ZERTIFIZIERTE FORTBILDUNG Atherothrombose und die Kombinationstherapie mit Thrombozytenaggregationshemmern und ASS

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1 Vorwort Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems verursachen 41 % aller Todesfälle in Deutschland. 1 Ursächlich hierfür ist häufi g eine Atherothrombose, in Folge derer Herzinfarkt, Schlaganfall und periphere arterielle Verschlusskrankheit auftreten können, deren Verlauf mitunter lebensgefährlich sein kann. Daher ist die Behandlung der Atherothrombose mit Thrombozytenaggregationshemmern entscheidend. Von der Apothekerkammer 2 PUNKTE für Apotheker/PTAs zertifiziert Die Fortbildung ist in drei Lektionen gegliedert: Lektion 1: Die Indikation In Lektion 1 wird auf die Indikation Atherothrombose und deren physiologische Entstehung eingegangen. Außerdem werden die daraus resultierenden Krankheitsbilder näher erläutert. Lektion 2: Die Therapie Die medikamentöse Therapie der Atherothrombose umfasst eine Reihe von Arzneimitteln, die zur Klasse der Thrombozytenaggregationshemmer gehören. Die einzelnen Arzneimittel und deren Wirkweise stehen im Fokus der Lektion 2. Lektion 3: Abgabepraxis in der Apotheke Die Abgabepraxis von Thrombozytenaggregationshemmern und ASS in der Apotheke wird in Lektion 3 besprochen. Da die Beratung in der Apotheke immer mehr an Bedeutung gewinnt, finden Sie in dieser Lektion ebenfalls wichtige Tipps, die Sie Ihren Patienten mit auf den Weg geben können. 1

2 Lektion 1: Die Indikation Da Thrombozyten bei der Entstehung einer Atherothrombose eine entscheidende Rolle spielen, werden in der Therapie dieser Erkrankung Medikamente eingesetzt, die die Aggregation (Verklumpung) der Thrombozyten hemmen. Unter physiologischen Bedingungen haben Thrombozyten für den menschlichen Körper jedoch wichtige Aufgaben, da diese an der Blutungsstillung beteiligt sind. Exkurs: Die Rolle der Thrombozyten bei der Blutstillung 2 Thrombozyten sind an der Blutgerinnung beteiligt. Thrombozyten werden im Knochenmark gebildet und haben eine Größe von ca. 1,5 4 µm, sie sind somit die kleinsten Zellen des Blutes. Bei Gesunden fi nden sich Thrombozyten pro Mikroliter Blut, mit einer Lebensdauer von etwa 7 10 Tagen. Die häufi g auch als Blutplättchen bezeichneten Thrombozyten spielen eine entscheidende Rolle bei der Blutgerinnung. Diese wird differenziert in primäre und sekundäre Hämostase (Blutungsstillung). Die primäre Hämostase läuft in drei Phasen ab. Wird in einem Blutgefäß das Endothel beschädigt, so werden subendotheliale Strukturen (Kollagen) freigelegt, die den von- Willebrand-Faktor (vwf) bilden. Thrombozyten besitzen auf ihrer Oberfl äche zahlreiche Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptoren (GP-IIb/IIIa-Rezeptoren), die den vwf binden können, wodurch die Thrombozyten an der Gefäßwand anheften. Dieser erste Schritt wird als Thrombozyten- oder Plättchenadhäsion bezeichnet. Abb.: Formveränderung der Thrombozyten 2

3 Die Schädigung des Endothels bewirkt die Adhäsion und Aggregation der Thrombozyten mit anschließender Bildung eines irreversiblen Thrombozytenpfropfs. Die Blutungsstillung erfolgt innerhalb 1 4 Minuten durch Bildung eines Thrombozytenpfropfs. Eine dauerhafte Blutungsstillung erfolgt durch Bildung eines fibrinen Fasernetzes nach 5 7 Minuten. Durch die Adhäsion werden die Thrombozyten aktiviert, was eine Veränderung in ihrer Morphologie verursacht: Während sie im inaktiven Zustand eine Linsenform haben, nehmen sie im aktiven Zustand eine Kugelform an und bilden Pseudopodien ( Schein-Füßchen ) aus, mit deren Hilfe sie sich untereinander einhaken können. Zusätzlich werden aggregationsfördernde Substanzen (ADP) freigesetzt, die wiederum die Sekretion von Thromboxan A 2 (TXA 2 ) auslösen. Durch die Bindung von ADP an seinen Thrombozyten-Rezeptor (P2Y 12 ) und von TXA 2 an den Thromboxan-Rezeptor wird die Aggregation der Thrombozyten verstärkt (reversible Plättchenaggregation). Zusätzlich bewirkt TXA 2 eine Kontraktion der glatten Gefäßmuskelzellen, was ebenfalls zu einer Lumeneinengung beiträgt. Durch die Aktivierung des Gerinnungssystems entsteht das Enzym Thrombin, welches bewirkt, dass die Thrombozyten zu einer homogenen Masse verschmelzen und so einen irreversiblen Thrombozytenpfropf ( weißer Thrombus ) bilden. Bereits nach 1 4 min führt die primäre Hämostase zu einer vorläufi gen Blutstillung. Der Thrombozytenpfropf führt zwar zu einer Blutungsstillung, ist aber alleine nicht in der Lage, die Endothelverletzung dauerhaft zu verschließen. Während der primären Hämostase wird bereits das Gerinnungssystem aktiviert, welches veranlasst, dass aus Fibrinogen durch das eiweißspaltende Enzym Thrombin die aktive Form Fibrin entsteht. Aus Fibrin wird ein Fasernetz gebildet, in das neben Thrombozyten auch rote Blutkörperchen eingefangen werden ( roter Thrombus ). Die sekundäre Hämostase ist nach 5 7 min abgeschlossen. Abb.: Grundprinzip der Hämostase 3

4 Ausgelöst wird die Plaquebildung aufgrund einer Schädigung des Endothels ( Response-toinjury -Hypothese). Abb.: Entstehung von Plaque Atherosklerose Ursache einer Atherothrombose Was ist Atherosklerose? Die Arterio- oder auch Atherosklerose ist die häufi gste Todesursache in den Industrienationen und stellt einen Sammelbegriff für verschiedene Veränderungen der Arterien dar, die allesamt durch eine mit Elastizitätsschwund einhergehende Verdickung und meist auch Verhärtung der Gefäßwand gekennzeichnet sind. Die Atherosklerose, im Volksmund häufi g auch als Gefäßverkalkung bezeichnet, ist Ursache für zahlreiche schwerwiegende Folgeerkrankungen wie Atherothrombose, akutes Koronarsyndrom, Schlaganfall und periphere Verschlusskrankheit. Aufbau der Gefäßwand Die Gefäßwand der Arterien besteht aus drei verschiedenen Schichten. Äußere Schicht ist die Tunica externa, auch als Adventitia bezeichnet, die aus longitudinal orientierten Muskelzellen aufgebaut ist und das Gefäß mit der äußeren Umgebung verbindet. Die mittlere Schicht, Tunica media, besteht aus zirkulären glatten Muskelzellen. Die innerste Wandschicht schließt zum Lumen hin mit einer einschichten Endothelzelllage ab und wird als Tunica intima bezeichnet. Entstehung von Plaque/ Pathogenese 2,3 Die Entstehung der Atherosklerose ist bislang noch nicht eindeutig geklärt, wahrscheinlich ist jedoch das im Nachfolgenden beschriebene Grundmuster. Durch mechanische Ein-wirkungen sowie unter dem Einfl uss von Risikofaktoren wird das Endothel geschädigt, wodurch Kollagen in der Gefäßwand freigelegt wird, was zu einer Aktivierung des Gerinnungssystems führt (s. Die Rolle der Thrombozyten bei der Blutgerinnung ). Die Thrombozyten bleiben an der Gefäßwand haften und lagern sich zusammen, was u. a. die Freisetzung von Wachstumsfaktoren (platelet derived growth factor, PDGF; transforming growth factor, TGF-ß) auslöst, die die Vermehrung der glatten Muskelzellen und deren Wanderung von der Media in die Intima anregen. Aus den aktivierten Thrombozyten und den geschädigten Endothelzellen werden chemotaktische Substanzen freigesetzt, die die Einwanderung von Makrophagen und T-Lymphozyten fördern ( Response-to-injury -Hypothese). 4

5 Die Bildung von Plaques wird durch oxidierte LDL gefördert ( Lipoprotein-inducedatherosclerosis - Hypothese). Die Plaquebildung führt zu einer Einengung des Lumens. Ab einer gewissen Größe besteht die Gefahr einer Plaqueruptur oder -erosion. Aufgrund der geschädigten Endothelbarriere können Lipide in die Gefäßwand eindringen, dabei werden diese teilweise oxidiert. Die oxidierten LDL schädigen zusätzlich das Endothel und führen zu einer Entzündungsreaktion, in Folge derer das Wachstum der Gefäßmuskulatur angeregt wird (s. o.). Außerdem werden die oxidierten LDL von Makrophagen aufgenommen, die sich daraufhin zu sesshaften Schaumzellen ( fatty streaks ) verwandeln und eine extrazelluläre Matrix bilden, die zur Plaque-Bildung beiträgt ( Lipoprotein-induced-atherosclerosis -Hypothese). Der gesamte Prozess bewirkt die Bildung einer atherosklerotischen Plaque, einer polsterartigen Aufwölbung des Gewebes, das aus einer Ansammlung von Monozyten, Makrophagen, Schaumzellen, T-Lymphozyten, Bindegewebe, Gewebetrümmern und Cholesterolkristallen besteht. Aber auch Ablagerungen von Kalk begünstigen die Entstehung von Plaques. Durch die Plaquebildung kommt es zu einer Einengung des Lumens, wodurch eine Ischämie (Minderdurchblutung) entstehen kann. Erreicht eine Plaque eine gewisse Größe, so besteht zusätzlich die Gefahr einer Ruptur oder Erosion, wodurch das Gerinnungssystem aktiviert und schließlich ein Thrombus gebildet wird. Dieser Prozess wird im Nachfolgenden näher beschrieben. Häufigste Lokalisation von Plaques Plaques entstehen meist an Stellen mit hoher mechanischer Beanspruchung, da es hier zu Schädigungen am Epithel kommen kann. Die am meisten betroffenen Blutgefäße sind die Bauchaorta und die Koronararterien. 3 Risikofaktoren An der Gefäßinnenwand lagern sich mit zunehmendem Alter immer mehr Kalk, Fettbestandteile und Blutzellen ab, aus denen sich die Plaques bilden können. Gefördert wird diese durch bestimmte Risikofaktoren: Zu den beeinfl ussbaren Risikofaktoren zählen Erkrankungen wie Hyperlipidämie, Hypertonie, Diabetes mellitus und Hyperhomocysteinämie, aber auch Lifestyle-Faktoren wie Übergewicht und Rauchen. Nicht beeinfl ussbare Risikofaktoren sind männliches Geschlecht, höheres Alter und eine genetische Vorbelastung. 2 4 Atherothrombose Atherothrombose = Atherosklerose + Thrombose Eine mögliche Folge der Atherosklerose ist die Atherothrombose. Hierbei kommt es zu einem plötzlichen und unvorhersehbaren Plaqueeinriss (Ruptur oder Erosion), der eine Aktivierung der Thrombozyten und die Bildung eines Thrombus mit sich bringt. Dieser kann das Gefäß direkt vor Ort verschließen, oder aber mit dem Blutstrom weitertransportiert werden und ein Gefäß an anderer Stelle verschließen. Es kommt jedoch in beiden Fällen zu einer Minderversorgung des dahinter liegenden Gewebes. Die Atherothrombose stellt somit eine Kombination aus Atherosklerose und Thrombose dar und ist der grundlegende Mechanismus für ischämische Schlaganfälle, Herzinfarkte und vaskulären Tod. 5

6 Durch einen Thrombus verengt sich das Arterienlumen. Folgen der Atherothrombose Durch die Bildung des Thrombus wird das Lumen der Arterien deutlich eingeschränkt oder komplett verlegt. Dies führt zu einer Minderdurchblutung und somit zu einem Sauerstoffmangel der Abb.: Atherothrombose: ein fortschreitender Prozess dahinterliegenden Körperbereiche. Ist der Blutfl uss stark eingeschränkt, können lebensbedrohliche Komplikationen auftreten, dazu zählen das akute Koronarsyndrom, der ischämische Schlaganfall, sowie die periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK). Akutes Koronarsyndrom 4 Das akute Koronarsyndrom ist mit 41 % die häufigste Todesursache in Deutschland. Das akute Koronarsyndrom entsteht durch eine Minderdurchblutung des Herzmuskels. Der Begriff akutes Koronarsyndrom umfasst eine Reihe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, zu denen eine instabile Angina pectoris und Herzinfarkt mit und ohne ST-Hebung zählen. Abb.: Klinische Manifestation der Atherothrombose Epidemiologie In Deutschland sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit 41 % die häufi gste Todesursache. Insgesamt starben in Deutschland im Jahr Menschen an Herz-Kreislauf-Erkrankungen, davon Männer und Frauen. Von Menschen, die an Herz-Kreislauf- Erkrankungen starben, waren 92 % älter als 65 Jahre. 1 Symptome/ Verlauf Das akute Koronarsyndrom zeichnet sich durch infarkttypische Brustschmerzen aus, die über 20 Minuten anhalten. Dieser Schmerz tritt meist plötzlich auf und kann vom Brustbereich ausgehend in Schultern, Arme, Unterkiefer und Oberbauch ausstrahlen. Ausgelöst wird der Herzinfarkt meistens durch eine Plaqueruptur, wodurch die Blutgerinnung aktiviert und ein Thrombus gebildet wird, in Folge dessen die Herzkranzgefäße minderdurchblutet werden. Hält dieser Zustand länger an, so kommt es zum Zelltod der Herzmuskelzellen und letztendlich zur Nekrose des Herzmuskels. 6

7 Der Übergang zwischen Angina pectoris und Herzinfarkt ist fl ießend. Anhand eines rasch anzufertigenden Elektrokardiogramms (EKG) wird der Herzinfarkt in zwei Formen unterschieden: den Herzinfarkt mit ST-Hebung und ohne ST-Hebung. ST-Hebungsinfarkt (STEMI) Einem Herzinfarkt mit ST-Hebung liegt in über 90 % der Fälle der Verschluss eines Koronargefäßes durch ein Blutgerinnsel zugrunde, das zu % durch einen Plaqueeinriss ausgelöst wurde. Die ST-Hebung indiziert einen Sauerstoffmangel und die drohende Infarzierung. Nicht mehr versorgte Bereiche des Herzmuskels beginnen innerhalb Minuten von innen nach außen abzusterben. Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI) Kann im EKG keine ST-Hebung festgestellt werden, so muss weiter zwischen Herzinfarkt und instabiler Angina pectoris unterschieden werden. Dies erfolgt mit Hilfe von Laboruntersuchungen. Der Nicht-ST-Hebungsinfarkt wird lediglich zu 50 % auf ein Blutgerinnsel zurückgeführt. Instabile Angina pectoris Ausgelöst wird eine Angina pectoris durch eine Durchblutungsstörung des Herzens. Die Ursachen hierfür sind vielfältig: Es können sich auf atheromatösen Plaques verschieden große, thrombotische Aufl agerungen bilden, aber auch die Ruptur einer Plaque mit Thrombusbildung oder Koronarspasmen können zu einer Engstelle (Stenose) in den Herzkranzgefäßen führen. Charakterisiert ist die instabile Angina pectoris durch einen Wechsel der Häufi gkeit und Schwere der Symptome, die an einem Tag in Ruhe auftreten können, während sie sich am nächsten Tag erst nach extremer Belastung bemerkbar machen. Die Symptome treten meist plötzlich auf und können Sekunden, Minuten, in seltenen Fällen auch Stunden andauern. Die Ausprägung und die Art der Symptome sind individuell sehr verschieden. Häufi g wird ein Brennen, Reißen oder krampfartiger Druck in der Herzgegend hinter dem Brustbein beschrieben, die in manchen Fällen auch ausstrahlen können. Einige Patienten klagen über ein Gefühl der Atemnot oder Brustkorbverengung. Schlaganfall Der Schlaganfall wird durch eine kritische Störung der Blutversorgung des Gehirns ausgelöst, wodurch die Funktionen des Zentralen Nervensystems (ZNS) ausfallen. Epidemiologie Die Inzidenz von Schlaganfällen liegt in Deutschland bei 182 Fällen pro Einwohner innerhalb eines Jahres. Insgesamt sind von Deutschen 600 von einem Schlaganfall betroffen. 5 7

8 Bei Erwachsenen ist der Schlaganfall die häufi gste Ursache für bleibende Behinderungen, die zweithäufi gste für demenzielle Erkrankungen und die dritthäufi gste Todesursache. Obwohl von einem Schlaganfall mehr Männer als Frauen betroffen sind, ist die Mortalitätsrate bei Frauen höher als bei Männern % der Schlaganfälle liegt eine Ischämie zugrunde, 20 % sind hämorrhagischen Ursprungs. Unterscheidung ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall 2,4 Man unterscheidet zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall. Dem ischämischen, der etwa 80 % der Schlaganfälle ausmacht, liegt ein akuter Verschluss einer Hirnarterie zugrunde. Dies kann einerseits durch eine lokale Thrombusbildung aufgrund einer bereits bestehenden atherosklerotischen Plaque hervorgerufen werden, andererseits aufgrund einer arteriellen oder kardialen Embolie auftreten. Der hämorrhagische Schlaganfall (Hirnblutung) macht weniger als 20 % aller Schlaganfälle aus und wird in den meisten Fällen durch Blutungen aus einer atherosklerotisch veränderten kleinen Arterien verursacht. Symptome Ein Schlaganfall kann sich, je nachdem welche Hirnregion betroffen ist, mit sehr unterschiedlichen Symptomen bemerkbar machen, die auch gleichzeitig auftreten können. Dazu zählen halbseitige Lähmungen, Sprach- und Gefühlsstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen und Bewusstseinstrübung bis hin zu Bewusstlosigkeit. Folgen eines Schlaganfalls Die Folgen eines Schlaganfalls hängen stark von Ort und Ausdehnung des Infarkts aus. Häufi g ist eine mehr oder weniger ausgeprägte Lähmung von Gesicht, Arm und/oder Bein, die jeweils immer die gleiche Körperhälfte betreffen, weshalb man auch von einer Halbseitenlähmung spricht. Diese treten meist in Kombination mit Empfindungsstörungen auf. Je nachdem, wo der Schlaganfall aufgetreten ist, äußern sich unterschiedliche Symptome, da immer die gegenseitige Körperhälfte von der Hirnschädigung betroffen ist. Durch Lähmungen der Sprechmuskulatur können Sprach- und Schluckstörungen auftreten. In den meisten Fällen sind auch die geistigen Fähigkeiten beeinträchtigt, wie z. B. die Aufmerksamkeit, die Gedächtnisleistung, das Planen und Handeln sowie visuell-räumliche Leistungen. Nicht selten treten auch Veränderungen in der Persönlichkeit zu Tage. Diagnostik Damit auch Laien einen Schlaganfall schnell und sicher diagnostizieren können, wurde in den USA eine einfache Methode entwickelt, die als F-A-S-T abgekürzt wird. Das F steht für Face : Bittet man die betroffene Person zu lächeln, so wird das Gesicht bei einseitiger Lähmung verzogen. A für arms bedeutet, dass der betroffene Patient seine Arme mit den Handfl ächen nach oben ausstrecken soll. Bei einer Lähmung kann ein Arm nicht gehoben werden bzw. sinkt oder wird weggedreht. Mit dem S für Speech wird getestet, ob der Patient noch einen einfachen Satz, wie beispielsweise Ich benötige keine Hilfe! fehlerfrei und deutlich aussprechen kann. T steht für time, denn bei 8

9 Mit Hilfe der Eselsbrücke F-A-S-T (Face- Arms-Speech-Time) sollen auch Laien die Symptome eines Schlaganfalls erkennen können. einem Schlaganfall sollte schnell gehandelt werden, um schwerwiegende Folgen zu vermeiden. Mit Hilfe dieser einfachen Abfrage kann dem Patienten schnell Hilfe zukommen und somit wertvolle Zeit gewonnen werden. 7 Periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK) Die PAVK bezeichnet arterielle Durchblutungsstörungen, die durch Veränderungen der Gefäßwände verursacht werden und meist im Bereich der Beine auftreten. Da die PAVK besonders häufi g im Zusammenhang mit Rauchen auftritt, spricht man auch von Raucherbein. Epidemiologie Epidemiologische Studien zeigen eine Gesamt-Prävalenz der PAVK von etwa 3 10 %. Diese steigt altersabhängig an, und liegt bei über 70-Jährigen bei %. Da die PAVK häufi g lange Zeit symptomlos verläuft, suchen viele Betroffene erst spät einen Arzt auf, so dass die Dunkelziffer vermutlich viel höher ist. 8,9 Symptome Erste Anzeichen einer PAVK sind in den betroffenen Körperteilen kühle, bleiche und marmorisiert aussehende Haut, Schmerzen beim Gehen in Wade, Oberschenkel oder Gesäß, die bei Ruhe wieder abklingen, Hautveränderungen durch mangelnde Versorgung wie vermehrte Hornhaut- und Schwielenbildung an den Füßen sowie langsam wachsende Fußnägel. Stadium I verläuft meist asymptomatisch. Stadium II wird differenziert nach schmerzfrei zurückgelegter Gehstrecke (IIa: > 200 m, IIb: < 200 m). Klinische Einteilung der PAVK nach Fontaine Die Störung der Durchblutung wird in verschiedene Stadien eingeteilt (nach Fontaine). Im Stadium I verläuft die PAVK asymptomatisch, nur bei extremer Belastung treten Beschwerden auf, so dass die Erkrankung meist nur durch Zufall entdeckt wird. Durch das Fortschreiten der Atherosklerose kommt es immer mehr zu einer Einschränkung der Sauerstoffversorgung in den Gliedmaßen (Stadium II). Insbesondere bei stärkerer Beanspruchung der Muskeln, wie etwa beim Gehen, macht sich die mangelnde Durchblutung bemerkbar. Denn der Muskel benötigt für seine Aktivität mehr Sauerstoff, da dies aber aufgrund der verengten Gefäße nicht möglich ist, werden saure Stoffwechselprodukte gebildet (Laktat), die Schmerzen verursachen und zum Stehenbleiben zwingen. Nach kurzer Ruhe verschwinden die Schmerzen schnell wieder, da das Laktat abtransportiert wird. Dieses Stadium wird auch als Claudicatio intermittens ( zeitweiliges Hinken ) bezeichnet. Man unterscheidet hierbei je nach Länge der schmerzfrei zurückgelegten Strecke in Stadium IIa (> 200 m Gehstrecke) und IIb (< 200 m Gehstrecke). Oft versuchen die Betroffenen ihre Erkrankung zu vertuschen und bleiben bei Schmerzen vor einem Schaufenster stehen, bis diese wieder abklingen. Daher wird die PAVK auch als Schaufensterkrankheit bezeichnet. 9

10 In Stadium III treten Schmerzen auch in Ruhe auf. In Stadium IV kommt es zu Schädigungen des minderdurchbluteten Gewebes. Im Stadium III treten Schmerzen in Zehen und Füßen bereits in Ruhe auf, insbesondere im Liegen. Bei Fortschreiten der Durchblutungsstörung kommt es zu Schädigungen des Gewebes, die aufgrund der schlechten Durchblutung schwer heilen, wodurch das Risiko für Infektionen steigt. Es können sich Geschwüre bilden, Gewebe kann zugrunde gehen und im schlimmsten Fall wird eine Amputation notwendig (Stadium IV). Die PAVK verläuft meist lange symptomlos, kann aber dennoch schwerwiegende Folgen haben. Nicht nur, dass bei einer bestehenden PAVK die Lebenserwartung um ca. 10 Jahre reduziert ist oft ist diese auch ein Vorbote für Herzinfarkt und Schlaganfall: Bei % der Patienten mit PAVK kann eine koronare Herzerkrankung nachgewiesen werden. 10 Tabelle: Klinische Einteilung der PAVK nach Fontaine Stadium Symptome I Asymptomatisch IIa Claudicatio intermittens (bei Gehstrecke > 200 m) IIb Claudicatio intermittens (bei Gehstrecke < 200 m) III Ruheschmerz IV Nekrose, Gangrän Diagnostik Zur Diagnostik der PAVK und zur Abschätzung des gesamten kardiovaskulären Risikos wird der Knöchel-Arm-Index (ankle-brachial-index, ABI) bestimmt. Die Messung wird folgendermaßen durchgeführt: Nach einer Liegezeit von 10 Minuten wird dem Patienten nacheinander an beiden Unterschenkeln und beiden Oberarmen eine Blutdruckmanschette angelegt und der systolische Blutdruck bestimmt. Beim Reduzieren des Drucks der Blutdruckmanschette wird mit einer Dopplersonde bestimmt, ab wann wieder Blut fl ießt. ABI ist der Quotient aus systolischem Blutdruck an den Unterschenkeln und den Oberarmen. Der ABI ist der Quotient aus dem jeweils an Unterschenkeln und Oberarmen gemessenen systolischen Blutdruck. Ein ABI zwischen 0,9 und 1,2 gilt als normal. Ist der ABI erniedrigt, so gilt dies als signifi kanter und unabhängiger Prädiktor für kardiovaskuläre und koronare Mortalität. Demnach steigt das Risiko für einen kardiovaskulären Tod mit abnehmendem ABI

11 Lektion 2: Die Therapie Medikamentöse Hemmung der Thrombozytenfunktion (Thrombozytenaggregationshemmer) 12 Um atherothrombotischen Ereignissen vorzubeugen werden Thrombozytenaggregationshemmer eingesetzt. Hierzu zählen verschiedene Wirkstoffgruppen wie COX- 1-Hemmer, Phosphodiesterase-Hemmer, P2Y 12 -Antagonisten oder Glykoprotein-IIb/ IIIa-Rezeptorantagonisten. COX-1-Inhibitor Wirkstoffe Die COX-1 wird von dem nicht steroidalen Antirheumatikum Acetylsalicylsäure (ASS) gehemmt. ASS blockiert COX-1 irreversibel. Durch die Hemmung von COX-1 greift ASS in die Blutgerinnung ein. Wirkmechanismus Die COX-1 ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym in der Prostaglandinsynthese: Es katalysiert die Umwandlung von Arachidonsäure zu Prostaglandin H 2 (PGH 2 ). Durch die Übertragung eines Acetylrestes der ASS auf einen Aminosäurerest der COX-1 kann deren Substrat, die Arachidonsäure, nicht mehr binden. Die COX-1 wird somit irreversibel inaktiviert. Da Thrombozyten keinen Zellkern besitzen, sind diese nicht in der Lage, Enzyme selbst zu synthetisieren. Daher erstreckt sich die Wirkungsdauer der ASS auf die gesamte Lebensdauer der Thrombozyten (7 10 Tage). Das durch die COX-1 aus Arachidonsäure gebildete PGH 2 stimuliert Entzündungsreaktionen und regt die Bildung von Magensäure an. Außerdem wird aus PGH 2 das für die Aktivierung der Thrombozytenaggregation verantwortliche TXA 2 in den Thrombozyten gebildet. Durch die Hemmung der COX-1 wird somit über dessen verringerte Produktion auch die Aggregation der Thrombozyten verhindert. Im weiteren Verlauf entsteht aus PGH 2 das Prostaglandin E 2 (PGE 2 ). Dieses ist an verschiedenen Entzündungsreaktionen beteiligt: Es erhöht die Gefäßpermeabilität und verstärkt den Schmerz. Im Magen übt PGE 2 schützende Wirkungen aus, da es einerseits die Magensäureproduktion hemmt, andererseits die Durchblutung der Magenschleimhaut fördert. Bereits in geringen Dosen von mg wirkt ASS gerinnungshemmend. Mit steigender Dosis wird ebenfalls die Prostaglandinsynthese gehemmt, wodurch ASS dezentral schmerzstillend, antirheumatisch, fi ebersenkend und entzündungshemmend wirkt. In geringen Konzentrationen wirkt ASS gerinnungshemmend, mit steigender Dosis zusätzlich schmerzstillend, antirheumatisch, fi ebersenkend und entzündungshemmend. 11

12 Anwendung Aufgrund seiner vielfältigen Wirkung hat ASS ein umfangreiches Anwendungsgebiet. Es wird als Schmerzmittel, zur Fiebersenkung und als Antirheumatikum eingesetzt, aber auch zur Hemmung der Thrombozytenaggregation und dadurch zur Prävention von koronaren Herzerkrankungen. Nebenwirkungen Häufi gste Nebenwirkungen sind Übelkeit, Sodbrennen und Erbrechen. Bei manchen Asthmatikern kann es durch die Einnahme von ASS zu einem Anfall kommen, da das Überangebot an Arachidonsäure zu einer vermehrten Bildung von Leukotrienen führt, die eine Verengung der Bronchien bewirken können. Bei regelmäßiger Einnahme können aufgrund der verringerten Prostaglandinsynthese Schleimhautreizungen, Blutungen im Magen-Darm-Trakt sowie Magengeschwüre auftreten. Phosphodiesterase-Hemmer Dipyridamol reduziert über eine Hemmung der Phospodiesterase die Aggregation der Thrombozyten. Die Wirkung von Dipyridamol kann über zwei Mechanismen ablaufen. Dipyridamol blockiert spezifi sch die Adenosintransporter, wodurch sich Adenosin ansammelt und über camp einen Prozess auslöst, der eine Relaxation an der koronaren Gefäßmuskelzelle bewirkt. Der zweite Mechanismus läuft über eine Hemmung der Phosphodiesterase ab. Dadurch kommt es zu einem Anstieg von camp in den Thrombozyten, die Konzentration von freiem Ca 2+ im Cytosol wird gehemmt und die Thrombozytenaggregation reduziert. Dipyridamol wird in Kombination mit ASS verschrieben. Das Präparat Aggrenox (Boehringer Ingelheim) enthält eine Kombination aus Dipyridamol und ASS. Allerdings ist diese Kombination nicht wirksamer als ASS alleine. 13 Anwendung fi ndet Dipyridamol in der Sekundärprävention ischämischer Schlaganfälle und ischämischer Attacken. 12

13 P2Y 12 - bzw. ADP-Rezeptorantagonisten Wirkstoffe Zur Klasse der P2Y 12 - bzw. ADP-Rezeptorantagonisten gehören Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor und Ticlopidin. Clopidogrel ist ein Prodrug, das im Körper zunächst in den aktiven Metaboliten umgewandelt werden muss. Dies erfolgt durch eine Oxidation über Cytochrom-P450 und anschließender Hydrolyse. Prasugrel ist ebenfalls ein Prodrug, das im Körper zunächst durch Esterasen hydrolysiert wird und anschließend eine Oxidation durch das Cytochrom-P450-System erfährt. Dadurch entsteht der aktive Metabolit R , der an den P2Y 12 -Rezeptor auf den Thrombozyten bindet und diesen blockiert. Die Ausscheidung erfolgt über die Niere. Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor und Ticlopidin gehören zur Klasse der P2Y 12 -Rezeptorantagonisten. Durch die Blockade des P2Y 12 -Rezeptors wird die Aggregation der Thrombozyten gehemmt. Ticagrelor ist ein zweimal täglich einzunehmender reversibler P2Y 12 - bzw. ADP-Rezeptorantagonist, der keine metabolische Aktivierung erfordert. Aufgrund der reversiblen Hemmung der Thrombozytenaggregation nimmt die Wirkung nach Absetzen des Medikaments schneller ab als bei den irreversiblen P2Y 12 -Rezeptorantagonisten, weshalb die Compliance bei Ticagrelor entscheidender für den Therapieerfolg ist. Der primäre Eliminationsweg von Ticagrelor ist die Ausscheidung über hepatische Metabolisierung (57,8 % in den Fäzes, 26,5 % im Urin). Ticlopidin spielt aufgrund seiner Nebenwirkungen eher eine untergeordnete Rolle. Wirkmechanismus Der P2Y 12 -Rezeptor befi ndet sich auf der Oberfl äche der Thrombozyten und ist ein Chemorezeptor für ADP. Durch die selektive Blockade des P2Y 12 -Rezeptors auf den Thrombozyten kann ADP nicht an diesen binden. Die Aktivierung des P2Y 12 -Rezeptors durch ADP würde über den GP-IIb/IIIa-Rezeptor zu einer Vernetzung der Thrombozyten führen. Der Antagonist verhindert also die Aktivierung, somit wird die Thrombozytenaggregation gehemmt. Da die Bindung der Antagonisten an den Rezeptor irreversibel ist, hält die Wirkung über die gesamte Lebensdauer der Thrombozyten an. Anwendung Die einzelnen P2Y 12 -Rezeptorantagonisten werden teilweise bei unterschiedlichen Indikationen angewendet. In der folgenden Tabelle sind die Wirkstoffe und die Indikation, bei der diese Anwendung fi nden, aufgeführt. 13

14 Tabelle: Anwendung der P2Y 12 -Rezeptorantagonisten Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Monotherapie Herzinfarkt (wenige Tage bis weniger als 35 Tage zurückliegend) Schlaganfall (7 Tage bis weniger als 6 Monate zurückliegend) periphere arterielle Verschlusskrankheit Kombinationstherapie mit ASS akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Nicht- ST-Hebungsinfarkt), einschließlich Patienten, denen bei einer perkutanen Koronarintervention ein Stent implantiert wurde akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung akutes Koronarsyndrom (d. h. instabile Angina pectoris, Nicht- ST-Hebungsinfarkt [NSTEMI] oder ST-Hebungsinfarkt [STEMI]) mit primärer oder verzögerter perkutaner Koronarintervention akutes Koronarsyndrom (instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt ohne ST-Strecken-Hebung [NSTEMI] oder Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung [STEMI]), und zwar sowohl bei medikamentös behandelten Patienten als auch bei Patienten, bei denen eine perkutane Koronarintervention oder eine aortokoronare Bypass-Operation durchgeführt wurde 14

15 Im Fokus: Kombination aus Clopidogrel und ASS bei akutem Koronarsyndrom In der Behandlung einer Atherothrombose werden Thrombozytenaggregationshemmer häufi g mit ASS kombiniert. Durch die Kombination wird die gerinnungshemmende Wirkung additiv verstärkt. Eine häufi g verordnete Kombination besteht aus Clopidogrel und ASS. Anwendungsgebiete Die Kombination aus Clopidogrel und ASS wird zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten eingesetzt. Die fixe Kombination dient zur Erhaltungstherapie bei akutem Koronarsyndrom ohne ST-Hebungsinfarkt (auch Angina pectoris) sowie bei akutem Herzinfarkt mit ST-Streckenhebung. Werden Clopidogrel und ASS einzeln verordnet, so muss der Patient täglich zwei Tabletten einnehmen. Durch die Fixkombination wird die tägliche Einnahme auf eine Tablette reduziert und somit die Compliance deutlich erhöht. Pharmakologie/ Wirkmechanismus Clopidogrel Die orale Absorption von Clopidogrel erfolgt rasch und unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Die Verstoffwechselung kann über zwei Wege erfolgen: Einerseits kann Clopidogrel durch Esterasen in den inaktiven Metaboliten (Carboxylsäurederivat) hydrolysiert werden, der etwa 85 % der zirkulierenden Stoffwechselprodukte ausmacht. Andererseits kann über mehrere Cytochrome-P450-Enzyme das 2-OXO-Clopidogrel- Abb.: Chemische Struktur von Clopidogrel und seinen Metaboliten Zwischenprodukt entstehen, aus dem anschließend der aktive Metabolit (ein Thiolderivat von Clopidogrel) gebildet wird. Die Umwandlung in den aktiven Metaboliten erfolgt schnell, wodurch dessen Wirkung innerhalb weniger Stunden eintritt. Bei wiederholter Gabe (75 mg/ Tag) wird nach etwa 3 7 Tagen ein Plateau erreicht. Die durchschnittliche Hemmung der Thrombozytenfunktion beträgt %. Die Ausscheidung der Clopidogrel-Metabolite erfolgt zu 50 % renal und zu 46 % biliär. Die Bioverfügbarkeit von Clopidogrel plus ASS beträgt 50 %

16 ASS ASS wird schnell zu Salicylsäure hydrolysiert, die in der Leber zu Salicylursäure verstoffwechselt wird. Bereits innerhalb der ersten Stunde nach Aufnahme wird der Plasmaspitzenwert erreicht, die Halbwertszeit beträgt bei einer Dosierung von mg etwa 0,3 0,4 Stunden. Abb.: Strukturformel ASS In der Fixkombination mit Clopidogrel hat ASS eine Plasmahalbwertszeit von 2 Stunden. Wirksamkeit und Verträglichkeit Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel plus ASS wurde in drei Doppelblindstudien (CURE, CLARITY und COMMIT) mit insgesamt über Patienten belegt. CURE-Studie 15 In die CURE-Studie wurden Patienten mit akutem Koronarsyndrom eingeschlossen, die keine ST-Strecken-Hebung (Nicht-ST-Hebungsinfarkt und instabile Angina pectoris) aufwiesen. Die Patienten erhielten entweder Clopidogrel (300 mg einmalige Initialdosis, anschließend einmal täglich 75 mg) plus ASS ( mg einmal täglich) oder ASS allein, jeweils in Kombination mit anderen Standardtherapien. Die Behandlungsdauer betrug bis zu 12 Monate. Die Gabe von Clopidogrel plus ASS bewirkte eine 26,2 %ige relative Risikoreduktion auf klinische Ereignisse wie kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall. CLARITY-Studie 16 In die CLARITY-Studie wurden Patienten aufgenommen, bei denen max. 12 Stunden zuvor ein ST-Hebungsinfarkt auftrat oder eine thrombolytische Therapie begann. Die Patienten erhielten entweder Clopidogrel (300 mg initial, dann 75 mg einmal täglich) plus ASS (150 mg bis 325 mg als Aufsättigungsdosis, anschließend 75 mg bis 162 mg pro Tag) oder ASS alleine, eine fi brinolytische Substanz und, wo angezeigt, Heparin. Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt resultierte die kombinierte Gabe von Clopidogrel plus ASS nach einwöchigem Krankenhausaufenthalt in einer 36 %igen Reduktion der Wahrscheinlichkeit für einen weiteren Gefäßverschluss, einen zweiten Herzinfarkt oder Tod. Nach 30 Tagen bewirkte Clopidogrel eine 20-prozentige Reduktion der Wahrscheinlichkeit eines klinischen Ereignisses (kardiovaskulärer Tod, rezidivierender Myokardinfarkt, rezidivierende Ischämie). 16

17 COMMIT-Studie 17 In die COMMIT-Studie wurden Patienten eingeschlossen, die innerhalb der vorangegangenen 24 Stunden Symptome mit Verdacht auf Herzinfarkt und typische EKG-Veränderungen aufwiesen. Die Patienten erhielten entweder Clopidogrel (75 mg einmal täglich) plus ASS (162 mg pro Tag) oder ASS alleine für 28 Tage. Die Gabe von Clopidogrel plus ASS resultierte in einer 7 %igen Reduktion des relativen Risikos für Tod jeglicher Ursache. Das relative Risiko der Kombination aus rezidivierendem Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod wurde durch die Therapie mit Clopidogrel plus ASS um 9 % verringert. Gegenanzeigen Die Fixkombination aus Clopidogrel und ASS sollte nicht eingenommen werden, wenn eine Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder sonstige Bestandteile besteht. Auch bei schwerer Leberfunktionsstörung, schwerer Nierenfunktionsstörung oder akuter pathologischer Blutung (Magen-Darm-Geschwüre, intrakranielle Blutungen) ist von der Einnahme abzuraten. Patienten, bei denen Asthma in Kombination mit Rhinitis und Nasenpolypen diagnostiziert wurde, sollten ebenso wie Schwangere im letzten Drittel von der Einnahme der Fixkombination aus Clopidogrel und ASS absehen. Häufigste Nebenwirkungen sind Blutungen, die insbesondere im ersten Behandlungsmonat auftreten. Nebenwirkungen Die häufi gsten Nebenwirkungen sind Blutungen, die meist im ersten Behandlungsmonat auftreten. Aber auch Thrombozytopenie (verminderte Anzahl von Thrombozyten im Blut), Leukopenie (verminderte Anzahl von weißen Blutkörperchen im Blut) und Eosionophilie (Vermehrung der eosinophilen Granulozyten im Blut) wurden beobachtet, ebenso wie Kopfschmerzen, Schwindel/ Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Flatulenz, Gastritis und Magen- und Zwölffi ngerdarmgeschwüre. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Die kombinierte Einnahme von oralen Antikoagulanzien mit Clopidogrel plus ASS ist nicht empfohlen, da dadurch Blutungen verstärkt werden können. Obwohl keine negativen Wechselwirkungen nachgewiesen wurden, ist dennoch bei gleichzeitiger Anwendung der Fixkombination Clopidogrel plus ASS mit Glykoprotein- IIb/IIIa-Antagonisten (siehe unten), Heparin und Thrombolytika Vorsicht geboten. Die Gabe von Clopidogrel plus ASS sollte mit nicht steroidalen Antirheumatika sowie mit Protonenpumpeninhibitoren wie Omeprazol und Esomeprazol nicht kombiniert werden. Weiterhin wird davon abgeraten, zusammen mit Clopidogrel plus ASS Medikamente einzunehmen, die das Enzym CYP2C19 hemmen. Clopidogrel wird u. a. mit Hilfe dieses Enzyms aktiviert, daher wird durch kombinierte Gabe mit CYP2C19-Hemmern die Wirkung von Clopidogrel herabgesetzt. Zu den Medikamenten, die dieses Enzym hemmen, gehören Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Ciprofl oxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Chloramphenicol. 17

18 Keine Hinweise auf unerwünschte Wirkungen gibt es dagegen bei folgenden Arzneimittelklassen: Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, Calcium-Antagonisten, Cholesterolsenker, Koronar-Vasodilatatoren, Antidiabetika, Antiepileptika und Antazida. Ausflug ins Katheterlabor Tirofiban, Eptifibatid und Abciximab gehören zur Klasse der Glykoprotein-IIb/ IIIa-Rezeptorantagonisten. Durch die Blockade der Glykoprotein-IIb/ IIIa-Rezeptoren kann Fibrinogen nicht binden die Bildung eines Plättchenthrombus wird gehemmt. Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten fi nden hauptsächlich Anwendung im Katheterlabor, wenn sich während einer perkutanen Koronarintervention trotz vorherigen Loadings mit z. B mg Clopidogrel und Heparingabe die Durchblutungssituation verschlechtert und im Rahmen der Intervention beispielsweise eine Stent- oder Katheterthrombose droht. Wirkstoffe Tirofi ban ist ein nicht-peptidischer GP-IIb/IIIa-Hemmer, der parenteral verabreicht wird und eine Halbwertszeit von zwei Stunden hat. Eptifi batid ist ein synthetisch hergestelltes zyklisches Heptapeptid. Dieser spezifi sche GP-IIb/ IIIa-Antagonist wird intravenös appliziert. Abciximab ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen den GP-IIb/IIIa-Rezeptor auf der Thrombozytenoberfl äche gerichtet ist. Die Applikation erfolgt parenteral. Außerdem bindet Abciximab an den Vitronectin-Rezeptor von Thrombozyten und Epithelzellen. Dieser ist für die Gerinnung der Thrombozyten und Wachstumsprozesse in der Blutgefäßwand mitverantwortlich. Dadurch ist eine synergistische Hemmung der Thrombinbildung möglich. Wirkmechanismus Der Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptor (GP-IIb/IIIa-Rezeptor) ist mit Rezeptoren der häufi gste auf der Thrombozytenoberfl äche. Nach der Aktivierung (z. B. durch Thrombin, ADP, TXA 2 ) ändern diese ihre Form, wodurch Fibrinogen binden kann, das daraufhin Brücken zwischen mehreren aktivierten Thrombozyten ausbildet und so die Bildung eines Plättchenthrombus fördert. Durch die Blockade des GP-IIb/IIIa-Rezeptors kann Fibrinogen nicht binden und die Thrombozytenaggregation wird gehemmt. Da der GP-IIb/IIIa-Rezeptor die gemeinsame Endstrecke der Aggregation der Thrombozyten darstellt, geschieht die Hemmung unabhängig von den auslösenden Agentien (wie z. B. TXA 2, ADP). Aufgrund der Verabreichung als Injektion eignen sich GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten nur für die Versorgung im Krankenhaus. 18

19 Fertigarzneimittel zur oralen Anwendung bei Zustand nach Akutem Koronarsyndrom Fertigarzneimittel zur oralen Anwendung werden in Deutschland für die Wirkstoffe Clopidogrel, eine Fixkombination aus Clopidogrel und ASS, Prasugrel und Ticagrelor angeboten. Der Wirkstoff Clopidogrel ist in den Fertigarzneimitteln Plavix und Iscover enthalten, zu denen es auch zahlreiche Nachahmerprodukte gibt, die zum Teil andere Salze von Clopidogrel enthalten. Um die Hemmung der Thrombozytenaggregation zu verstärken, wird Clopidogrel häufig in Kombination mit ASS verordnet. Diese Wirkstoffe sind auch in einer Kombination erhältlich (Duoplavin ). Efi ent mit dem Wirkstoff Prasugrel ist seit April 2009 auf dem deutschen Markt erhältlich. In Kombination mit ASS wird Efient zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom angewendet. Brilique mit dem Wirkstoff Ticagrelor ist seit Januar 2011 erhältlich. Es ist der dritte verfügbare P2Y 12 - bzw. ADP-Rezeptorantagonist, der in Kombination mit ASS zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom eingesetzt wird. 19

20 Lektion 3: Abgabepraxis in der Apotheke Die Beratung ist eine Hauptaufgabe im Rahmen der pharmazeutischen Tätigkeiten in der Apotheke. Dort wird sich ausreichend Zeit für den Patienten genommen, um alle Fragen rund zur Arzneimitteleinnahme, Nebenwirkungen etc. zu beantworten und somit die Compliance des Patienten zu verbessern und die Therapiesicherheit zu fördern. Beratung zum Thema Thrombozytenaggregationshemmer in der Apotheke Thrombozytenaggregationshemmer werden bei der Indikation Atherothrombose ärztlich verschrieben, so dass eine Beratung zu diesem Thema meistens in Zusammenhang mit einer Verordnung erfolgt. In manchen Fällen kommen aber auch Patienten in die Apotheke und berichten von typischen Symptomen einer Atherothrombose, ohne diesbezüglich bislang einen Arzt aufgesucht zu haben. In solchen Fällen sollten Sie Ihrem Patienten dringend anraten, einen Arzt zu konsultieren. Die typischen Symptome einer Atherothrombose und deren Folgeerkrankungen fi nden Sie in Lektion 1. Förderung der Compliance in der Arzneimitteltherapie Fixkombinationen können die Compliance fördern. Ältere, multimorbide Patienten profitieren von der vereinfachten Kombinationstherapie. Die Compliance des Patienten ist für den Erfolg einer Therapie von großer Bedeutung: Denn auch das wirkstärkste Medikament kann seine Wirkung nicht entfalten, wenn die Einnahmehinweise nicht beachtet werden. Die Compliance kann durch viele Faktoren gefördert werden, wie z. B. durch eine einfache Therapie. Werden Clopidogrel und ASS einzeln verordnet, so muss der Patient täglich zwei Tabletten einnehmen, was die Compliance beeinträchtigen kann. In der Fixkombination Duoplavin sind beide Wirkstoffe in einer Tablette enthalten, so dass bei gleichbleibender Hemmung der Thrombozytenaggregation statt der bisherigen zwei Tabletten (Clopidogrel und ASS) nur noch eine Tablette täglich eingenommen werden muss. Dadurch wird die Therapie deutlich vereinfacht, was über eine verbesserte Compliance zu einem besseren Therapieerfolg führen kann. Dies kann insbesondere bei älteren Menschen zu einer deutlichen Förderung der Compliance führen: Häufi g leiden ältere Menschen an mehreren Erkrankungen, wodurch die Anwendung verschiedener Arzneimittel erforderlich wird. Um diesen Patienten die tägliche Arzneimitteleinnahme zu vereinfachen, ist eine Reduktion der täglich einzunehmenden Tabletten gerade bei dieser Patientengruppe besonders wichtig. Generell können alle Patienten, denen Clopidogrel und ASS einzeln verordnet wurde, durch die Fixkombination profi tieren. Sie können daher diese Patienten gezielt auf die Möglichkeit der vereinfachten Therapie durch Duoplavin hinweisen, damit sie ihren behandelnden Arzt nach der Fixkombination fragen können. 20

21 Patienten sollten auf die Bedeutsamkeit der Therapietreue hingewiesen werden. Das Einhalten der Therapie ist beim akuten Koronarsyndrom besonders wichtig: In einer wissenschaftlichen Studie konnte gezeigt werden, dass ein Zusammenhang zwischen der Einnahmetreue und dem Überleben des Patienten besteht. 18 Daher sollte der Patient unbedingt darauf hingewiesen werden, seine Medikamente regelmäßig und nach ärztlicher Anweisung einzunehmen. Hinweise zur Arzneimittelanwendung Wie bereits erwähnt ist die Therapietreue des Patienten für den Erfolg einer Therapie entscheidend und der Patient sollte unbedingt auf die Bedeutsamkeit der täglichen Einnahme hingewiesen werden. Um das Risiko die Tablette zu vergessen zu minimieren, kann die Einnahme zu einem festgelegten Zeitpunkt erfolgen, der von den Mahlzeiten unabhängig sein kann. Bei bevorstehender OP sollte der Patient den behandelnden Arzt auf die Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern hinweisen. Weiterhin ist der Patient darauf hinzuweisen, dass vor einer geplanten Operation der behandelnde Arzt über die Einnahme des Thrombozytenaggregationshemmers unterrichtet werden muss, da eine erhöhte Blutungsneigung besteht. Der Arzt muss dann die Entscheidung treffen, ob die Einnahme des Medikaments sieben Tage vor der Operation ausgesetzt werden sollte. Bei einer bevorstehenden Reise sollte unbedingt gewährleistet werden, dass eine ausreichende Menge des Medikaments mitgeführt wird, da gerade im Ausland die Medikamentenversorgung häufi g eingeschränkt ist. Tipps zur Prophylaxe Regelmäßige Gesundheitschecks können helfen, eine Atherothrombose frühzeitig zu erkennen. Regelmäßige Bewegung fördert die Durchblutung und verbessert die Funktion der Thrombozyten. Um das Risiko der Entstehung einer Atherothrombose zu reduzieren, kann der Patient neben der regelmäßigen Einnahme der Medikamente einiges zu einem gesunden, gefäßschonenden Lebensstil beitragen. Nachfolgend aufgeführt sind einige Tipps zur Prophylaxe, die Sie Ihren Patienten mit auf den Weg geben können. Check-up 35 Regelmäßige Gesundheitskontrollen helfen dabei, die Gefahr einer Atherothrombose frühzeitig zu erkennen. Ab einem Alter von 35 Jahren wird der sogenannte Check-up 35 angeboten: Alle 2 Jahre kontrolliert der Arzt u. a. Gewicht, Blutdruck, Blutfettwerte und den Blutglucosegehalt. Sport und Bewegung Durch regelmäßige Bewegung wird nicht nur die Durchblutung verbessert und die Funktion der Blutplättchen normalisiert, auch die Belastung durch Blutfette, Blutglucose und erhöhten Blutdruck kann gesenkt werden. Außerdem kann regelmäßige Bewegung Stress abbauen und die Normalisierung des Körpergewichts unterstützen. Die Belastbarkeit sollte der Patient jedoch zuvor von einem Arzt überprüfen lassen. 21

22 Am besten geeignet ist Ausdauersport wie Walking, Schwimmen, Fahrradfahren, Laufen oder Fitnesstraining. Zusätzlich werden von Sportvereinen o. ä. Bewegungskurse für bestimmte Erkrankungen angeboten, wie z. B. Herzsportgruppen oder Gehtraining für PAVK-Patienten. In einigen Bundesländern besteht sogar mittlerweile die Möglichkeit, dass sich der Patient Bewegung auf einem grünen Rezept verschreiben lassen kann. Das Projekt wurde vom Deutschen Olympischen Sportbund (DOSB), der Bundesärztekammer (BÄK) und der Deutschen Gesellschaft für Sportmedizin (DGSP) entwickelt und wird bereits in Bayern, Berlin, Bremen, Hamburg, Hessen, Nordrhein-Westfalen, Schleswig-Holstein und Thüringen angeboten. Aber auch im Alltag lässt sich mehr Bewegung durch einfache Maßnahmen umsetzen: Der Patient sollte auf den Aufzug verzichten und die Treppen steigen, oder auch häufiger das Auto stehen lassen und zu Fuß gehen oder mit dem Fahrrad fahren. Täglich sind ungefähr 30 Minuten moderate Bewegung anzuraten. Eine Normalisierung des Körpergewichts kann das Risiko von Herz-Kreislauf- Ekrankungen reduzieren. Ernährung und Körpergewicht Übergewicht birgt nicht nur das Risiko von Bluthochdruck, erhöhten Blutfettwerten und Diabetes mellitus Typ 2, sondern auch von Atherothrombose. Daher ist die Normalisierung des Körpergewichts der erste Schritt in Richtung eines gesunden, gefäßschonenden Lebensstils. Dabei sollte keine Radikal-Diät durchgezogen werden, optimal ist ein Gewichtsverlust von 0,5 1 kg pro Woche. Die Ernährung sollte ausgewogen sein, d. h., es ist auf ein gutes Verhältnis der Nahrungsbestandteile zu achten. Das bedeutet, dass der Fettkonsum reduziert werden sollte und die Verwendung pflanzlicher Fette vor tierischen zu bevorzugen ist. Als günstige Eiweißquelle bietet sich Fisch an, aber auch fettarme Milchprodukte. Zudem ist der Konsum von ballaststoffreichen Lebensmitteln, die viele komplexe Kohlenhydrate enthalten, anzuraten. Um die Verwendung von Salz zu reduzieren, kann vermehrt mit Kräutern gewürzt werden. Auch der Konsum von Alkohol sollte möglichst reduziert werden. Rauchen aufgeben Nikotinverzicht reduziert das Herzinfarktrisiko erheblich. Denn Nikotin stellt die Blutgefäße eng und erhöht den Blutdruck. Zusätzlich verursachen Inhaltsstoffe des Tabaks eine Verschlechterung des Cholesterolstoffwechsels. Nikotinverzicht reduziert das Herzinfarkt-Risiko erheblich. Das Rauchen aufzugeben ist für die meisten allerdings kein einfaches Unterfangen. Unterstützt werden kann dies durch Nikotinpfl aster oder Nikotinkaugummis, aber auch spezielle Berater können bei der Entwöhnung helfend zur Seite stehen. Stress reduzieren Um Stress abzubauen, ist neben Sport auch ausreichend Ruhe und Entspannung hilfreich. So kann beispielsweise ein kurzer Mittagsschlaf das Risiko einer koronaren Herzkrankheit senken. 22

23 Eine optimale Behandlung der folgenden Erkrankungen kann das Risiko einer Atherothrombose senken Diabetes mellitus Typ 2 Bei Diabetikern sind die Kalkablagerungen in Gefäßen häufig sehr brüchig, weshalb diese schnell reißen und es somit zur Bildung von Blutgerinnseln kommt. Außerdem tritt Diabetes mellitus häufi g in Zusammenhang mit Bluthochdruck auf, wodurch das Risiko einer Atherothrombose nochmals erhöht wird. In Deutschland leiden jeder 10. Mann und jede 12. Frau an beiden Erkrankungen. Um das Risiko für eine Atherothrombose zu reduzieren, ist eine strenge Blutglucosekontrolle und eine ausreichende medikamentöse Behandlung notwendig. Bluthochdruck Bluthochdruck verläuft anfangs symptomlos, weshalb die Erkrankung häufi g erst spät entdeckt wird. Eine klinisch gute Blutdruckeinstellung ist allerdings von großer Bedeutung, da nur so der übermäßige Druck auf die Gefäße und somit das Risiko für eine Atherothrombose reduziert werden kann. Hyperlipidämie Durch eine zu fettreiche Ernährung, die insbesondere aus tierischen Fetten besteht, kann es zu einer Erhöhung der Blutfettwerte kommen. In diesem Fall ist beispielsweise die Gabe von Statinen sinnvoll, die die Synthese von Cholesterol in der Leber hemmen und somit dafür sorgen, dass weniger Cholesterol in den Arterienwänden abgelagert wird. Außerdem wirken Statine Entzündungs- und Thromboseprozessen in den Arterien entgegen, indem diese vermutlich die Bildung von oxidiertem LDL verhindern. Eine Normalisierung des LDL-Cholesterolspiegels führt zu einer Reduktion des Herzinfarktrisikos um etwa ein Drittel. Die Abgabepraxis in der Apotheke Ein rabattiertes Original hat Vorrang vor verordneten Importen. Der Rahmenvertrag zur Arzneimittelversorgung nach 129 SGB V zwischen den Spitzenverbänden der Krankenkassen (GKV-Spitzenverband) und dem Deutschen Apothekerverband (DAV) verpfl ichtet die Apotheke zu einer vorrangigen Abgabe von rabattierten Arzneimitteln. Demnach sind rabattierte Originale vorrangig vor verordneten Importen abzugeben. Hat der Arzt einen Import mit Aut-idem-Kreuz verordnet, ist ebenfalls das rabattierte Original vorrangig abzugeben. Es gibt zahlreiche Originale, die über Rabattverträge verfügen. So ist zum Beispiel Duoplavin derzeit für über 14 Millionen GKV-Versicherte rabattiert, so dass in diesen Fällen die Patienten ausschließlich das Originalprodukt erhalten (Stand Februar 2012). 23