Eierstockkrebs und BRCA-Mutationen
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- Susanne Thomas
- vor 8 Jahren
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1 ZENTRUM für Familiären Brustund und BRCA-Mutationen INFORMATIONSBROSCHÜRE
2 Liebe Leserin, Wenn Sie an erkrankt sind, so fragen Sie sich wahrscheinlich, welche Behandlung in Ihrem Fall besonders wirksam ist, und wie Sie persönlich zu Ihrem Behandlungserfolg beitragen können. Sie möchten möglicherweise wissen, ob ihre Krebserkrankung durch genetische Veränderungen bedingt ist und ob Ihre Kinder, Ihre Geschwister oder andere Familienmitglieder ebenfalls gefährdet sind. In dieser Broschu re finden Sie wichtige Informationen, die solche und weitere Fragen zum familiären Brust- und beantworten können. Wir informieren Sie u ber die Bedeutung einer genetischen Untersuchung, u ber die Behandlungsmöglichkeiten die sich bei Vorliegen einer BRCA Genveränderung ergeben können, und u ber die Möglichkeiten, die Ihnen und Ihrer Familie durch diese Information eröffnet werden. Diese Broschu re kann das Gespräch mit Ihrer Ärztin / Ihrem Arzt nicht ersetzen. Sie soll Sie aber dabei unterstu tzen, eine freie und informierte Entscheidung hinsichtlich Ihrer Krebserkrankung zu treffen. Mit etwas mehr als 700 Neuerkrankungen pro Jahr stellt der in Österreich die zweithäufigste Krebserkrankung der weiblichen Geschlechtsorgane dar. Etwa 1 von 100 Frauen erkranken im Laufe ihres Lebens daran. Auch wenn zumeist Frauen u ber dem 50. Lebensjahr betroffen sind, so können auch junge Frauen an erkranken. In den meisten Fällen bleibt die Ursache der Erkrankung unklar. Allerdings wissen wir inzwischen, dass in manchen Familien häufiger vorkommt. In solchen Fällen kann es sein, dass eine Genveränderung in einem der beiden Brustkrebsgene - BRCA1 und 2 - an der Krankheitsentstehung ursächlich beteiligt ist. Aber auch bei Patientinnen, die keine Familiengeschichte von Brust- oder aufweisen, kann eine BRCA-Genveränderung vorliegen. Wie entsteht Univ. Prof. Dr. Christian Singer Leiter des Zentrums fu r familiären Brust- und Eileiter Gebärmutter Eileiter gesunder Eierstock Vagina Für den Inhalt verantwortlich: Mag. Romana Renz MMag. Christine Rappaport-Fürhauser Univ. Prof. Dr. Christian Singer, MPH 2 3
3 BRCA1, BRCA2 und Krebsentstehung und Brca Mutation BRCA 1 Keimbahnmutation BRCA 2 Keimbahnmutation BRCA 1 somatische Mutation BRCA 2 somatische Mutation Sonstige BRCA1 und 2 (BReast CAncer Gene 1 und 2, engl. fu r Brustkrebsgen 1 bzw. 2) sind Gene, die jede Frau und jeder Mann von Geburt an trägt. Man kann Gene mit Bauplänen vergleichen, in denen die Zusammensetzung von Eiweißmoleku len beschrieben ist. BRCA- Einweißmoleku le, die nach Vorbild der Gene gebildet werden, besitzen eine wichtige Funktion bei der Reparatur von Zellschäden. Sie sind also daran beteiligt, die Entstehung von Krebs zu verhindern. Eine krankheitsrelevante Genveränderung wird auch als Mutation bezeichnet und kann im Falle von BRCA die Reparaturfunktion der Eiweißmoleku le beeinträchtigen. Zellschäden, die im Laufe des Lebens auftreten, können somit nicht mehr repariert werden. Frauen, die eine Mutation in einem der beiden BRCA-Gene tragen, haben ein stark erhöhtes Risiko, im Laufe des Lebens an Brust- und zu erkranken. Nach heutigem Wissensstand liegt die Wahrscheinlichkeit im Laufe des Lebens an Brustkrebs zu erkranken in einem solchen Fall bei bis zu 85% und die Wahrscheinlichkeit an zu erkranken bei mehr als 50%. Männer, die eine Veränderung im BRCA1- oder BRCA2-Gen tragen, haben ein erhöhtes Risiko im Laufe des Lebens an Brustkrebs und Prostatakrebs zu erkranken. Eine Mutation im BRCA1 kommt in einer von 500 Personen vor und eine von 700 Personen trägt eine BRCA2-Genmutation. 8% 6% 4% 3% bitte beachten sie: Auch Männer können angeborene Veränderungen in BRCA 1 und 2 tragen Jedes Kind einer Person mit einer Mutation in BRCA 1 oder 2 hat eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, das veränderte Gen zu erben bzw. geerbt zu haben. Wenn das veränderte BRCA-Gen nicht geerbt wurde, so kann es auch nicht an Kinder weitergegeben werden: Eine Genveränderung kann keine Generation u berspringen. Allerdings muss nicht in jeder Generation eine Krebserkrankung auftreten. Die Behandlungsmöglichkeiten von richten sich nach dem jeweiligen Krankheitsstadium, dem biologischen Verhalten des Tumors und natu rlich auch nach dem allgemeinen Gesundheitszustand der erkrankten Frau. In den meisten Fällen wird eine Operation durchgefu hrt, um so viel Tumorgewebe wie möglich zu entfernen, und um abzuschätzen, wie weit sich die Krebserkrankung bereits ausgedehnt hat. Manchmal wird vor der Operation eine Chemotherapie verabreicht, um den Tumor zu verkleinern und damit die Erfolgsausaussichten der Operation zu verbessern. Häufiger wird die Chemotherapiebehandlung allerdings im Anschluss an eine Operation durchgefu hrt, um zu verhindern, dass der Tumor wieder auftritt. In den letzten Jahren werden zunehmend zielgerichtete Behandlungsmethoden ( targeted therapies ) eingesetzt. Sie sollen Tumorzellen zielsicher und wirksam bekämpfen, ohne dass gesunde Zellen beeinträchtigt werden. Wie wird behandelt? 79% Etwa 20% aller fälle sind auf eine BRCA1 oder BRCA2 Mutation zurückzuführen. 4 5
4 Was sind PARP-Inhibitoren? PARP Inhibitoren blockieren einen Reparaturmechnismus und führen so zum Tod von Tumorzellen PARP-Inhibitoren zählen zur Gruppe der zielgerichteten Behandlungsmethoden. Der Name steht fu r eine Familie von Medikamenten welche die Wirkung des Enzyms Poly-ADP Ribose Polymerase (PARP) hemmen. Sie wurden fu r eine Reihe von Erkrankungen entwickelt, aber das wichtigste Einsatzgebiet dieser Medikamente ist die Behandlung von bestimmten Krebserkrankungen. PARP- Inhibitoren blockieren einen normalerweise in menschlichen Zellen kaum bedeutsamen alternativen Reparaturmechanismus von Schreibfehlern in der genetischen Information. Auch im Leben einer gesunden Zelle treten immer wieder Schreibfehler auf. Gesunde Zellen bedienen sich in diesem Fall eines sehr wirksamen und genauen Reparaturmechanismus, der Homologe Rekombination genannt wird. Leider kann unter bestimmten Bedingungen z.b. wenn ein BRCA-Gendefekt vorliegt der Reparaturmechanismus der Homologen Rekombination (HR) ausfallen. Dieser Nachteil wird in Krebszellen zum Vorteil genutzt: PARP Inhibitoren hemmen den verbleibenden alternativen Reparaturmechanismus und die Krebszelle geht zugrunde. Dieses Wirkprinzip wird synthetische Letalität genannt. PARP Inhibitoren wirken daher besonders gut bei jenen Krebspatientinnen, bei denen ein BRCA Mutation vorliegt. Aus diesem Grund ist eine Vorbedingung fu r den Einsatz von PARP Inhibitoren auch der Nachweis einer BRCA Genveränderung. PARP-Inhibitoren greifen in einen Krankheitsmechanismus ein, der bei patientinnen mit einer BRCA-Genveränderung eine Schlu sselrolle spielt. Bei Tumoren in denen der Reparaturmechanismus der Homologen Rekombination nicht gestört ist, wirken PARP-Inhibitoren auch nicht. Eine Verabreichung des Medikamentes wu rde in einem solchen Fall nur dazu fu hren, dass die betroffene Patientin unnotwendigerweise an Nebenwirkungen leidet ohne einen Nutzen von der Behandlung zu haben. Daher sind PARP-Inhibitoren von der Arzneimittelbehörde nur bei nachgewiesener BRCA-Mutation und in einem bestimmten Krankheitsstadium zugelassen. bitte beachten sie: PARP-Inhibitoren greifen in einen Krankheitsmechanismus, ein der bei Patientinnen mit einer BRCA-Mutation eine wichtige Rolle spielt PARP-Inhibitoren werden daher nur bei nachgewiesener BRCA-Mutation und in einem bestimmten Krankheitsstadium eingesetzt. BRCA-Mutationen können im Blut oder in Tumorgewebe nachgewiesen werden Wann werden PARP Inhibitoren eingesetzt? GEsunde zelle Entstehung einer Tumorzelle bei Vorliegen von BRCA1/2 Defekt Tumorzelle mit BRCA 1/2-defekt: Behandlung mit Parp-inhibitor Schreibfehler in der Genetischen Information Schreibfehler in der genetischen Information Schreibfehler in der genetischen Information PARP Inhibitor Reparatur durch HR Alternativer Reparaturmechanismus Reparatur durch HR Alternativer Reparaturmechanismus Reparatur durch HR Alternativer Reparaturmechanismus Reparatur von Fehlern möglich: Zelle gesund Reparatur von Fehlern nur bedingt möglich: Tumorzelle entsteht Reparatur von Fehlern nicht mehr möglich: Tumorzelle stirbt 6 HR=Homologe Rekombination 7
5 Die genetische Untersuchung Durch eine genetische Untersuchung können Veränderungen in den BRCA1 und 2 Genen festgestellt werden. BRCA Genveränderungen können in allen Körperzellen vorkommen ( Keimbahnmutationen ) oder nur in Tumorzellen gefunden werden ( somatische Mutationen ). Im Prinzip kann eine genetische Untersuchung daher im Blut oder im Tumorgewebe durchgefu hrt werden. Jede dieser Methoden hat ihre Vor- und Nachteile: Durch die Untersuchung von BRCA Genveränderungen im Blut werden so genannte Keimbahnmutationen entdeckt: dabei handelt es sich um Genveränderungen, die in allen Zellen des Körpers vorhanden sind, und die auch an die Nachkommen weitervererbt werden können. Diese Untersuchungsmethode ist einfacher durchzufu hren und ermöglicht auch eine genauere Einschätzung des Brust- bzw. risikos anderer Familienmitglieder, sowie des Risikos der Patientin, an anderen Krebserkrankungen, wie z.b. Brustkrebs, zu erkranken. Allerdings muss vor der Blutabnahme ein genetisches Beratungsgespräch durchgefu hrt werden. Die Untersuchung von BRCA Genveränderungen im Tumorgewebe ermöglicht zusätzlich auch die Entdeckung von BRCA Genveränderungen die im Tumor neu entstanden sind. Sie setzt jedoch voraus, dass ausreichend Tumorgewebe fu r eine Analyse zur Verfu gung steht, und lässt keine genauere Einschätzung des Risikos fu r andere Krebserkrankungen oder des Brust- bzw. Eierstockrebsrisikos anderer Familienmitglieder zu. Bei Untersuchungen im Tumorgewebe ist eine vorausgehende genetische Beratung zwar nicht verpflichtend, ein ausfu hrliches Aufklärungsgespräch ist jedoch empfehlenswert. Wenn im Tumorgewebe dann eine BRCA Mutation gefunden wird, so sollte der betroffenen Patientin u blicherweise auch eine Untersuchung aus einer Blutprobe angeboten werden um zweifellos feststellen zu können, ob eine Keimbahnmutation vorliegt. BRCA1 und 2 Genanalysen an Proben aus ganz Österreich werden am Allgemeinen Krankenhaus Wien unter strengen Qualitätskontrollen und mit modernsten Untersuchungsmethoden durchgefu hrt. Die dafu r notwendige Blutabnahme bzw. Bereitstellung von Tumorgewebe findet durch die betreuende Fachärztin / den betreuenden Facharzt im Krankenhaus oder in einem der mehr als 70 Beratungsstellen flächendeckend in ganz Österreich statt. Eine aktuelle Liste der Beratungszentren fu r Familiären Brust- und finden Sie unter Damit wird sichergestellt, dass alle Frauen, die in Österreich an einem erkranken, unabhängig vom Wohnort einen direkten und raschen Zugang zu einer BRCA Genanalyse haben. patientin ohne BRCA1/2 Mutation patientin mit somatischer BRCA1/2 Mutation patientin mit BRCA1/2 Keimbahnmutation hellblau: Zellen tragen keine BRCA1 oder 2 Genveränderung ( Mutation ) rosa: Zellen tragen eine Veränderung in BRCA1 oder 2 Genveränderung ( Mutation ) 8 9
6 Tabelle: BRCA Untersuchung im Blut und im Tumorgewebe BRCA Untersuchung im Blut Vorteile Einfacher durchzuführen Information über Keimbahnveränderungen Einschätzung des Risikos für andere Krebserkrankungen Risikoabschätzung für Familienmitglieder Bei Nachweis von Mutation Behandlung mit PARP Inhibitor möglich Nachteile Genetisches Beratungsgespräch verpflichtend Neu im Tumor entstandene Genveränderungen sind nicht nachweisbar BERATUNGSSTELLEN FÜR FAMILIÄREN BRUST- UND EIERSTOCKKREBS Sie finde eine Liste aller österreichweiten Beratungsstellen auf der Homepage: oder unter der Telefonnummer: 01/ oder per an: BRCA Untersuchung im Tumorgewebe Genetisches Beratungsgespräch nicht verpflichtend aber empfohlen Neu im Tumor entstandene Genveränderungen nachweisbar Bei Nachweis von Mutation Behandlung mit PARP Inhibitor möglich Ausreichend Tumorgewebe muss vorhanden sein Keine Information über Keimbahnveränderungen Keine Einschätzung des Risikos für andere Krebserkrankungen Keine Risikoabschätzung für Familienmitglieder Was tun wenn eine BRCA Mutation entdeckt wird? Wenn eine BRCA Keimbahnmutation im Blut nachgewiesen wurde, so bedeutet dies fu r die betroffene Patientin, dass die Behandlung mit einem PARP Inhibitor prinzipiell sinnvoll ist. Ob das Medikament jedoch tatsächlich eingesetzt wird, hängt von einer Reihe von anderen Faktoren, wie dem Krankheitsstadium ab, oder davon ob die Patientin auf eine vorausgehende Krebsbehandlung gut angesprochen hat. Daneben hat das Untersuchungsergebnis allerdings auch weitreichende Konsequenzen fu r Familienmitglieder: Geschwister und Kinder einer Frau mit BRCA Keimbahnmutation haben nämlich eine 50% Risiko, die bei der erkrankten Frau gefundene Mutation ebenfalls zu tragen. Betroffene Schwestern und Töchter haben dann ein besonders hohes Risiko an Brustkrebs oder ebenfalls an zu erkranken. Weibliche Familienmitglieder, welche die BRCA Mutation nicht tragen, besitzen kein erhöhtes Krebsrisiko und können die Genveränderung auch nicht an ihre Kinder weitervererben. Nähere Informationen zur Vererbung von BRCA Mutationen finden Sie in einer eigenen, vom Zentrum fu r Familiären Brust- und herausgegebenen Informationsbroschu re mit dem Titel Erblicher Brust und. Wenn eine BRCA Mutation im Tumorgewebe ( Somatische Mutation ) nachgewiesen wurde, so bedeutet dies ebenfalls, dass ein PARP Inhibitor eingesetzt werden kann. Allerdings kann die Genveränderung auch im Tumor selbst entstanden sein und wird dann nicht an die Nachkommen vererbt. Ob eine im Tumor nachgewiesene BRCA Mutation vererbbar ist oder nicht, kann nur durch eine Untersuchung im Blut zweifelsfrei nachgewiesen werden. Grafikdesign: angelika@kratzig.at; Fotos: Istockphoto 10 11
7 In dieser Broschüre finden Sie wichtige Informationen, die Ihre Fragen zur Bedeutung von BRCA-Genveränderungen beim beantworten können. Allerdings kann diese Broschüre nicht das persönliche Gespräch mit dem Arzt ersetzen. kontakt Zentrum fu r familiären Brust- und ZENTRUM tel +43 (1) für Familiären info@brustgenberatung.at Brustund web 12
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