Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2015

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1 10. Jahrgang, 1. Ausgabe 2016, Rubrik Neue Arzneimittel Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2015 Teil 2: Stoffwechselerkrankungen Hypercholesterolämie Diabetes mellitus Typ 2 Evolocumab Empagliflozin Alirocumab Dulaglutid

2 26 Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2015 Stoffwechselerkrankungen Prof. Dr. Georg Kojda Fachpharmakologe DGPT, Fachapotheker für Arzneimittelinformation Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität Moorenstr. 5, Düsseldorf *Aus einem Vortrag des Autors vom im großen Hörsaal des LFI der Universitätsklinik Köln (organisiert durch Apothekerkammer Nordrhein/Apothekerverband Köln e.v./kassenärztliche Vereinigung Nordrhein Bezirksstelle Köln) Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier: Titelbild : Universitätsbibliothek New York, Urheber: Photoprof, Lizenz: Fotolia

3 27 Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2015? Prof. Dr. Georg Kojda Fachpharmakologe, Fachapotheker für Arzneimittelinformation Fortbildungsbeauftragter Apothekerkammer Nordrhein, Apothekerverband Köln e.v. Herausgeber Fortbildungstelegramm Pharmazie Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie, Universitätsklinikum, Düsseldorf, Fortbildungsvortrag vom organisiert durch Apothekerkammer Nordrhein, Apothekerverband Köln e.v., Kassenärztliche Vereinigung Nordrhein, Bezirksstelle Köln Der Autor erhielt Forschungsgelder 1 sowie dienstlich genehmigte Beratungs- 2 und Referentenhonorare 3 von folgenden Arzneimittelherstellern: Actavis 1, Allergan 2, Boehringer 3, Mundipharma 3, Schwarz Pharma 1, Pfizer 1,2, Shire 1 Wichtige Hinweise Für die Nutzung dieses Dokumentes gelten die Nutzungsbedingungen, einsehbar unter Für die Angaben in diesem Dokument gilt der Disclaimer, einsehbar unter Insbesondere soll hier Folgendes noch einmal betont werden (Disclaimer): In keinem Falle stellen Informationen zu Arzneimitteln oder sonstigen medizinischen Produkten Empfehlungen oder eine Werbung für Präparate oder Produkte dar. Gleichfalls ersetzen die Informationen nicht eine individuelle fachliche Beratung durch einen Arzt oder Apotheker. Der Inhalt von darf nicht dazu verwendet werden, eigenständig Diagnosen zu stellen oder Behandlungen anzufangen.

4 28 Übersicht Hinweise Zeitraum Die Auflistung beinhaltet erstmals auch neue Arzneistoffe aus 2015, deren Ausbietung zum erfolgte (Efmoroctocog alpha und Sacubitril/Valsartan). Die Kombination aus Ceftolozan/Tazobactam (Zerbaxa ) wurde nicht aufgenommen. Erweiterung Die Auflistung beinhaltet ebenfalls neue Impfstoffe (Neisseria meningitidis der Gruppe C [Stamm C11] konjugiert) sowie autologe menschliche Hornhautepithelzellen (erste Stammzelltherapie). Kosten Die Berechnung der Tages-Therapiekosten erfolgte auf der Basis des Apothekenverkaufspreises des jeweils größten erhältlichen Packung und der vom Hersteller empfohlenen Dosierung. Übersicht 38 neue Arzneistoffe in 2015 (12 Zytostatika, 11 Orphan-Drugs!) Seltene Erkrankungen Asfotase alfa (Strensiq ) Efmoroctocog alfa (Elocta ) Eliglustat (Cerdelga ) Idebenon (Raxone ) Lumacaftor / Ivacaftor (Orkambi ) Nintedanib (Ofev ) Sebelipase alfa (Kanuma ) autologe menschliche Hornhautepithelzellen (Holoclar ) Stoffwechsel Alirocumab (Praluent ) Evolocumab (Repatha ) Dulaglutid (Trulicity ) Herz-Kreislauf Cangrelor (Kengrexal ) Edoxaban (Lixiana ) Sacubitril/Valsartan (Entresto ) Antiinfektiva Dasabuvir (Exviera ) Isavuconazol (Cresemba ) Ombitasvir in Kombination mit Paritaprevir und Ritonavir (Viekirax ) Paritaprevir (Viekirax ) Tedizolid (Sivextro ) Andere Naloxegol (Moventig ) Neisseria meningitidis der Gruppe C (Stamm C11) konjugiert (Menjugate ) Netupitant (Akynzeo ) Nonacog gamma (Rixubis ) Safinamid (Xadago ) Vasopressin (Empressin ) Vortioxetin (Brintellix ) Zytostatika Blinatumomab (Blincyto ) Carfilzomib (Kyprolis ) O Ceritinib (Zykadia ) Cobimetinib (Cotellic ) Lenvatinib (Lenvima ) O Nintedanib (Vargatef ) Nivolumab (Opdivo ) Olaparib (Lynparza ) O Panobinostat (Farydak ) O Pembrolizumab (Keytruda ) Ramucirumab (Cyramza ) Trametinib (Mekinist )

5 29 Übersicht Frühe Nutzenbewertung nach AMNOG erheblich > beträchtlich > gering und nicht quantifizierbar (z.b. bei Orphan-Drugs) Bewertung erfolgt im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Prüfung des Dossiers innerhalb von 3 Monaten IQWiG Anhörung und Beschluss zwischen Monat G-BA Erstattungsbetragsverhandlungen bis 12. Monat Schiedsspruch bis 15. Monat Einigung Dossier Einigung Klage oder Marktrücknahme Marktrücknahme durch Hersteller möglich Abb. modifiziert nach: Übersicht Gruppe Stoffwechselerkrankungen Fortschritte bei der Behandlung von Fett-Stoffwechselstörungen Vollständige Liste erhältlich unter:

6 30 Evolocumab(Repatha ) Arzneistoff Evolocumab (Repatha ) Indikation Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) und gemischte Dyslipidämie (meistens in Kombination mit einem Statin) Homozygote familiäre Hypercholesterinämie Erwachsene und Jugendliche > 12 Jahren (meistens in Kombination mit einem Statin) Abb. aus: Zusatznutzen nicht belegt (IQWiG) Hersteller Amgen GmbH Familiäre Hypercholesterolämie Fallbeispiel 18 Jahre alte chinesische Patientin mit familiärer Hypercholesterolämie seit 4 Jahren schmerzhafte Gelenkschwellungen wurde mit Xanthomen geboren, die mit zunehmendem Alter größer wurden Bruder starb mit 30 Jahren an Herzinfarkt vergrößerte Gelenke an Händen und Füßen und erosive Läsionen an den Grundgelenken (Metatarsophalangealgelenke) Labor: Cholesterol: 669 mg/dl (=17,3 mm) LDL: 338 mg/dl (=8,7 mm) Triglyceride und HDL waren normal Behandlung mit Simvastatin und Acetaminophen Nach 4 Wochen Therapie Verbesserung der Arthritis und Senkung des Cholesterols auf 258 mg/dl Abb. aus: Li SG. N Engl J Med 2009;360:

7 31 Familiäre Hypercholesterolämie Die FH ist weltweit die häufigste genetische Erkrankung. * In Europa sind ca und in Deutschland ca Menschen davon betroffen. Genetische Defekte im Fettstoffwechsel Kreislauf des Fettstoffwechsels mit Absorption von Nahrungsfetten, hepatischer Freisetzung von VLDL, Bildung von LDL sowie Protein-Defekten, die z.b. Erkennung oder zelluläre Aufnahme von LDL vermindern. Vermehrt zirkulierendes LDL fördert die Bildung einer Atherosklerose. Abb. modifiziert nach: Nabel E. N Engl J Med 2003;349:60-72 *bei Heterozygotie Familiäre Hypercholesterolämie Genetische Ursachen der Hypercholesterolämie Auch Mischformen von Hyperliproteinämien können genetische Ursachen haben. Erkrankung(Inzidenz) Genmutation Mechanismus Cholesterol Familiäre Hypercholesterolämie* LDL-Rezeptor LDL-Rezeptormangel (mg/dl) heterozygot (1:500) und/oder Defekt 300 homozygot (1: ) (teilweise oder vollständig) 650 Familiärer APOB-100 Ligandendefekt APOB-100 keine Bindung von LDL (mg/dl) heterozygot (1:750 bis 1:1.000) an LDL-Rezeptor 275 homozygot (1: ) 325 Autosomal-rezessive hepatisches verminderte (mg/dl) Hypercholesterolämie (ARH) Adaptorprotein LDL-Rezeptor-Aktivität 650 (<1: ) Sitosterolämie (<1: ) ABCG5, ABCG8 Sterolausscheidung über (mg/dl) (ATP-Bindungs Galle und Darm gering Cassette) *defektes APO-Lipoprotein B-100, ARH sowie aktivierende Mutationen der PCSK9 (siehe unten) werden heute unter der Bezeichnung Familiäre Hypercholesterolämie (FH) zusammengefasst. siehe auch: Nabel E. N Engl J Med 2003;349:60-72, Thompson et al., Curr Opin Lipidol Dec;21(6):492-8

8 32 Familiäre Hypercholesterolämie Entstehung, Funktion, Recycling und Mutationen ( ) des LDL-Rezeptors Hemmung der Synthese Hemmung des Transportes Nach Bindung von LDL wird der LDL-Rezeptor (LDL-R) in einem Clathrin Vesikel über Endozytose aufgenommen (coated vesicle). Dieses wird nach raschem Zerfall der Clathrin-Hülle und Fusion zu einem aziden Endosom. Hemmung des Recyclings Hemmung der Endozytose Hemmung der LDL-Bindung Durch den niedrigen ph-wert trennt sich LDL vom Rezeptor. Der LDL-R wird entweder recycelt oder abgebaut. LDL wird im Lysosom zu Cholesterol und Triglyceriden gespalten, welches dann, z.b. in Hepatozyten, für die Synthese von Gallensäuren und VLDL zur Verfügung steht. Sowohl die Synthese als auch die Wiederverwertung des LDL-R wird durch verschiedene Mechanismen reguliert, die durch Mutationen (>1.000) gehemmt werden Abb. modifiziert nach: Braunstein & Gold, Science 1986 Nobelpreis Medizin 1985 Evolocumab(Repatha ) Die Serinprotease PCSK9* vermindert die Dichte hepatischer LDL-Rezeptoren im Sinne einer physiologischen Gegenregulation. Hepatozyt Translation von weiteren Proteinen, die an der zellulären Homöostase von Cholesterol beteiligt sind Cholesterolmangel LDL- Rezeptoren mehr LDL-R, weniger LDL weniger koronare Ereignisse inaktivierende PCSK9 Mutation Zellkernporen Zellkern Zellkernhülle PCSK9* aktivierende PCSK9 Mutation weniger LDL-R, mehr LDL mehr koronare Ereignisse Chromosomen Chromatin LDL-R Transkription LDL-R Translation LDL-R Abbau *Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 Abb. modifiziert nach: Kojda G. Pharmakologie Toxikologie Systematisch, UNI-MED Verlag, Bremen, 2.Auflage 2002

9 33 Evolocumab(Repatha ) Kardiovaskuläre Protektion durch inaktivierende PCSK9-Mutationen Daten aus: Cohen et al., NEJM 2006;354:1264 Laborwerte Surrogatparameter KHK-Inzidenz harter Endpunkt Morbidität (lebenslanger Effekt!) Evolocumab(Repatha ) Funktion der PCSK9 und pharmakologische Interventionen zu deren Hemmung 5 3 (1) Die Serin-Protease PCSK9 wird als Prekursor synthetisiert, um danach proteolytisch gespalten zu werden, in der aktiven Form sind die beiden Spaltprodukte assoziiert (2) PCSK9 wird in verschiedenen Zellen synthetisiert aber hautsächlich von Hepatozyten sezerniert (3) Bindung an die epidermal growth factor-like repeat A (EGF-A) Domäne des LDL-Rezeptor (LDL-R) (4) führt zum lysosomalen Abbau des LDL-R-PCSK9-Komplexes (5) und zur Unterbrechung des LDL-R Recycling (Recycling s.o.). 6 (6) Pharmaka zur Hemmung der PCSK9 Synthese sind in klinischer Prüfung. neutralisierende Antikörper wie Evolucumab PCSK9- Synthesehemmer Abb. modifiziert nach: Nat. Rev. Cardiol. 2011

10 34 Evolocumab(Repatha ) Klinische Wirksamkeit Phase 3 Studie (Laplace-2) randomisiert (24 Gruppen), doppelblind, Placebo- und Ezetimib-kontrolliert, 2067 Patienten, mittleres Alter 60 Jahre; Dauer 12 Wochen, Start LDL-C unter Statin ca. 109 mg/dl Abb. modifiziert nach: Robinson et al., JAMA May 14;311(18): Evolocumab(Repatha ) Klinische Wirksamkeit Abb. modifiziert nach Sabatine MS et al N Engl J Med 2015;372: Phase 3 Studie randomisiert (2:1), kontrolliert, offen, Patienten, mittleres Alter 58 Jahre; 80,4% wiesen mindestens einen kardiovaskulären Risikofaktor auf primärer Endpunkt war die Evaluierung der therapeutischen Sicherheit Verum: 140 mg alle zwei Wochen oder 420 mg pro Monat für 48 Wochen Standardtherapie: je nach Leitlinien der Zentren (Statine 70 %, Ezetimib 13 %) Hauptergebnis: LDL-Cholesterol Senkung um 61% nach 12 Wochen, Stabilität der Senkung über 48 Wochen, insgesamt gute Verträglichkeit (keine Langzeitergebnisse) Sabatine MS et al N Engl J Med 2015;372: Abb. aus: Kempen A, Telhar I. PCSK9 - Ein neuartiger Aspekt bei der Therapie der Hypercholesterolämie. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(6):

11 35 Evolocumab(Repatha ) Klinische Wirksamkeit Es ist bislang offen, ob die mit Evolucumab erzielbare zusätzliche Senkung des LDL-C auch mit einer Verminderung von Mortalität und Morbidität verbunden ist! Abb. modifiziert nach Sabatine MS et al N Engl J Med 2015;372: Post-hoc Analyse selektive präspezifizierte Auswertung kardiovaskulärer Ereignisse wie Tod, Myokardinfarkt, instabile Angina, die eine Klinikeinweisung erforderte, koronare Revaskularisation, Schlaganfall oder transiente ischämische Attacken sowie Herzinsuffizienz, welche eine Klinikeinweisung erforderte Prospektive Validierung in derzeit laufenden Phase-3-Studien (u.a. ClinicalTrial.gov Nummer NCT ) Abb. aus: Kempen A, Telhar I. PCSK9 - Ein neuartiger Aspekt bei der Therapie der Hypercholesterolämie. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(6): Evolocumab(Repatha ) Nebenwirkungen Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen in pivotalen Studien mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie waren bei den empfohlenen Dosierungen Nasopharyngitis (4,8 %), Infektion der oberen Atemwege (3,2 %), Rückenschmerzen (3,1 %), Arthralgie (2,2 %), Influenza (2,3 %) und Übelkeit (2,1 %) Häufige unerwünschte Wirkungen (> 1% und < 10%): - Influenza - Nasopharyngitis - Infektion der oberen Atemwege - Hautausschlag - Übelkeit - Rückenschmerzen - Arthralgie - Reaktionen an der Injektionsstelle (die am häufigsten vorkommenden Reaktionen an der Injektionsstelle waren Erytheme an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle und Hämatome an der Injektionsstelle) ABDA-Datenbank, Fachinformation

12 36 Evolocumab(Repatha ) Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile Warnhinweise Schwangerschaft Anwendung nur in Ausnahmefällen Stillzeit Abwägung von Nutzen des Stillens und therapeutischem Nutzen Fertilität keine Daten am Menschen, kein Einfluss in tierexperimentellen Studien ABDA-Datenbank, Fachinformation Evolocumab(Repatha ) Fazit Evolocumab ist der erste gegen die PCSK9 gerichtete Antikörper, der in der EU zugelassen wurde. Es handelt sich um ein neues Wirkprinzip. Die Zulassung umfasst die Indikationen familiäre und nicht-familiär heterozygote Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie sowie homozygote familiäre Hypercholesterinämie bei Erwachsenen und Jugendlichen > 12 Jahren (meistens in Kombination mit einem Statin) Die add-on-gabe von Evolocumab zu einer lipidsenkenden Standardtherapie einschließlich Statine reduziert das LDL um etwas mehr als 60 %. Darüber hinaus gibt es Hinweise für eine Senkung des kardiovaskulären Risikos um etwa 50 % bereits nach einem Jahr (post-hoc Analyse!). Dieses Ergebnis wird derzeit prospektiv untersucht. Nach bisherigen Daten ergibt sich eine gute Verträglichkeit mit keinen sehr häufigen und wenigen häufigen Nebenwirkungen, u.a. Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Rückenschmerzen, Arthralgie, Influenza und Übelkeit. Für Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko, die mit Statinen und Ezetimib keine ausreichende LDL-Senkung erreichen, könnte Evolocumab eine wichtige Alternative werden. Voraussetzung ist jedoch der noch ausstehende Nachweis einer prognostischen Wirkung. Die Therapie kostet 26,01 /Tag.

13 37 Alirocumab (Praluent ) Arzneistoff Alirocumab (Praluent ) Indikation Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) und gemischte Dyslipidämie (meistens in Kombination mit einem Statin) Homozygote familiäre Hypercholesterinämie Erwachsene und Jugendliche > 12 Jahren (meistens in Kombination mit einem Statin) Abb. aus: Zusatznutzen nicht belegt (IQWiG) Hersteller Sanofi-Aventis Deutschland Alirocumab (Praluent ) Klinische Wirksamkeit Phase 2 Studie multizentrisch, doppelblind, randomisiert (1:1:1), Placebo-kontrolliert, 92 Patienten mit primärer (nicht-familiär) Hypercholesterolämie, mittleres Alter 56 Jahre, nur je 5 % mit koronarer Herzkrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung, LDL>100 mg/dl nach 7 Wochen Behandlung mit 10 mg Atorvastatin pro Tag Behandlung mit Alirocumab (REGN727/SAR236553, 150 mg alle 2 Wochen s.c.) und/oder Atorvastatin für insgesamt 8 Wochen Während der Nachbeobachtung Rückkehr zu vorheriger Therapie Hauptergebnis: LDL-Cholesterol Senkung um mehr als 50% gegenüber 80 mg/die Atorvastatin, kein Synergismus, sondern additiver Effekt zu Atorvastatin Abb. modifiziert nach Roth EM et al., N Engl J Med 2012; 367: LOCF=Last Observation Carried Forward

14 38 Alirocumab (Praluent ) Klinische Wirksamkeit Phase 3 Studie multizentrisch, doppelblind, randomisiert (2:1), Placebo-kontrolliert, Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterolämie (17 %), koronarer Herzkrankheit (68,9 %) und/oder hohem Risiko (41 %) unter Statintherapie (50 % Hochdosis, mittleres Alter 60 Jahre, Ausganswert von LDL: 123 mg/dl, primärer Endpunkt war die Änderung des LDL nach 24 Wochen Therapie (ODYSSEY LONG TERM trial) Behandlung mit Alirocumab (150 mg alle 2 Wochen s.c.) und/oder Atorvastatin für insgesamt 78 Wochen Während der Nachbeobachtung Rückkehr zu vorheriger Therapie Hauptergebnis: LDL-Cholesterol Senkung um 61,8 % gegenüber Placebo nach 24 Wochen Abb. modifiziert nach Robinson JG et al., N Engl J Med. 2015;372(16): Alirocumab (Praluent ) Bestätigte schwere kardiovaskuläre Ereignisse Es ist bislang offen, ob die mit Alirocumab erzielbare zusätzliche Senkung des LDL-C auch mit einer Verminderung von Mortalität und Morbidität verbunden ist! Post-hoc Analyse selektive präspezifizierte Auswertung kardiovaskulärer Ereignisse wie Tod durch koronare Herzkrankheit, nicht tödlicher Myokardinfarkt, instabile Angina, die eine Klinikeinweisung erforderte, sowie tödlicher und nicht tödlicher Schlaganfall Prospektive Validierung in einer derzeit laufenden Phase-3-Studie (ODYSSEY OUTCOMES trial)

15 39 Alirocumab (Praluent ) Nebenwirkungen Die häufigsten Nebenwirkungen waren lokale Reaktionen an der Injektionsstelle, klinische Zeichen und Symptome im Bereich der oberen Atemwege und Pruritus. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch bei mit Praluent behandelten Patienten führten, waren lokale Reaktionen an der Injektionsstelle. Häufige unerwünschte Wirkungen (> 1% und < 10%): - klinische Zeichen und Symptome im Bereich der oberen Atemwege (einschließlich überwiegend Schmerzen im Oropharynx, Rhinorrhoe, Niesen) - Pruritus - Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Erythem/Rötung, Juckreiz, Schwellung, Schmerzen/Druckschmerz) ABDA-Datenbank, Fachinformation Alirocumab (Praluent ) Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile Warnhinweise Schwangerschaft Anwendung nur in Ausnahmefällen Stillzeit Abwägung von Nutzen des Stillens und therapeutischem Nutzen Fertilität keine Daten am Menschen, kein Einfluss in tierexperimentellen Studien ABDA-Datenbank, Fachinformation

16 40 Alirocumab (Praluent ) Fazit Alicuromab ist der zweite gegen die PCSK9 gerichtete Antikörper, der in der EU zugelassen wurde. Es handelt sich um ein neues Wirkprinzip. Die Zulassung umfasst die Indikationen familiäre und nicht-familiär heterozygote Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie sowie homozygote familiäre Hypercholesterinämie bei Erwachsenen und Jugendlichen > 12 Jahren (meistens in Kombination mit einem Statin) Die add-on-gabe von Alicuromab zu einer lipidsenkenden Standardtherapie einschließlich Statine reduziert das LDL um etwas mehr als 60 %. Darüber hinaus gibt es Hinweise für eine Senkung des kardiovaskulären Risikos um etwa 50 % bereits nach einem Jahr (post-hoc Analyse!). Dieses Ergebnis wird derzeit prospektiv untersucht. Nach bisherigen Daten ergibt sich eine gute Verträglichkeit mit keinen sehr häufigen und wenigen häufigen Nebenwirkungen, wie Reaktionen an der Injektionsstelle, Schmerzen im Oropharynx, Rhinorrhoe, Niesen und Pruritus. Für Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko, die mit Statinen und Ezetimib keine ausreichende LDL-Senkung erreichen, könnte Alicuromab eine wichtige Alternative werden. Voraussetzung ist jedoch der noch ausstehende Nachweis einer prognostischen Wirkung. Die Therapie kostet 21,33 /Tag. Stoffwechselerkrankungen Fortschritte bei Antidiabetika Dulaglutid(Trulicity ) weiteres Inkretinanalogon, Nachfolger von Exenatide (Byetta, Bydureon ) Empagliflozin(Jardiance ) Zulassung 2014, neue klinische Studie zeigt erstmals Überlebensvorteil durch einen Hemmer des Sodium-Glukose-Co-Transporters-2 (SGTL2) im renalen proximalen Tubulus (Zinman B et al., N Engl J Med. 2015,26;373(22): )

17 41 Empagliflozin(Jardiance ) Arzneistoff Empagliflozin (Jardiance ) Indikation Bei Erwachsenen mit Typ- 2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle als Monotherapie und als Addon-Kombinationstherapie Zusatznutzen nicht belegt Hersteller Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Empagliflozin(Jardiance ) Wirkungsmechanismus Empagliflocin ist ein selektiver, hochpotenter, reversibler, kompetitiver Inhibitor des Sodium-Glukose-Co-Transporters-2 (SGTL2) im renalen proximalen Tubulus Prinzip: vermehrte renale Ausscheidung von Glukose unabhängig von Insulin Verminderung des Körpergewichtes Geringes Risiko einer Hypoglykämie Abb. modifiziert nach

18 42 Empagliflozin(Jardiance ) Die EMPA-REG OUTCOME Studie Empagliflozin 10 mg n=2.345 Intention to treat n=7020 Placebo n=2.333 Empagliflozin 25 mg n=2342 Studien- und Patientencharakteristika multizentrisch, doppelblind, randomisiert (1:1:1), Placebo-kontrolliert, Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, 63 Jahre, Männer: 72 %, BMI: 30,6, HbA 1c : 8,1, bei 57 % länger als 10 Jahre Diabetes, bei 76 % koronare Herzkrankheit und bei 47 % Myokardinfarkt Medikation der Patienten Metformin: 74 % Insulin: 48 % Sufonylharnstoffe: 43 % Antihypertensiva: 95 % ACE-Hemmer/AT1-Blocker: 81 % ß-Blocker: 65 % Diuretika: 43 % Kalziumkanalblocker: 33 % Lipidsenker: 81 % Statine: 77 % Acetylsalicylsäure (low-dose): 83 % Empagliflozin(Jardiance ) Die EMPA-REG OUTCOME Studie Ergebnisse Die mediane Beobachtungsdauer betrug 3,1 Jahre, die tägliche Dosis mg. Der primäre Endpunkt, bestehend aus Tod kardiovaskulärer Ursache, nicht tödlicher Herzinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall, trat im Vergleich zu Placebo signifikant seltener in den zusammengefassten Empagliflozin- Gruppen auf (obere Abbildung). Die relative Risikoreduktion betrug 14 %. Der sekundäre Endpunkt Tod jeder Ursache trat im Vergleich zu Placebo signifikant seltener in den zusammengefassten Empagliflozin- Gruppen auf (untere Abbildung). Die relative Risikoreduktion betrug 38 %.

19 43 Empagliflozin(Jardiance ) Die EMPA-REG OUTCOME Studie Ergebnisse Der sekundäre Endpunkt Tod kardiovaskulärer Ursache trat im Vergleich zu Placebo signifikant seltener in den zusammengefassten Empagliflozin-Gruppen auf (obere Abbildung). Die relative Risikoreduktion betrug 32 %. Der sekundäre Endpunkt hospitalisierungspflichtige Herzinsuffizienz trat im Vergleich zu Placebo signifikant seltener in den zusammengefassten Empagliflozin-Gruppen auf (untere Abbildung). Die relative Risikoreduktion betrug 35 %. Dagegen waren nicht tödliche Schlaganfälle im Vergleich zu Placebo (60 Fälle, 2,6 %) numerisch häufiger in den zusammengefassten Empagliflozin-Gruppen auf (150 Fälle, P=0.16). Die Behandlung mit Empagliflozin war mit einer geringen Senkung von Körpergewicht, Blutdruck und Harnsäurespiegel verbunden (nicht dargetellt). Empagliflozin(Jardiance ) Nebenwirkungen Sehr häufige unerwünschte Wirkungen (> 1% und < 10%): - Hypoglykämie (bei Anwendung zusammen mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin) Häufige unerwünschte Wirkungen (> 1% und < 10%): - vaginale Moniliasis, Vulvovaginitis, Balanitis und andere genitale Infektion, Harnwegsinfektion - Pruritus (generalisiert) - verstärkte Harnausscheidung ABDA-Datenbank, Fachinformation

20 44 Empagliflozin(Jardiance ) Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile Warnhinweise Keine Anwendung bei Patienten mit Typ-1-Diabetes oder bei einer diabetischen Ketoazidose Wegen der durch die osmotische Diurese (Glukosurie) mögliche Senkung des Blutdrucks (siehe auch EMP-REG Outcome Studie) vorsichtige Anwendung bei Patienten, für welche dies ein Risiko darstellen könnte, z.b. Patienten >75 Jahre oder bei bekannter Hypotonie Schwangerschaft Anwendung nur in Ausnahmefällen Stillzeit Anwendung nicht empfohlen Fertilität keine Daten am Menschen, keine Hinweise aus tierexperimentellen Studien ABDA-Datenbank, Fachinformation Empagliflozin(Jardiance ) Fazit Empagliflozin ist ein selektiver, kompetitiver und reversibler Inhibitor des Sodium- Glukose-Co-Transporters-2 (SGTL2) im renalen proximalen Tubulus und bewirkt eine vermehrte renale Ausscheidung von Glukose, die eine moderate Senkung des HbA 1c zur Folge hat. Das Wirkprinzip ist nicht neu. Der g-ba hat im August 2014 beschlossen, dass kein Zusatznutzen vorliegt. Neu ist nun, dass die Behandlung von Typ 2 Diabetikern mit Empagliflozin zu einer signifikanten Verminderung von Morbidität und Mortalität führt. Damit ist Empagliflozin seit langem das erste Antidiabetikum, das zu einer Lebensverlängerung führt. Nach bisherigen Daten ergibt sich eine gute Verträglichkeit mit wenigen sehr häufigen (Hypoglykämie bei Kombinationstherapie, z.b. Sulfonylharnstoffe) und wenigen häufigen Nebenwirkungen, wie genitale Infektionen, Pruritus und verstärkter Harnausscheidung. Für Typ 2 Diabetiker mit hohem kardiovaskulärem Risiko, z.b. nach Myokardinfarkt, ist Empagliflozin im Vergleich zu anderen Antidiabetika ohne prognostische Wirkung trotz der nur moderaten Senkung des HbA 1c eine wertvolle Alternative, wenn die Nierenfunktion noch ausreichend intakt ist (siehe Fachinfo). Die Therapie kostet für täglich mg 1,18 /Tag.

21 45 Hinweise 1) Die Bezeichnung Zusatznutzen bezieht sich auf das Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarkts (AMNOG), wonach der G-BA eine Nutzenbewertung neu zugelassener Arzneimittel nach 35 a SGB V durchführt. 2) Die Informationen zu den Arzneimitteln sind verkürzt dargestellt. Ausführlichere Informationen finden besonders interessierte Leser unter Weblink 1 und Weblink 2. 3) Eine vollständige Liste der im Jahr 2015 zugelassen Arzneistoffe mit Indikationen und und Zusatznutzen bei dieser Indikation ist unter folgendem Link erhältlich: Weblinks 1) wissenschaftliche Diskussion der Arzneistoffdaten einschließlich Nutzen-Risiko Einschätzung in den European Public Assessment Reports (EPARs,) der Zulassungsbehörde European Medicinal Agency (EMA), verzeichnet nach Handelsnamen, abgelegt unter Assessment History (nur in englischer Sprache) 2) Webseiten des Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) mit einer Übersicht der Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen, für die der G-BA eine Nutzenbewertung nach 35a SGB V durchführt oder bereits abgeschlossen hat. Dort sind die Gutachten des IQWiG sowie die tragenden Gründe der Beschlüsse einsehbar. Literatur Zitate zu Leitlinien, Phase III-Studien und anderer verwendeter Literatur sind - soweit nicht aufgeführt - auf Nachfrage beim Autor erhältlich Impressum: