Bio Data Management. Kapitel 7 Annotationen

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1 Bio Data Management Kapitel 7 Annotationen Wersemester 2014/15 Dr. Anika Groß Universität Leipzig, Institut für Informatik, Abteilung Datenbanken

2 Vorläufiges Inhaltsverzeichnis 1. Motivation und Grundlagen 2. Bio-Datenbanken 3. Datenmodelle und Anfragesprachen 4. Modellierung von Bio-Datenbanken 5. Sequenzierung und Alignments 6. Genexpressionsanalyse 7. Annotationen 8. Datenegration: Ansätze und Systeme 9. Schema- und Ontologiematching 10. Versionierung von Datenbeständen WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 2

3 Informationsflut in den Lebenswissenschaften Zehntausende Gene und gen-regulatorische Elemente (in versch. Spezies) Zahlreiche Interaktionen in komplexen molekularen Netzwerken Millionen von Publikationen... Zuordnung Hattori A, Tsujimoto M.: Processing of antigenic peptides by aminopeptidases. Biol Pharm Bull., 2004 der Funktionen, Prozesse, Interaktionen zu biologischen Objekten der enthaltenen Themen zu Publikationen... Nutzen maschinenverstehbarer Annotationen WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 3

4 Annotationen in den Lebenswissenschaften Annotationen dienen der semantischen Beschreibung der Eigenschaften von (biologischen) Objekten Zur Erfassung von Metadaten Möglichst einheitlicher Gebrauch der domänenspezifischen Begriffe Assoziationen eines zu beschreibenden Objekts zu den Begriffen eines Vokabulars bzw. den Konzepten einer Ontologie Zunächst: Was ist eine Ontologie??? WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 4

5 Ontologien Begriff in Philosophie Informatik An ontology is an explicit specification of a conceptualization. (T. R. Gruber, 1993) Erweiterung: An ontology is an explicit, formal specification of a shared conceptualization in a domain of erest. Ausschnitt NCI Thesaurus Ausschnitt Gene Ontology (GO) Anatomic Structure, System, or Substance Biological Process Body Part Organ Tissue Growth Signaling Kidney Lung Skin Cell growth Organ growth Left Lung Right Lung heart growth lung growth WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 5

6 Repräsentation von Bio-Ontologien [Term] id: MA: name: heart relationship: part_of MA: ! cardiovascular system relationship: part_of MA: ! heart/pericardium OBO = Open Biomedical Ontologies <owl:class rdf:about=" <rdfs:label xml:lang="en">heart</rdfs:label> <oboinowl:hasobonamespace>adult_mouse_anatomy.gxd</oboinowl:hasobonamespace> <rdfs:subclassof> <owl:restriction> <owl:onproperty> <owl:objectproperty rdf:about=" </owl:onproperty> <owl:somevaluesfrom rdf:resource=" </owl:restriction> </rdfs:subclassof> <rdfs:subclassof> OWL = Web Ontology Language <owl:restriction> <owl:onproperty> <owl:objectproperty rdf:about=" </owl:onproperty> <owl:somevaluesfrom rdf:resource=" </owl:restriction> </rdfs:subclassof> </owl:class>< WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 6

7 Ontologietypen O.Lassila, D. McGuinness: The Role of Frame-Based Representation on the Semantic Web. Stanford Knowledge Systems Laboratory, WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 7

8 Ontologie-Editoren protege.stanford.edu WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 8

9 Ontologie-Browser bioportal.bioontology.org WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 9

10 Weit verbreitete Anwendung der Gene Ontology WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 10

11 Arten von Annotationen - Biologische Objekte (Gene, Proteine, ) - Pathways, Netzwerke -... Experiment- Annotation MIAME, MGED... Annotation biologischer Objekte / Pathways GO, KEGG,... Annotation von Publikationen (indexing) MeSH, GO,... Annotation von klinischen Dokumenten ICD, SNOMED, LOINC,... MIAME MGED KEGG MeSH ICD SNOMED LOINC NCIT Minimum Information About a Microarray Experiment Microarray Gene Expression Data Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes Medical Subject Headings International Classification of Diseases Systematized Nomenclature of Medicine Clinical Terms Logical Observation Identifiers Names and Codes NCI (National Cancer Institute) Thesaurus WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 11

12 Annotationsmodell Ontologie O 1 = (C, R) Ontologie O 2 = (C, R) Annotation-Mapping (S, O 1, A) Instanzquelle S = I Annotation-Mapping (S, O 2, A) C R I A Menge von Konzepten Menge von Relationen Menge von Instanzen Menge von Annotationen / Korrepondenzen Annotation a=(i,c), aa, ii, cc, object_id - concept_id WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 12

13 Beispiel: GO-Annotationen Assoziation eines Proteins zu einem/r bestimmten biologischen Prozess / zellulären Komponente / molekularen Funktion Component: is egral to membrane TAP1 Process: peptide transport Function: protein heterodimerization activity GO-Konzept is egral to membrane - Details Accession GO: Name is egral to membrane Definition Penetrating at least one phospholipid bilayer of a membrane. [...] Synonym transmembrane is_obsolete false WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 13

14 Beispiel: GO-Annotationen WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 14

15 Beispiel: MeSH-Annotationen MeSH = Medical Subject Headings WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 15

16 Repräsentation von Annotationen Nicht normalisiert, z.b. CSV-Dateien von GOA Entry-Modell, z.b. Entry-Modell von SwissProt Normalisiert, ER, z.b. MySQL-DB von Ensembl GOA db db_object_id db_object_symbol qualifier go_id db_reference Evidence EC_with aspect db_object_name synonym db_object_type tax_id ins_date assigned_by - UniProtKB - Q TAP1_HUMAN - - GO: GOA:spkw GO_REF: IEA - SP_KW:KW F - Antigen peptide transporter 1 - TAP1, ABCB2, PSF1, RING4, Y3: Antigen peptide transporter 1, IPI Protein - taxon: UniProtKB WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 16

17 Repräsentation von Annotationen SwissProt WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 17

18 WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 18 Ensembl Repräsentation von Annotationen Gene gene_id Type varchar analysis_id seq_region_id seq_region_start seq_region_end seq_region_strand tiny display_xref_id gene_stable_id gene_id stable_id varchar version transcript transcript_id gene_id seq_region_id seq_region_start seq_region_end seq_region_strand tiny display_xref_id translation translation_id transcript_id seq_start start_exon_id seq_end end_exon_id n 1 object_xref object_xref_id ensembl_id ensembl_object _type Translation, Gene, Transcript xref_id xref xref_id external_db_id dbprimary_acc varchar display_label varchar version varchar description varchar external_db external_db_id dbname varchar release varchar status KNOWN, PRED, ORTH, go_xref object_xref_id linkage_type IC, IDA, IEA, IEP, IGI, IMP, IPI, n 1..n 1

19 Erweitertes Annotationsmodell Ontologie O 1 = (C, R) Ontologie O 2 = (C, R) Qualitätstaxonomien Q = (Q 1,,Q m ) Annotation-Mapping (S, O 1, Q, A) Annotation-Mapping (S, O 2, Q, A) Instanzquelle S = I Speichern zusätzlicher Korrespondenz-Informationen Verweis auf Qualitätstaxonomie(n) Annotation aa, a=(i,c,{q}) concept_id object_id {qual_term} z.b. Annotationsherkunft (provenance) Evidence Codes Andere: Curator, Methode, Datum, Quelle... WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 19

20 Herkunft von GO-Annotationen - Evidence Codes Herkunft/Ursprung von Annotationen: engl. provenance Evidence Code (EC) * gibt an, woher die Annotation zu einem bestimmten Term stammt z.b. durch welche Art von Experiment oder Analyse wurde die Information nachgewiesen Repräsentation durch Taxonomie kann als Qualitätsmerkmal genutzt werden, Zuverlässigkeit (engl. reliability) All ECs Manually assigned (man man) Automatically assigned (auto auto) Obsolete (obs obs) Experimental (exp exp) Author Statement (auth auth) Curator Statement (cur ( cur) Computational Analysis (comp ( comp) EXP TAS NAS IC ND RCA IGC ISS IEA NR IDA IPI IMP IGI IEP High reliability ISO ISA ISM * L ow reliability WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 20

21 Methoden der automatischen Annotation Ziel: Vorschlagsgenerierung (Verifikation notwendig!) IEA (Inferred from Electronic Annotation): automatische Zuordnung, kein Curator; automatische Berechnung oder Übertragung von Annotationen ISS (Inferred from Sequence or Structural Similarity): sequenzbasierte Analyse, Zuordnung nach manueller Bewertung Methoden Sequenzähnlichkeit, Homologie-Mappings Funktionale Gruppen (funktional ähnliche Proteine, InterPro) Keyword-Mappings (SwissProt, Enzyme Codes) Text-Mining: Automatische Extraktion von Annotationen aus Publikationen WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 21

22 Text Mining zur Automatischen Annotation Text Mining: Automatisierter Prozess zur Analyse natürlicher Sprache in Texten 1) Auffinden relevanter Dokumente (Information Retrieval (IR)) z.b. alle Artikel zu einem Protein, alle neuen Artikel (letzter Monat/letztes Jahr/ ), Suche in Literaturdatenbank (z.b. Pubmed) Query auf indexierten Texten Einbeziehen von Textstatistiken z.b. inverse Dokumenthäufigkeit (Inverse document frequency) Gesamtanzahl an Dokumenten in DB IDF t =log Anzahl der Dokumente mit dem Term t WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 22

23 Text Mining zur Automatischen Annotation 2) Auffinden biologisch bedeutsamer semantischer Strukturen in Texten (Information Extraction (IE)) a) Tagging biologischer Entitäten b) Erkennen von Beziehungen Named Entity Recognition (NER): Erkennen von Entitäten (Proteine, Gene, Krankheiten, Funktionen, Prozesse ) in Texten z.b. erwähnt als Genesymbol/ID/Accession, Name, Synonym, Stemming (Identifizieren des Wortstamms) POS (Part of speech): Identifizieren der Wortart (z.b. Substantiv, Verb, Adjektiv, ) Verwenden von domänenspezifischen Wörterbüchern, Ontologien, Identifikation von Mustern, Nutzen regelbasierter Ansätze, maschinelles Lernen (SVM, HMM, Entscheidungsbaum, ) Abb: WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 23

24 Nutzen / Anwendungen von Annotationen Strukturiertes Erfassen von Wissen statt natürlicher Sprache (einheitliche Begriffswelt, maschinenverstehbar) Erleichterte Suche & Navigation Ermittlung signifikanter über-/unterrepräsentierter GO-Terme in einer Menge von biologischen Objekten Unterstützung von Text-Mining / Natural Language Processing Ontology Matching (z.b. instanzbasiertes Matchen von GO Subontologien, GOPubmed ) Weitere Anwendung MeSH: 2 Mengen von Publikationen aus untersch. Jahren mit MeSH Annotationen Ermittlung der Hype -Themen Nutzen in klinischen Studien Beschreibung der Experimente strukturierte Erfassung der Phänotypen von Teilnehmern (kurzfristig) Therapie-Vorschlagsgenerierung (langfristig) WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 24

25 Applikation: GO-Pubmed Klassifikation von PubMed-Artikeln / Abstracts unter Verwendung von GO- und MeSH-Kategorien WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 25

26 Applikation: Term Enrichment Auch: Funktionale Analysen, functional profiling Ermittlung signifikant über-/unterrepräsentierter GO-Terme in einer Menge von biologischen Objekten im Vergleich zu einer Hergrundmenge (z.b. alle Gene einer Spezies) Automatische Zuordnung biologischer Funktionen in sehr großen Datensätzen Daten stammen z.b. aus Microarray Experimenten zur Genexpression, positiven Selektion von Arten (Evolutionsanalysen), Hypergeometrische Verteilung, Wilcoxon Rank Test, Binomialverteilung... Tools: GO::Termfinder, FUNC, FatiGO WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 26

27 Applikation: Term Enrichment Eingabe Liste von Genen/Proteinen mit GAV (z.b. Expressionslevel) Gene GAV* CTSR4 1 CA151 0 TNR1B 0 RPB4 1 MOGS 0 Menge von Annotationen Gene CTSR4 Concept GO: ( ion channel activity) CTSR4 GO: ( ion transport) CTSR4 GO: ( membrane) CTSR4 GO: ( egral to membrane) Ontologie (z.b. Gene Ontology) Term Enrichment (statistischer Signifikanztest) Ausgabe Liste von Ontologiekonzepten mit Signifikanzwert bzgl. der untersuchten Gene/Proteine (z.b. Liste von Funktionen und Prozessen aus GO mit FWER) Concept FWER** GO: (olfactory receptor activity) 0 GO: (egral to membrane) 0 GO: (rinsic to membrane) 0 GO: (membrane part) 0 GO: (membrane) GO: (cell surface receptor linked signal transduction) GO: (neurophysiological process) GO: (organismal physiological process) GO: (response to stimulus) GO: (signal transducer activity) * GAV = Gene-Associated WS 2014/15, Variable, Universität ** Leipzig, FWER = Family Anika Wise Groß Error Rate 27

28 Hypergeometrischer Test Berechne den pvalue für jedes Konzept C (signifikant: pvalue 0.05) pvalue C 1 a i=0 AN A i n i N n * Interessant = Gene mit einer bestimmten Eigenschaft, z.b. differentiell exprimiert, positiv selektiert, Annotationen des Konzepts C A - annotierte Gene zu Konzept C a - annotierte eressante Gene * von C N - alle Gene n - alle eressanten Gene a A A-a Binomialkoeffizient N Gene n N Gene N-n WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 28

29 Term Enrichment - Beispiel i 3 i i=0 7 3 p = 0.03 A = 3 a = 3 N = 7 n = 3 c2 c1 g5 g6 g7 c3 g7 g1 g6 g2 g1 g5 g4 g3 g4 g3 g6 g2 A = 7 a = 3 N = 7 n = 3 A = 5 a = 1 N = 7 n = 3 p = 1 p = 0.14 A = 3 a = 1 N = 7 n = 3 c4 c5 g1 g2 g6 g2 g3 A = 2 a = 0 N = 7 n = 3 p = 0.51 p = 0.29 g g Gene mit der eressanten Eigenschaft Gene ohne die eressante Eigenschaft g1 g2 g3 g4 g5 g6 g7 WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 29

30 GO Slim-Terme Abgespeckte Versionen der GO Subontologien, enthalten eine Untermenge der GO Terme Geben einen Überblick zum Ontologieinhalt Keine Details aus feingranularen Termen Beispiel: GO: immune system process Nutzen: Zusammenfassung der Resultate, wenn eine weitgefasste Klassifikation der Genproduktfunktion notwendig ist GO-Annotation eines Genoms, Microarray, cdna Sammlung Entsprechend der Bedürfnisse durch Nutzer selbst erstellt, z.b. spezifisch für bestimmte Spezies oder für bestimmte Bereiche der Ontologie GO stellt generische, nicht spezies-spezifische GO Slim-Terme zur Verfügung (~150) Außerdem stehen Modellorganismen-spezifische Slim-Terme zur Verfügung WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 30

31 Annotationsmodell mit Versionierung ontology X i = (C i, R i, t i ) annotation mapping (S k, X i, Q, A) X i+1 Y j+1... quality taxonomies Q = (Q 1,,Q m ) instance source S k = (I k, t k ) S k+1 ontology Y j = (C j, R j, t j ) annotation mapping (S k, Y j, Q, A) O v = (C v, R v, t v ) v - Versionsnummer t release timestamp WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 31

32 Evolutionsanalyse von Annotationen* Vergleich von zwei großen Datenquellen im Zeitraum März 2004 Dezember 2008 GO Annotationen für humane Proteine Analyse der Annotationshäufigkeit in bestimmten Evidence-Gruppen über die Zeit / Versionshistorie Ensembl v 31 v 52 Swiss-Prot v 47 v 56 * Groß, A.; Hartung, M.; Kirsten, T.; Rahm, E.: Estimating the Quality of Ontology-based Annotations by Considering Evolutionary Changes, Proc. 6th Data Integration in the Life Sciences (DILS) Conf., 2009 WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 32

33 # annotations Quantitative Analyse über die Zeit (Ensembl) Manuelle vs. automatische Annotationen 0 man auto version 78% von 265,000 automatisch zugeordnet Auch Löschungen von Annotationen treten auf Nur manuelle Annotationen auth exp comp cur version 22% manuelle Annotationen WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 33

34 Fragen? WS 2014/15, Universität Leipzig, Anika Groß 34