mikroskopischen Kolitis als gutartig zu bezeichnen. Zerstörerische Veränderungen des Verdauungsapparats, wie Perforationen oder Fisteln, treten durch die Erkrankungen nicht auf. Ferner ist eine Verbindung zum Auftreten von Dickdarmkrebs nicht beschrieben worden. Spontanremissionen Besserung ohne Behandlung der Erkrankungen treten auf und scheinen bei der lymphozytären Kolitis häufiger zu sein als bei kollagener Kolitis. Letztlich muss die Notwendigkeit zur Behandlung und die Schlagkraft der Thera pie von der klinischen Symptomatik und dem Leidensdruck der Betroffenen abhängig gemacht werden. Bei milder klinischer Symptomatik sind unter ärztlicher Aufsicht sicher Stopfmittel wie Loperamid (z.b. Imodium ) ausreichend, um die Stuhlhäufigkeit zu reduzieren. Gegebenenfalls kann auch Colestyramin (z.b. Quantalan ) versucht werden. Bei stärkerer klinischer Symptomatik ist Budesonid in einer Dosierung von 9 mg pro Tag das Mittel der Wahl. In jedem Falle sollte Patienten mit kollagener Kolitis geraten werden, eine Co- BR 3 /2012 Medizin + Forschung 61

6 Literatur beim Verfasser Medikation mit Antirheumatika (NSAR wie z.b. Diclofenac oder Ibuprofen) zu beenden, weil hierunter eine Zunahme der Symptome nachgewiesen wurde. Protonenpumpenhemmer wie z.b. Omeprazol oder Lansoprazol, die zur Behandlung der Refluxkrankheit bzw. von Magenoder Zwölffingerdarmgeschwüren eingesetzt werden, scheinen ebenfalls mit dem Auftreten einer mikroskopischen Kolitis in Verbindung zu stehen. Eine neuere Untersuchung belegt bei Patienten mit kollagener Kolitis den negativen Einfluss des Rauchens auf die kollagene Kolitis. Somit sollte Patienten mit einer kollagenen Kolitis dringlich zum Nikotinverzicht geraten werden. Gesicherte Empfehlungen zum Einhalten einer spezifischen Diät liegen eindeutig nicht vor. Zukünftige Untersuchungen müssen die Klassifikation von möglichen Untergruppen der Erkrankungen und deren darauf abgestimmte Therapie herausarbeiten. Ferner muss die Notwendigkeit und Gestaltung einer remissionserhaltenden, nebenwirkungsarmen Dauer therapie geprüft werden. Es wird ein vornehmliches Ziel der beiden Autoren dieses Beitrages in ihrer Funktion als Sprecher des Beirats der DCCV sein, die Sensibilität der beteiligten Facharztgruppen für das Auftreten der mikroskopischen Kolitis zu erhöhen, um dadurch eine frühzeitige Diagnosestellung und Therapie bei den betroffenen Patienten zu ermöglichen. DCCV-Info Neue Adresse der Bundesgeschäftsstelle Die Adresse der DCCV-Bundesgeschäftsstelle lautet ab Oktober 2012: Deutsche Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung DCCV e.v. Bundesgeschäftsstelle Inselstraße 1, Berlin Die anderen Kontaktdaten sind unverändert. 62 Medizin + Forschung BR 3 /2012