Diabetes und Cholesterin: Wo liegt mein Zielwert und wie kann ich ihn erreichen

Transkript

1 13. Wiener Diabetestag 2015 Wiener Rathaus 16. April 2016 Keine Angst vor Diabetes Diabetes: Risiko und Früherkennung Diabetes und Cholesterin: Wo liegt mein Zielwert und wie kann ich ihn erreichen Peter Fasching Wien

2 Rahmenbedingungen in Österreich 2015 Lebenserwartung: global: 80,7 Jahre Männer: 78.0 Jahre +2.4 a seit 2003 Frauen: 83.3 Jahre +1,8 a seit 2003 In den letzten 10 Jahren Gender-Differenz in der Lebenserwartung geschrumpft (?) von a (Männer! Juhu!)

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4 Herz Krebs

5 % 24 % Anteile an der Mortalitätsreduktion 20% % % 9% 10% 11% 12% % 5% 5% % Risikofaktorkontrolle

6 25% 20% Anteile an der Mortalitätsreduktion 20% 24% 15% 10% 9% Cholesterin: -13 mg/dl % mg/dl 10% 12% Todesfälle verhindert 5% 5% 5% 0% Risikofaktorkontrolle

7 Atherosklerose S2 Nature VOL January

8 Plaque - Entwicklung

9 Kleines 1 X 1 des Fettstoffwechsels Chol: HDL: LDL: TG: Gesamtcholesterin mg/dl (HDL, LDL,VLDL) Gutes Cholesterin Böses Cholesterin Triglyzeride (VLDL) Je höher die TG, desto niedriger das HDL ( via CETP)!!!

10 Reverse Cholesterol Transport Ashen M and Blumenthal R. N Engl J Med 2005;353:

11 Decline in Deaths from Cardiovascular Disease in Relation to Scientific Advances. Nabel EG, Braunwald E. N Engl J Med 2012;366:54-63

12 The LDL-Receptor Pathway and Treatment with LDL Cholesterol Lowering Drugs, which Improves Cardiovascular Outcomes. Nabel EG, Braunwald E. N Engl J Med 2012;366:54-63

13 Proportional reduction in event rate (SE) LDL Reduktion und Koronarereignisse: The lower the better - 1 mmol/l - 39 mg/dl - 22 % Koronarereignisse CTTC Lancet 2005

14 LDL-C Reduktion Je mehr LDL-Reduktion desto mehr Risikoreduktion 39 mg/dl LDL-C Reduktion bewirkt Vaskuläre Ereignisse -22% (95%CI 24-30; p<0,0001) Myokardinfarkt -27% (95%CI 23-30; p<0,0001) KHK Mortalität -20% (95%CI 15-25; p<0,0001) Insult -16% (95%CI 11-21; p<0,0001)

15 Figure 3 The Lancet , DOI: ( /S (14) ) Copyright 2015 Elsevier Ltd Terms and Conditions

16 ESC/EAS Richtlinien zum Management der Dyslipidämie European Heart Journal (2011) 12, Empfehlungen Klasse # Level ## Das LDL-Ziel fu r Patienten mit sehr hohem CV-Risiko: < 70mg/dl und/oder 50% LDL-C Reduktion, wenn der Zielwert nicht erreicht werden kann. Manifeste CV-Erkrankung 1 : KHK 2 : wie z.b. stabile KHK, instabile AP, MI Ischämischer Schlaganfall, pavk Diabetes Typ 2 Diabetes Typ 1 Diabetes mit Zielorganschaden Moderate bis schwere Nierenerkrankung SCORE 10% Das LDL-Ziel fu r Patienten mit hohem CV-Risiko: I A < 100mg/dl Merklich erhöhte einzelne Risikofaktoren SCORE 5% bis < 10% Das LDL-Ziel fu r Patienten mit moderatem CV-Risiko IIa A < 115mg/dl SCORE > 1 bis < 5 % IIa C # Klasse der Empfehlung; ## Evidenzlevel/Empfehlungsgrad 1 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias, European Heart Journal (2011) 32, ; 2 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent STsegment elevation, The European Society of Cardiology ID 3375, 09/2012

17 LDL-C and Lipid Changes 1 Yr Mean LDL-C TC TG HDL hscrp Simva EZ/Simva Δ in mg/dl Median Time avg 69.5 vs mg/dl

18 Major Pre-specified Subgroups Simva EZ/Simva Male Female Age < 65 years Age 65 years No diabetes Diabetes * Prior LLT No prior LLT LDL-C > 95 mg/dl LDL-C 95 mg/dl NNT=20 DM Ezetimibe/Simva Better Simva Better 7-year event rates *p-interaction = 0.023, otherwise > 0.05

19 IMPROVE-IT vs. CTT: Ezetimibe vs. Statin Benefit IMPROVE-IT CTT Collaboration. Lancet 2005; 366: ; Lancet 2010;376:

20 Ereignisrate in großen Präventionsstudien Studie n Ereignisse in Kontrollgruppe 4S / CARE / WOS / AFCAPS / LIPID Ereignisse in Statingruppe Risikoreduktion in % Anteil nicht vermiedener Ereignisse in % HPS PROSPER ALLHAT ASCOT Gesamt

21 Chapman MJ et al. Pharmacology and Therapeutics 2010 in press

22 Vorteil Gewichtsreduktion pro kg -Zunahme der Lebenserwartung um 3-4 Mo. -Senkung systol. Blutdruck um 2.5 mmhg -Senkung diastol. Blutdruck um 1.5 mmhg -Senkung Gesamtcholesterin um 1.9 mg/dl -Senkung LDL-Cholesterin um 0.8 mg/dl -Senkung der Triglyzeride um 1,3 mg/dl -Verbesserung der Diabeteskontrolle bei Gewichtsreduktion > 5% Ausgangsgew.

23 Maßnahmen zur Senkung des Cholesterinspiegels Cholesterinspiegel Ernährung Lebensstilmodifikation cholesterinbewusst Medikamente - Gewichtsmanagement - Bewegungssteigerung - Tabakkonsum Cholesterinresorptionshemmer Statine Fibrate Niacin Cholesterinaufnahme aus dem Darm Cholesterineigensynthese Triglyceride LDL-C Triglyceride LDL-C HDL-C HDL-C

24 -CHOLESTERINQUELLEN endogen exogen -ENDOGEN: % -- Produktion in Leber & Darm mg Chol./Tag -EXOGEN: % -- über die Nahrung mg Chol./Tag Physiologie

25 Maßnahmen zur Senkung des Cholesterinspiegels Das National Cholesterol Education Program (USA) und die European Society of Cardiology (ESC) empfehlen: Cholesterinspiegel Ernährung Lebensstilmodifikation - Gewichtsmanagement cholesterinbewusst Pflanzensterine integrieren Medikamente - Bewegungssteigerung - Tabakkonsum Cholesterinresorptionshemmer Statine Fibrate Niacin Fettreiche Lebensmittel - Margarine - Butter Cholesterinaufnahme aus dem Darm Fettarme Cholesterin- Lebensmittel - Milch eigensynthese - Joghurtgetränk Triglyceride LDL-C HDL-C Triglyceride LDL-C HDL-C

26 Wirkmechanismus Wirkung im Dünndarm Rückresorption von endogenem Cholesterin und Nahrungs-Cholesterin A) Die Phytosterine verbinden sich mit dem Cholesterin und und schleusen es über den Stuhl aus dem Körper B) Höhere Affinität zu den Mizellen zu Aufnahme ins Blut als Cholesterin ohne mit Phytosterine

27 Angereicherte Lebensmittel Mit Phytosterinen angereichte Lebensmittel Margarine Bratfett Milch Joghurtgetränk } } Fettreiche Lebensmittel Fettarme Lebensmittel (< als 2g/100g) -> Erste aufgrund von neuer Technologie möglich Senkung des Cholesterinspiegels um rund 10 %

28 Familiäre Hypercholesterinämie Häufigkeit Genetische Erkrankung (autosomal dominant) Homozygote FH 1:1 Million LDL Cholesterin mg/dl Heterozygote FH 1: LDL Cholesterin mg/dl In 50% an Kinder vererbt PCSK-9, Focus FH 14.Okt 2015

29 KHK bei heterozygoter FH 15-Jahres Risiko für koronares Ereignis 50% bei Männern 30% bei Frauen Relatives Risiko Jahre Männer: 48-fach erhöht Frauen: 125-fach erhöht PCSK-9, Focus FH 14.Okt 2015 Simon Broome Register. Atherosclerosis 1999

30 FH Diagnose PCSK-9, Focus FH 14.Okt 2015 Nordestgaard, Eur Heart J 2013

31 Wann müssen wir an FH denken? Erwachsene: Gesamtcholesterin > 310 mg/dl LDL 190 mg/dl Jugendliche: Gesamtcholesterin > 230 mg/dl LDL 160 mg/dl bzw > 95. Perzentile Früher Herzinfarkt oder Schlaganfall < 55 J bei Männern < 60 J bei Frauen PCSK-9, Focus FH 14.Okt 2015

32 ID 3375, 09/2012 LDL-Ziel < 100 mg/dl bzw. 70 mg/dl

33 Was ist PCSK9? Pro-protein convertase subtilisin-like kexin type 9 sekretierte Protease, aus 692 Aminosäuren, die 3 Domänen bilden: Prodomain Katalytische C-terminale Hauptsächlich in der Leber, Dünndarm und Niere exprimiert schneller Turnover im Plasma (<10 min) Entfernung aus dem Plasma über den LDL- Rezeptor

34 Frequenz (%) Frequenz (%) Koronare Herzerkrankung (%) PCSK9 Mutationen und LDL-Cholesterin PCSK9 loss of function (LOF) Mutationen ( niedrigeres LDL) verringern die Häufigkeit kardiovaskulärer Erkrankungen (KHK-Rate) 30 Afroamerikanische Probanden Wildtyp (n=3.278) Kaukasische Probanden Wildtyp (n=9.223) % Reduktion (p=0,003) (mg/dl) LDL-Cholesterin Afroamerikanische Probanden mit LOF*-Mutation (n=85) Kaukasische Probanden mit LOF*-Mutation (n=301) 4 88% Reduktion (p=0,008) (mg/dl) LDL-Cholesterin 0 Nein Ja loss of function Mutation *LOF = loss of function J. C. Cohen et al., N. Engl. J. Med. 354, 1264 (2006).

35 PCSK9 von der Entdeckung bis zur klinischen Anwendung Entdeckung PCSK9 (NARC-1) PCSK9 GOF-Mutationen verursachen autosomaldominante Hypercholesterinämie PCSK9 LOF-Mutationen: 28% LDL-C-Reduktion + 88% Risikoreduktion kardiovaskulärer Ereignisse Individuen ohne PCSK9 haben einen LDL-C-Spiegel von ~15 mg/dl PCSK9-Überexpression im Mausmodell (LDL-C ) PCSK9-knockout Maus (LDL-C ) PCSK9 bindet an den LDL-Rezeptor Erste anti-pcsk9- Antikörper-Tests in Mäusen und Affen: LDL-C Erster Mensch wird mit einem anti- PCSK9-Antikörper behandelt Erste Patienten werden mit anti-pcsk9- Antikörper behandelt Phase III Studien Seidah, Circ Res. (2014) EU/USA Zulassung von Alirocumab/Evolucumab 2015

36 Percent Reduction from Baseline in Low-Density Lipoprotein (LDL) Cholesterol Levels in the Evolocumab Group, as Compared with the Placebo Group, at Weeks 12 and 52, According to Background Lipid-Lowering Therapy. Blom DJ et al. N Engl J Med 2014;370:

37 Calculated LDL Cholesterol Levels over Time (Intention-to-Treat Analysis). Robinson JG et al. N Engl J Med 2015;372:

38 Sabatine MS et al. N Engl J Med 2015;372: Cumulative Incidence of Cardiovascular Events.

39 Laufende Endpunkt mit PCSK-9 Inhibitoren

40 Zusammenfassung (LDL-) Cholesterin ist ein (medikamentös) modifizierbarer kardiovaskulärer (CV) Risikofaktor (Evidenz Ia)!! Statistisch (NNT) ist bei kardiovaskulären (Hoch)- RisikopatientInnen durch eine LDL-Chol-Senkung der größte Benefit zu erreichen. Eine unterer Zielwert für LDL in dieser Gruppe ist derzeit nicht bestimmbar ( The lower, the better? ). Neue Medikamente zur LDL-Senkung sind in klinischer Evaluierung (CV-Outcome mit PCSK-Inhib. im Laufen) Menschen mit familiärer Hypercholesterinämie haben ein massiv gesteigertes kardiovaskuläres Risiko. Nicht bei jedem (sonst gesunden Menschen) ist eine (medikamentöse) Senkung eines erhöhten LDL-Cholesterins (< 190 mg/dl) medizinisch indiziert (CAVE:andere Risikofaktoren)

41 Danke für die Aufmerksamkeit!