Aktuelle innere Belastung mit Acrylamid und Phthalaten. in der Allgemeinbevölkerung. Jürgen Angerer*, Ursel Heudorf **

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1 Aktuelle innere Belastung mit Acrylamid und Phthalaten in der Allgemeinbevölkerung Jürgen Angerer*, Ursel Heudorf ** * Institut und Poliklinik für Arbeits-, Sozial- und Umweltmedizin, Universität Erlangen-Nürnberg ** Abteilung Medizinische Dienste und Hygiene, Stadtgesundheitsamt Frankfurt/M

2 Acrylamid in der Nahrung Medien Behörden haben zu lange geschlafen Th. Schettgen,

3 Acrylamid in Nahrungsmitteln Backwaren Mais-Chips Brot Produkt Kartoffelchips Pommes Frites Kekse, Cracker, Toast Frühstückscerealien Lösliche Malzgetränke Lösliches Kakaopulver Kaffeepulver Median (µg/kg) < Acrylamid (µg/kg) Bereich (µg/kg) < < < < < < < WH 2002

4 Acrylamid Synthese / Produktion: to/j EU-weit für Polyacrylamid - Abwasserreinigung - Papier-/Zellstoffverarbeitung -Mineralaufbereitung CH C Vorkommen: CH 2 - Nahrungsmittel (z.t. > 1mg/kg) - Zigaretten (1-2 µg im Hauptstrom) - (Kosmetika) (heute < 0,1 mg/kg) NH 2

5 Acrylamid Toxizität: - krebserzeugend (DFG) - keimzellmutagen (DFG) -neurotoxisch Unit Risk: 1 µg/d / Aktionswert Acrylamid in Nahrungs- Mitteln: 1 mg/kg CH 2 CH C NH 2

6 Biochemisches Effektmonitoring Hb-Addukte

7 Acrylamid in der Nahrung Biochemisches Effektmonitoring H H 3 C NH S NH 2 N-Acetyl-S-(2- carbamoylethyl)cystein + Glutathion NH NH 2 Globin H 3 C CH 3 N-2-carbamoylethylvalin + Hämoglobin H 2 C H 2 N HN N N N H NH 2 N 7-2- carbamoylethylguanin + DNA? NH 2 Acrylamid Th. Schettgen,

8 Acrylamid-Addukt Addukt N-2-Carbamoyl- ethylvalin (AAV) bei Rauchern und Nichtrauchern Schettgen et al., Umweltmed Forsch Prax (2002) 7:

9 Acrylamid in der Nahrung Hb-Addukte bei Nichtrauchern und Rauchern Carbamoylethylvalin (pmol/g Globin) Nichtraucher (n=25) Raucher (n=47) NWG n > NWG Median 95. Perzentil Bereich n > NWG Median 95. Perzentil Bereich < Schettgen et al., Umweltmed Forsch Prax (2002) 7:

10 Acrylamid in der Nahrung Abschätzung der täglichen Aufnahme nach Calleman 1996 Mittlerer Hb-Addukt-Level von Nichtrauchern: 21 pmol/g Globin (Unter Annahme einer Eliminationskonstante beim Menschen K el = 0,15/h) ~ 0,85 µg/kg Körpergewicht pro Tag ~ 60 µg/tag für einen Erwachsenen (70 kg) Zum Vergleich: lebenslange Einnahme von 1 µg Acrylamid/Tag erhöht Krebsrisiko um 1 x 10-5 (WH, 1996) 6 x 10-5 (U.S. EPA, 1990) Schettgen et al., Umweltmed Forsch Prax (2002) 7:

11 Acrylamid-Addukte Addukte im Blut der Allgemeinbevölkerung Studienvergleiche Referenz Personen MW (Median) pmol/g Globin Bereich pmol/g Globin Bergmark, 1997 NR n=8 R n= Hagmar et al., 2001 NR n= 18 k.a Schettgen et al., 2002 NR n=25 R n=47 23 (21) 87 (85) < Schettgen et al., Umweltmed Forsch Prax (2004) 9:

12 Metabolisierung von Acrylamid

13 Hb-Addukte von Acrylamid und Glycidamid im Blut von Rauchern und Nichtrauchern N-2-Carbamoylethylvalin AAV pmol/g Globin N-2-hydroxy-2- carbomoylethylvalin GAV pmol/g Globin X ±sdev Bereich X ± sdev Bereich Nichtraucher (n=13) 19 ± ± Raucher (n=16) 80 ± ± Schettgen et al., Umweltmed Forsch Prax (2004) 9:

14 Acrylamid-Merkaptursäuren als Biomarker der internen Acrylamidbelastung Erwachsene (n=29) AA-reiche Ernährung Nahezu AA-freie Ernährung Raucher (n= 13) Nichtraucher (n=19) AAMA N-Acetyl-S-(2- carbamoylethyl)-l- Cystein µg/l Zehnfache des Normalen median 29 median GAMA N-Acetyl-S-(2-carba- moylhydroxyethyl)-l- Cystein µg/l < NWG - 45 Zehnfache des Normalen median 5 median Böttcher et al., Umweltmed Forsch Prax (2004) 9: 206

15 Krebserzeugende Substanzen in Nahrungsmitteln Geschätzte Aufnahme und Unit Risk Aufnahme BaP 0,02 0,6 µg/d Unit Risk 1 µg/d = 5 x 10-5 Aufnahme AA 60 µg/d Unit Risk (EPA) 1 µg/d = 6 x 10-5

16 Weichmacher in den Medien

17 Diethylhexylphthalat (DEHP) Weltjahresproduktion t Verwendung - Bodenbeläge, Autoteile - elektrische Leitungen - Spielzeug - Kleber, Farben - medizinisches Zubehör - Haushaltsgeräte & Zubehör C C CH 3 H 2 C CH 2 CH (CH 2 ) 2 CH 2 CH 3 CH 2 CH (CH 2 ) 2 CH 2 CH 3 CH 2 CH 3

18 DEHP - Ambientemonitoring Medium Raumluft Außenluft Hausstaub Lebens mittel USA, er Jahre Nähe Müllverbrennung Wohungen Berlin Wohnungen NS / SH Räume mit neuen Bodenbelägen Neue KFZ-Innenräume Wohnungen st/westdeutschland Studie aus UK: (Fisch, Fleisch, Geflügel, Eier, Milch) Belastung Ca 30 ng/m3 bis 300 ng/m3 0,06 2,2 µg/m3; Med: 0,48 µg/m3 < 0,1 1 µg/m µg/m3 bis 9,6 µg/m3 < 0,2 0,7 mg/kg; Median: 0,4mg/kg; P 95: 1,2 mg/kg 0,3 0,7 mg/kg

19 DEHP (µg/d) Geschätzte tägl. Aufnahme (µg/d) Medium Außenluft Raumluft Trinkwasser Nahrungs mittel Aufnahme <0,0005 Bis ca 1 Bis 0,4 4, Bemerkungen Bei Konz. in der AL < 5 ng/m3 Bei Konz. in der RL von 3,1 µg/m3 Abschätzung für kanad. Bevölkerung In Abh. vom Alter; kanad. Bevölkerung US-amerikan. Bevölkerung Boden Leaching aus Spielzeug < 0,0001 Bis 8 Kleinkind, einstündiges Ablutschen von PVC-Spielzeug mit 10 cm2 und DEHP- Gehalt von 24%

20 Metabolismus von DEHP CH 3 CH 2 CH3 H CH 2 CH (CH 2) 3 CH 3 CH2 C 2-Ethylhexanol CH 2 CH (CH 2) 3 CH 3 C CH 2 CH (CH 2) 3 CH 3 CH 2 CH 3 Di(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) CH 3 CH 2 C CH 2 CH (CH 2) 3 CH 3 C H 5-10% Mono(2-ethylhexyl)phthalate (MEHP) CH 3 CH 2 H CH 2 CH (CH 2) 3 CH 3 2-Ethylhexanol C H C H Phthalic Acid CH 2 H CH 2 R CH 2 CH (CH 2) 3 CH 3 2-(2-Hydroxyethyl)- hexylphthalate (7,1%) CH 3 CH H R CH 2 CH (CH 2) 3 CH 3 2-(1-Hydroxyethyl)- hexylphthalate (<5%) CH 3 CH 2 R CH 2 CH (CH 2) 3 CH 2 H 2-Ethyl-6-hydroxyhexylphthalate (<5%) CH 3 CH 2 R CH 2 CH (CH 2) 2 CH CH 3 H 35% 2-Ethyl-5-hydroxy- Hexylphthalate (5H-MEHP) CH 3 CH 2 R CH 2 CH CH 2 CH CH 2 CH 3 H 2-Ethyl-4-hydroxyhexylphthalate (<5%) CH CH2 R CH2 CH (CH2)3 CH3 2-Carboxymethylhexylphthalate (<5%) CH R CH 2 CH (CH 2) 3 CH 3 2-Carboxyhexylphthalate (<5%) CH 3 C R CH2 CH (CH2)3 CH3 2-(1-xyethyl)- hexylphthalate (<5%) CH 3 CH 2 R CH 2 CH CH 2 CH 2-Ethyl-3-carboxy propylphthalate (<5%) CH 3 CH 2 R CH 2 CH (CH 2) 3 CH 2-Ethyl-5-carboxy pentylphthalate (21.5%) CH 3 CH 2 R CH 2 CH (CH 2) 2 CH 2-Ethyl-4-carboxy butylphthalate (<5%) CH 3 CH 2 R CH 2 CH (CH 2) 2 C CH 25% 3 2-Ethyl-5-oxy- Hexylphthalate (5oxo-MEHP) R= CH 3 CH 2 R CH 2 CH CH 2 C CH 2 CH 3 2-Ethyl-4-oxyhexylphthalate (<5%) C CH

21 48:00 46:00 44:00 42:00 40:00 38:00 36:00 DEHP Metabolite im Urin nach oraler Aufnahme MEHP 5oxo-MEHP 5H-MEHP 34:00 32:00 30:00 28:00 26:00 24:00 22:00 20:00 18:00 16:00 14:00 12:00 10:00 8:00 6:00 4:00 2:00 0: time after application (h) concentration in urine (mg/l urine)

22 DEHP-Belastung der Allgemeinbevölkerung Teilnehmer: 85 Erwachsene (53 Frauen, 32 Männer) 7-64 Jahre Anamnese: Alter, Geschlecht, Gewicht, Größe, Hobbies Ernährungsgewohnheiten Getränke, Fleisch, Fisch, bst, Gemüse (Verpackung) Rauchverhalten / Alkoholkonsum Körperpflege / Medikamenteneinnahme Sonstiges Kunststoffhandschuhe, Pestizidanwendung Koch et al. Arch Toxicol (2004) 78:

23 DEHP-Metabolite im Urin der Allgemeinbevölkerung [µg/l] Metabolit Mittel 95stes Perzentil Min Max 5H-MEHP 79, , oxo-MEHP 57, ,5 544 MEHP 15,7 37,9 < LQ 177 Koch et al. Arch Toxicol (2004) 78:

24 DEHP tägliche Aufnahme Relative Summenhäufigkeit [%] % TDI Männer Frauen Tägliche Aufnahme DEHP [µg/kg Körpergewicht/Tag] 200 Koch et al. Arch Toxicol (2004) 78:

25 19/2003, Aufnahme von Weichmachern möglicherweise deutlich höher h her als vermutet BfR hält Überprüfung der laufenden Risikobewertung zu DEHP auf europäischer Ebene für erforderlich

26 Pilotstudie Phthalat-Ausscheidung Kinder und Erwachsene Kindergarten 36 Kinder (Alter Med. 4.7 J, J) 19 Erwachsene (Alter Med J, Morgenurin (Mitte Januar 2003) Keine berufliche Belastung

27 Ergebnisse (µg/g Kreatinin) Parameter Median 95% p-wert 5H-MEHP 5oxo-MEHP MEHP Kinder Erw. Kinder Erw. Kinder Erw der 3 Kinder Metabolite Erw < < < Die innere Exposition der Kinder ist etwa doppelt so hoch wie die der Erwachsenen

28 Umwelt Survey Deutschland 2001/2002 Probenahmeorte

29 Kinder-Umweltsurvey 2001/2002 (UBA) n = Jahre 64,2 6-7 Jahre 56,8 Erhebungsort Geschlecht Alter 8-10 Jahre Jahre Jahre män nlich weiblich Steglitz Neuruppin Friedrichshain 21,3 43,3 32,3 43,9 38,4 36,3 39,8 35,5 Wesendorf 51, Geometrischer Mittelwert von 5H-MEHP im Urin (µg/g Crea)

30 Tägliche Aufnahme an Phthalaten berechnet aus der 5H- and 5oxo- MEHP - Ausscheidung 99.9 children (n=254; aged 3-12 years) relative cumulative frequencies [%] µg/kg/day 10µg/kg/day estimated daily intake [µg/kg/day]

31 Kinder-Umwelt-Survey Deutschland (UBA) 5-H-MEHP im Urin vs DEHP in Hausstaub H- MEHP in urine (µg /l) DEHP in house dust (m g/k g; 2m m-fraction)

32 DEHP-Metaboliten in der Allgemeinbevölkerung n Alter 5 H MEHP 5 oxo MEHP J P50 P95 Bereich P50 P95 Bereich Süddeutschland , , , ,5-554 Süddeutschland Kindergarten ,1 49, , ,7-12,9 19,6 33, ,9-55 2,2-90,6 Deutschland , , ,4 136 <0, USA Stichprobe 127 Erw. 17, ,6 243 USA Stichprobe 63 Erw. 35,9 2, ,3 4,2-1860

33 Übersicht über tolerierbare Aufnahmemengen an DEHP Bezeichnung, Institution, (Literatur) TDI, NL-RIVM (Baars et al., 2001 RfD US-EPA (1991) TDI WH (2003) TDI EU-CSTEE (CSTEE 1998) TDI Health Canada (1994) TRD D-UBA (Hassauer et al. 2003) MRL US-ATSDR (2002) Wert (µg/kg KG/d) Zugrunde liegender NAEL (mg/kgkg/d) (Lit.) 3,7 (Poon et al, 1997) 20 (Carpenter et al., ,5 (WH 2003) 3,7 (Poon et al. 1997) ; ca 3,5 (Arcadi et al 1998) 44 (Wolkowski-Tyl et al. 1984) 2,9 (Wolfe et al. 2003) 5,8 (David et al. 2000)

34 Relative cumulative frequencies [%] Tägliche Aufnahme an DEHP Vergleich Kinder (n=254) mit Erwachsenen (n=85) Kinder (N=254; Alter 3-14) Allgemeinbevölkerung (N=85; Alter 7-63) N=5 (1.96%) N=2 (2.4%) N=31 (12.2%) N=7 (8.2%) N=115 (45.3%) N=18 (21.2%) Tolerable daily intakes (according to): 48µg/kg/day (NAEL of 4.8mg/kg/day with MS of 100, see RAR draft for DEHP) 20µg/kg/day (NAEL of 4.8mg/kg/day with MS of 250 for children, see RAR draft for DEHP), also RfD of EPA 10µg/kg/day TDI proposed by Akingbemi et al estimated daily intake [µg/kg/day]

35 DEHP Ausscheidung im Urin von Blutplasma- / -plättchenspendern nmol DEHP-metabolites / 24h controls plasma donors platelet donors (single-needle) platelet donors (dual-needle)

36 Phthalate consumption in Western Europe DEHP C9 + C10 Phthalates % of Total Phthalates source: ECPI 2003 Years