DMW. Sonderdruck. Deutsche Medizinische Wochenschrift

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1 Deutsche Medizinische Wochenschrift DMW Deutsche Medizinische Wochenschrift Heft 5 Mai Jahrgang Seite Jahrgang Seite Sonderdruck Gastroösophageale Refluxkrankheit was tun, wenn PPI nicht ausreichend wirksam, verträglich oder erwünscht sind? Joachim Labenz Herbert Koop Verlag und Copyright: 2017 by Georg Thieme Verlag KG Rüdigerstraße Stuttgart ISSN Nachdruck nur mit Genehmigung des Verlages FZ_2017_Sonderdruck_Cover_DMW.indd :54:37

2 Übersicht Gastroösophageale Refluxkrankheit was tun, wenn PPI nicht ausreichend wirksam, verträglich oder erwünscht sind? Gastro-Oesophageal Reflux Disease How to Manage if PPI are not Sufficiently Effective, not Tolerated, or not Wished? Joachim Labenz, Herbert Koop Als Therapie der ersten Wahl bei gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD) gelten Protonenpumpeninhibitoren (PPI). Schlägt diese Therapie nur unzureichend an oder wird nicht vertragen, stehen Alginate als therapeutische Alternative zur Verfügung. Persistierende Refluxbeschwerden und nicht heilende Refluxösophagitis erfordern eine differenzierte endoskopische und funktionsanalytische Diagnostik. Extraösophageale Manifestationen der GERD sprechen häufig nicht auf eine Antirefluxtherapie an. Neue Daten legen nahe, dass es sich um komplexe Hypersensitivitätssyndrome handelt, bei denen der Reflux nur einer von mehreren möglichen Auslösern ist. Patienten (%) Protonenpumpeninhibitoren: Wirksamkeit und Grenzen Die gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) ist häufig und die klinische Präsentation variabel. Mindestens 12 Millionen Erwachsene leiden in Deutschland an einer symptomatischen GERD mit typischen Refluxsymptomen [1]. Hinzu kommen noch diejenigen, bei denen eine Refluxkrankheit ohne typische Symptome vorliegt, wie beispielsweise bei einer Refluxösophagitis, einem Barrett-Ösophagus oder einer extraösophagealen Manifestation (EÖM) [2, 3] Sodbrennen Regurgitation Abb. 1 Anteil der Patienten mit persistierenden Refluxsymptomen nach adäquater PPI-Therapie in randomisierten, kontrollierten Studien [6] Vorhanden Belästigend Seit vielen Jahren gelten Protonenpumpeninhibitoren (PPI) als Mittel der Wahl für alle Patienten mit GERD. Dosis und Dauer der Therapie richten sich nach der klinischen Manifestation [4]. PPI haben in zahllosen Studien ihre Wirksamkeit bei der Behandlung der GERD im Vergleich zu Plazebo, Antazida und H 2 -Rezeptorantagonisten belegt [5]. Dabei waren die Heilung einer Refluxösophagitis und/oder die Befreiung vom Leitsymptom Sodbrennen primäre Studienziele. Diese Substanzklasse war anderen eindrucksvoll überlegen. Auch gab es kaum therapeutische Alternativen. Die Grenzen der PPI-Behandlung wurden weitgehend ausgeblendet. Beschwerden trotz Behandlung Randomisierte, kontrollierte Studien haben gezeigt, dass rund 30% der Patienten trotz adäquater PPI-Therapie belästigende Restsymptome hat. ( Abb. 1) [6].Ineiner multizentrischen Observationsstudie in Hausarztpraxen in Deutschland wurde die begrenzte Wirksamkeit der PPI eindrucksvoll bestätigt [7]. In dieser Untersuchung mit 333 chronischen Refluxpatienten mit mindestens einem Jahr PPI-Dauertherapie hatten 46 % der Patienten mindestens zweimal pro Woche weiterhin Sodbrennen und/ oder Regurgitation, 20 % hatten häufiger als zweimal pro Woche Schlafstörungen durch Refluxbeschwerden, und 20 % der Patienten waren mit ihrer Therapie unzufrieden. Den behandelnden Hausärzten war dieses Behandlungsergebnis nicht bekannt. Die systematische Analyse der Literatur zeigt, dass die Abheilung einer leichten Refluxösophagitis mit einem PPI meistens gelingt ( Abb. 2) [8]. Die Heilungsraten einer schweren Refluxösophagitis sind dagegen deutlich schlechter. 356 Labenz J, Koop H. Gastroösophageale Refluxkrankheit Dtsch Med Wochenschr 2017; 142:

3 Eine zufriedenstellende Symptomkontrolle gelingt bei weniger als 75 % der Patienten mit typischen Refluxbeschwerden und nur sehr selten bei atypischer und vermeintlich extraösophagealer Symptomatik der GERD. Kein ausreichender Einfluss auf den Reflux Der unzureichende Therapieeffekt in manchen klinischen Situationen kommt nicht überraschend, da PPI keine kausale Behandlung der GERD sind. Diese Substanzen verändern den ph-wert des Refluates und damit dessen Aggressivität, es gelingt ihnen aber nicht, in relevantem Umfang den Reflux zu mindern, der durch eine mechanische Inkompetenz der Antirefluxbarriere bedingt ist. Potenzielle Nebenwirkungen PPI haben ein sehr gutes Sicherheitsprofil [5]. Bei gegebener Indikation ist ihr Nutzen deutlich größer als ihr Risiko. Allerdings sind die Präparate auch nicht nebenwirkungsfrei. Zudem haben sie einen Einfluss auf Verdauungsprozesse und das Mikrobiom des Darms [9]. Nebenwirkungen oder vermeintliche Unverträglichkeiten können in der täglichen Praxis ebenso limitierend sein, wie Angst vor unerwünschten Wirkungen bei langfristiger Einnahme. Darüber hinaus gibt es durchaus (jüngere) Patienten, die sich nicht damit anfreunden wollen oder können, dauerhaft ein Medikament einzunehmen. Cave PPI beeinflussen das Mikrobiom des Darms Therapieziele Die Ziele der Therapie der GERD sind gemäß der aktuellen Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) [4]: zufriedenstellende Symptomkontrolle (SOLL), Heilung einer Refluxösophagitis (SOLLTE), Erhalt der symptomatischen und endoskopischen Remission (INDIVIDUELL bei Risiko für Komplikationen), Prävention von Komplikationen (SOLLTE). Höchste Priorität hat demnach die aus Patientensicht effektive Symptombehandlung. Unter Berücksichtigung der oben erwähnten Limitationen einer PPI-Therapie ist es daher zwingend erforderlich, Empfehlungen für Patienten auszusprechen, die auf eine PPI-Therapie nicht adäquat ansprechen oder sie nicht vertragen. Rund 30 % der GERD-Patienten sprechen nicht oder nicht adäquat auf die PPI-Therapie an. Heilung leichte Ösophagitis Heilung schwere Ösophagitis Sodbrennen (Ösophagitis) Sodbrennen (NERD) Regurgitation Thoraxschmerz Chronischer Husten Therapieerfolg (%) Die Algorithmen, die in der aktuellen DGVS-Leitlinie empfohlen werden, entsprechen zwar dem Stand des damaligen Wissens; gemessen am heutigen Kenntnisstand bedürfen sie jedoch einer sinnvollen Ergänzung bzw. Überarbeitung. Refluxsymptome Alternativen und Ergänzungen zur PPI-Therapie Für die Behandlung von Refluxsymptomen sind H 2 -Rezeptorantagonisten und Antazida den PPI eindeutig unterlegen. Es gibt aber durchaus Patienten, die mit einer solchen Therapie zurechtkommen. Sofern keine gravierenden Läsionen in der Speiseröhre vorliegen, kann diese Therapie gemäß der aktuellen Leitlinienempfehlung fortgesetzt werden [4]. Neue Erkenntnisse zur Pathophysiologie: Acid-Pocket Neue wissenschaftliche Erkenntnisse bescherten der Therapie mit Alginaten eine Renaissance. Kurz nach der Nahrungsaufnahme bildet sich beim Menschen eine Säureansammlung von ml auf dem Nahrungsbrei im Magen, die sog. Acid-Pocket [10, 11]. Bei einer Refluxkrankheit mit Inkompetenz der Antirefluxbarriere, fließt der Inhalt der Acid-Pocket zurück in die Speiseröhre und kann postprandiales Sodbrennen auslösen. Dies ist insbesondere dann relevant, wenn die Acid-Pocket in einer Hernie liegt [12]. Studien haben gezeigt, dass Alginate aus einem Alginat-Antazidum-Gemisch in dieser Acid-Pocket ausfallen und eine gelartige Schicht auf der Oberfläche der Säureansammlung bilden, die mechanisch den Reflux verhindert [13]. Außerdem haften Alginate nach einem Kontakt über Stunden dem Speiseröhrenepithel an und bilden eine Schutzschicht [14]. Aufgrund dieser Erkenntnisse ist die Acid-Pocket heute Teil des pathogenetisch-pathophysiologischen Plazebo PPI Abb. 2 Abheilung (Ösophagitis) und Symptombefreiung unter Plazebo und PPI in randomisierten, kontrollierten Studien (Husten, Thoraxschmerz bei nachgewiesenem Säurereflux) [8]. Labenz J, Koop H. Gastroösophageale Refluxkrankheit Dtsch Med Wochenschr 2017; 142:

4 Übersicht Konzepts der GERD (s. dazu 63/7/1185/F3.large.jpg) und wird als wichtiges Ziel der pharmakologischen Therapie der GERD angesehen [8]. Alginate Studien mit Alginaten haben gezeigt, dass diese rasch wirken (Wirkungseintritt innerhalb von 5 Minuten) [15], wirksamer sind als Plazebo oder Antazida [16, 17], bei milder bis moderater GERD vergleichbar wirksam sind wie 20 mg Omeprazol [18], bei Sodbrennen in der Schwangerschaft erfolgreich eingesetzt werden können [19]. Zur Behandlung von Refluxsymptomen sind Alginate durchaus eine Alternative zu einer PPI-Therapie. Im Einzelfall kann auch ein Behandlungsversuch mit einem solchen Präparat bei refluxbedingten Schlafstörungen oder bei vermuteten extaösophagealen Refluxsymptomen gerechtfertigt sein allerdings gibt es dazu keine adäquaten, randomisierten und kontrollierten Studien. Auch zur Wirksamkeit der Alginate bei der Behandlung der endoskopisch verifizierten Refluxösophagitis liegen bisher keine Daten vor. Tab. 1 fasst die aktuellen Empfehlungen zur medikamentösen Akuttherapie der unterschiedlichen klinischen Manifestationen der GERD unter Berücksichtigung der aktuell gültigen Leitlinie und der neuen Erkenntnisse zusammen, Tab. 2 die zur Langzeittherapie. Die Leitlinie empfiehlt beim Reflux-Thoraxschmerz-Syndrom (Beschwerden wie Angina pectoris ausgelöst durch Reflux) eine PPI-Therapie in doppelter Dosis (1 0-1) für 4 Wochen. Eine aktuell publizierte Metaanalyse kommt zu dem Schluss, dass man entweder 2 Wochen als Therapietest oder 8 Wochen als probatorische Therapie behandeln sollte [20]. Persistierende Refluxbeschwerden Persistierende Refluxbeschwerden trotz adäquater PPI- Therapie (Standarddosis eines PPI über 8 Wochen) sind häufig und wesentlicher Grund dafür, dass Patienten mit der Behandlung unzufrieden sind [6, 7]. Einfache Fragebogen, die vom Patienten ausgefüllt werden, haben das Potenzial diese Therapieprobleme aufzudecken, über die offenbar in der hausärztlichen Versorgung praktisch nicht gesprochen werden [7]. Die Gründe für die mangelnde Wirksamkeit der PPI sind vielfältig. Die Diagnose sichern Ist der PPI-Effekt unbefriedigend, empfiehlt sich ein stratifiziertes Vorgehen ( Abb. 3). Alserstesmussgeklärtwerden,obdieDiagnoseeiner GERD in der Vergangenheit bereits gesichert wurde, oder ob es sich um eine Arbeitsdiagnose aufgrund einer Tab. 1 Akuttherapie verschiedener Manifestationen der GERD. Indikation Medikament Dosis Dauer Refluxbeschwerden (noch keine Endoskopie) PPI ± Alginat, Antazida Standarddosis des PPI, bei Bedarf Alginat, Antazida 4 Wochen NERD (normaler Endoskopiebefund) PPI ± Alginat, Antazida (H 2 -Rezeptorantagonist) halbe Standarddosis des PPI, bei Bedarf Alginat, Antazida 4 Wochen leichte Refluxösophagitis (Los Angeles A/B) PPI Standarddosis 4 Wochen schwere Refluxösophagitis (Los Angeles C/D) PPI Standarddosis (evtl. doppelte 8 Wochen/auf Dauer Standarddosis 1 0-1) Refluxstriktur PPI doppelte Standarddosis (1 0-1) Barrett-Ösophagus PPI, nur bei Beschwerden und/oder Ösophagitis Reflux-Thoraxschmerz-Syndrom PPI doppelte Standarddosis (1 0-1) auf Dauer Schlafstörung PPI ± Alginat zur Nacht Standarddosis 4 Wochen V. a. extraösophageale Manifestation PPI ± Alginat doppelte Standarddosis 12 Wochen (1 0-1), bei Bedarf Alginat 2 Wochen (Test) 8 Wochen (probatorische Therapie) PPI-Standarddosen (bei GERD): Esomeprazol 40 mg, Lansoprazol 30 mg, Omeprazol 20 mg, Pantoprazol 40 mg, Rabeprazol 20 mg. 358 Labenz J, Koop H. Gastroösophageale Refluxkrankheit Dtsch Med Wochenschr 2017; 142:

5 Tab. 2 Langzeittherapie verschiedener Manifestationen der GERD (Bedarfstherapie entspricht eine Dosis bei Auftreten von Beschwerden oder vor Situationen die Beschwerden auslösen). Indikation Medikament Dosis Dauer Refluxbeschwerden (noch keine Endoskopie) NERD (normaler Endoskopiebefund) PPI oder Alginat, Antazida bei Bedarf für intermittierende Beschwerden < 3 Tage pro Woche PPI oder Alginat, Antazida bei Bedarf Standarddosis bei Bedarf Standarddosis bei Bedarf bzw. minimal effektive Dosis leichte Refluxösophagitis (Los Angeles A/B) PPI Standarddosis bei Bedarf bzw. minimal effektive Dosis schwere Refluxösophagitis (Los Angeles C/D) PPI Standarddosis (evtl. doppelte Standarddosis 1 0-1) Endoskopie empfohlen, Reevaluation nach 6 Monaten unbefristet kontinuierlich, intermittierend bei Bedarf auf Dauer Refluxstriktur PPI doppelte Standarddosis (1 0-1) auf Dauer Barrett-Ösophagus PPI, nur bei Beschwerden und/oder Ösophagitis Reflux-Thoraxschmerz-Syndrom PPI Dosistitrierung nach klinischem Bedarf bei Ansprechen individuelles Vorgehen Schlafstörung PPI ± Alginat zur Nacht Standarddosis bei Ansprechen individuelles Vorgehen V. a. extraösophageale Manifestation PPI ± Alginat Dosistitrierung nach klinischem Bedarf bei Ansprechen individuelles Vorgehen PPI-Standarddosen (bei GERD): Esomeprazol 40 mg, Lansoprazol 30 mg, Omeprazol 20 mg, Pantoprazol 40 mg, Rabeprazol 20 mg. klinischen Symptomkonstellation gehandelt hat ( Abb. 4). Psychische Komorbidität Sorgfältige Anamnese Der sorgfältigen Anamnese kommt eine besondere Bedeutung zu, da das Symptom Sodbrennen oft (nur) Teil einer komplexen Symptomatik ist, die nicht in vollem Umfang auf eine PPI-Therapie ansprechen kann. Endoskopie und Biopsien Sollte noch keine Endoskopie durchgeführt worden sein, ist dies auf jeden Fall nachzuholen. Unzureichender PPI-Effekt Mangelnde Compliance Gestörte Magenentleerung Falsche Diagnose Funktionelles Sodbrennen Nichtsaurer Reflux Cave 70 % aller GERD-Patienten haben einen endoskopischen Normalbefund der Speiseröhre! Findet sich makroskopisch keine Erklärung für das Beschwerdebild, empfiehlt sich die Entnahme von Biopsien aus Duodenum, Magen und Ösophagus [4]. Bei negativem Endoskopiebefund und klinisch eher geringer Wahrscheinlichkeit für eine GERD, sollten mögliche Differenzialdiagnosen erwogen und abgeklärt werden. Begleitende Erkrankungen Zu berücksichtigen sind im Einzelfall auch psychische Komorbiditäten. Ist eine GERD anzunehmen, sollte die korrekte und zuverlässige Einnahme des PPI überprüft werden. Bei Übergewicht kann mitunter allein durch eine Reduktion des BMI eine Linderung erzielt werden [21]. Auch eine genügende Nachtruhe kann sich günstig auf die Empfindlichkeit der Speiseröhrenschleimhaut auswirken [22]. Dosis oder Wirkstoff überdenken Begleitendes Reizdarmsyndrom Abb. 3 Ursachenspektrum bei persistierenden Refluxsymptomen unter PPI. Sind diese Therapieoptionen ausgeschöpft, kann man versuchen, die PPI-Therapie durch Wechsel des Präparates und/oder Erhöhung der Dosis zu verbessern. Als neue Option kommt hier aufgrund der aktuellen Datenla- Labenz J, Koop H. Gastroösophageale Refluxkrankheit Dtsch Med Wochenschr 2017; 142:

6 Übersicht Persistierende Refluxbeschwerden nach (4-)8 Wo. PPI 1x tgl. GERD klinisch unwahrscheinlich Endoskopie negativ Differenzialdiagnostik Hinweise auf Psychische Komorbidität? Verbesserung Compliance Optimierte Einnahme Gewichtsabnahme - + Verbesserte Schlafhygiene Zufriedenstellende Symptomkontrolle Versagen Optimierung Therapie: Andere PPI Doppelte PPI-Dosis (1-0-1) PPI + Alginat Zufriedenstellende Symptomkontrolle Versagen Spezialisierte Funktionsdiagnostik* Persistierender Reflux (sauer, nicht sauer) Hypersensitiver Ösophagus Motilitätsstörung Funktionelles Sodbrennen (kein Reflux, keine Motilitätsstörung) Optimierung PPI, zusätzlich Alginat, evtl. OP zusätzlich Alginat, niedrigdosierte Antidepressiva Therapie der Motillitätsstörung psychosomatische Therapie, Neuromodulation (z.b. Antidepressiva), alternative Therapieformen *z.b. hochauflösende Manometrie, Impedanz-pH-Metrie, ev. Magenentleerungsmessung Abb. 4 Algorithmus zur Abklärung und Behandlung persistierender Refluxsymptome unter PPI bei GERD. ge eine Kombination des PPI mit einem Alginat als Addon in Betracht [23, 24]. Gegenwärtig wird geprüft, ob das Alginat auch bedarfsadaptiert verordnet werden kann oder wie in den zitierten Studien viermal pro Tag gegeben werden muss. Differenzialdiagnostik beim Spezialisten Sollten auch diese Maßnahmen nicht zum gewünschten Erfolg führen, ist eine Vorstellung bei einem Gastroenterologen zur weiteren Abklärung und ggf. spezialisierten Funktionsdiagnostik wünschenswert. (Diese steht allerdings in Deutschland nicht in erforderlichem Umfang zur Verfügung und wird insbesondere im ambulanten Bereich nicht adäquat finanziert.) Hierbei geht es in erster Liniedarum,einerefraktäreGERDmitpersistierendem saurem oder nicht-saurem Reflux von einer anderen Erkrankung abzugrenzen. Wichtige Differenzialdiagnosen sind: ein hypersensitiver Ösophagus, d. h. die Patienten spüren physiologische Refluxereignisse, Motilitätsstörungen der Speiseröhre, das sog. funktionelle Sodbrennen, bei dem dieses Symptom nicht durch Reflux hervorgerufen wird [4]. Helfende Substanzen Weitere Substanzen, die als Kombinationspartner für PPI in Betracht kommen sind Antidepressiva, da durch diese Substanzen die Reizschwelle im Ösophagus erhöht werden kann [25]. Ex juvantibus setzt man gelegentlich auch Prokinetika (v. a. bei gleichzeitigen dyspeptischen Problemen) und H 2 -Blocker zur Nacht (Behandlung des nächtlichen Säuredurchbruchs) ein, wenngleich bisher keine randomisierten klinischen Studien vorliegen, die einen therapeutischen Nutzen dokumentieren. PRAXISTIPP Neuer Algorithmus zur Abklärung und Behandlung PPI-refraktärer Refluxsymptome verfügbar 360 Labenz J, Koop H. Gastroösophageale Refluxkrankheit Dtsch Med Wochenschr 2017; 142:

7 Nicht geheilte Ösophagitis (%) (Los Angeles C) Nicht geheilte Ösophagitis (%) (Los Angeles D) Esomeprazol 40 mg ,1-65,3% 80 32,7-49,4% ,5-35,7% 50 12,9-25,3% Wochen LA C 8 Wochen LA C 0 4 Wochen LA C 8 Wochen LA C Omeprazol 20 mg Esomeprazol 40 mg Omeprazol 20 mg Lansoprazol 30 mg Pantoprazol 40 mg Lansoprazol 30 mg Pantoprazol 40 mg Abb. 5 Verlauf der Abheilung einer schweren Refluxösophagitis (Los Angeles [LA] C/D) nach 4 Wochen und 8 Wochen PPI-Therapie (14 randomisierte kontrollierte Studien mit 4232 Patienten) [26]. Nicht heilende Refluxösophagitis Die Refluxösophagitis wird heute nach der Längsausdehnung und der zirkumferenziellen Ausbreitung der makroskopisch sichtbaren Läsionen (mucosal breaks) in die Schweregrade A D nach der Los Angeles Klassifikation eingeteilt [4]. Leichte Fälle (Los Angeles Grad A/B) heilen zuverlässig zumeist innerhalb von 4 Wochen ab, schwere Fälle persistieren bei % der Patienten auch noch nach achtwöchiger Behandlung mit einem PPI ( Abb. 5) [26]. Im ersten Schritt sollten bei unzureichender Wirksamkeit des PPI allgemeine Maßnahmen erfolgen sowie die Verbesserungen der PPI-Therapie (Dosiserhöhungen, Wechsel des Präparates, Verlängerung der Therapiedauer). Falls dies nicht genügt, ist bei zufriedenstellender Symptomkontrolle und leichter Restösophagitis eine abwartende Haltung gerechtfertigt, andernfalls muss eine spezialisierte Abklärung mit Prüfung weiterer Therapieoptionen erfolgen ( Abb. 6) [4]. Extraösophageale Symptome Extraösophageale Symptome verweisen nicht zwangsläufig auf eine GERD. Globusgefühl, Räusperzwang und chronisch (unerklärter) Husten werden häufig von Patienten und HNO- Ärzten ursächlich mit einer GERD in Zusammenhang gebracht. Ein kausaler Zusammenhang ist aber vermutlich viel seltener als bisher angenommen [27]. Wird neben den extraösophagealen Symptomen über typische Refluxbeschwerden geklagt, ist eine intensive, prolongierte PPI-Therapie angezeigt ( Abb. 7). Sistieren die Symptome, ist ein kausaler Zusammenhang zumindest möglich. Persistieren die extraösophagealen Symptome bei dieser Konstellation, sollte eine Impedanz-pH- Metrie zur Frage der Persistenz eines sauren bzw. nicht sauren Refluxes erfolgen. Husten-Hypersensitivitätssyndrom Auffallend ist, dass viele solcher Patienten nicht über typische Refluxbeschwerden berichten, auch ist in diesem Kollektiv die PPI-Therapie nicht besser als Placebo, wie Metaanalysen für das Symptom Husten und die vermeintlich refluxinduzierte Laryngitis gezeigt haben [8]. Somit ist ein isolierter Entstehungsmechanismus über Mikroaspiration bzw. vagale Reflexbögen sehr fraglich. Neuere Studien weisen auf ein gänzlich anderes pathophysiologisches Konzept hin [28]. Bei einem Husten-Hypersensitivitätssyndrom (cough hypersensitivity syndrome) werden die Villanoidrezeptoren (TRPV-1; transient receptor potential vallinoid) aktiviert. Labenz J, Koop H. Gastroösophageale Refluxkrankheit Dtsch Med Wochenschr 2017; 142:

8 Übersicht Persistierende Refluxösophagitis nach 8 Wo. PPI 1x tgl. Verbesserung Compliance Optimierte Einnahme + Gewichtsabnahme Anderer PPI 8 Wo. Versagen Doppeldosis PPI (1-0-1) 8 Wo. Versagen Therapieresistente Refluxösophagitis Gute Symptomkontrolle Refluxösophagitis LA A/B Schlechte Symptomkontrolle und/oder Refluxösophagitis LA C/D Therapie weiterführen Weitere Diagnostik andere Ursache ausreichende Säurehemmung? Motilität? Prüfung OP-Indikation Abb. 6 Algorithmus zum Management einer unter PPI nicht abheilenden Refluxösophagitis [4]. Diese Rezeptoren spielen auch bei anderen inflammatorischen Prozessen eine Rolle. Sie werden nicht nur durch Capsaicin aktiviert, sondern darüber hinaus durch eine Vielzahl anderer Stimuli wie Hitze, Säure und bestimmte Arachidonsäurederivate, darüber hinaus auch indirekt durch weitere Mediatoren der Entzündung. Villanoidrezeptoren sind besonders zahlreich im Larynx und den oberen Atemwegen vorhanden [29], allerdings sind, wie auch bei neuropathischen Störungen, zentrale Mechanismen beteiligt. Jeder der bekannten direkten (Säure, Capsaicin, Hitze), aber auch indirekten Stimuli kann die Empfindlichkeit des Villanoidrezeptors steigern und somit das Hypersensitivitätssyndrom triggern [28]. In der Konsequenz können dann im weiteren Verlauf andere, ansonsten nicht schädliche Stimuli zu der gleichen Aktivierung von TRPV-1 führen. In Analogie zu neuropathischen Störungen können auch im oberen Respirationstrakt verschiedene Symptomkomplexe entstehen [30, 31]: eine laryngeale Parästhesie, die sich als Globusgefühl oder kratzige Empfindung im Rachen manifestiert, analog zur Hyperalgesie eine Hypertussie (Auslöser sind dann reizende Stoffe wie Dämpfe, Rauch oder Säure, die aber hier schon in geringer Quantität zu einer übersteigerten Reaktion führen), und als Analogon zur Allodynie eine Allotussie, bei der normale Stimuli (wie Hitze, Kälte, Reden, körperliche Aktivität) übersteigerte Hustenreaktionen auslösen. Das zuvor dargestellt pathophysiologische Konzept macht deutlich, dass das Ausschalten nur eines der auslösenden Faktoren im Falle extraösophagealer Manifestationen der Refluxkrankheit die Säure therapeutisch zu keinem befriedigenden Ergebnis führen kann. Zudem wird auch das Versagen der in der Diagnostik der Refluxkrankheit etablierten funktionsdiagnostischen Verfahren in der Abklärung eines Hypersensitivitätssyndroms verständlich. Therapeutisch dürften analog zu den neuropa- 362 Labenz J, Koop H. Gastroösophageale Refluxkrankheit Dtsch Med Wochenschr 2017; 142:

9 Verdacht auf EÖM Typische Refluxsymptome (Sodbrennen, Regurgitation) Keine typischen Refluxsymptome Doppeldosis PPI (1-0-1) 12 Wo. Doppeldosis PPI (1-0-1) 12 Wo. Extraösophageales Symptom beseitigt Extraösophageales Symptom persistiert Extraösophageales Symptom gebessert/beseitigt Extraösophageales Symptom persistiert EÖM (möglich) Impedanz-pH-Metrie (ggf. LPR) EÖM (möglich) Keine EÖM Therapie weiterführen (individualisiert) Persistierender Reflux mit Symptomassoziation (SAP 95%) Therapie weiterführen (individualisiert) OP? Abb. 7 Diagnostisches und therapeutisches Management bei Verdacht auf eine extraösophageale Manifestation (EÖM) einer GERD. thischen Beschwerden Neuromodulatoren eine bedeutende Rolle zukommen, entsprechende Studien an größeren Patientenkollektiven stehen aber noch aus. Cave Reflux ist zumeist nur einer von mehreren Triggern extraösophagealer Symptome; aus diesem Grund bleibt eine klassische Antirefluxtherapie oft ineffektiv. PRAXISTIPP Versprechen Sie niemals einen Therapieerfolg bei vermeintlich extraösophagealer Symptomatik einer GERD. Differenzialdiagnostik bei extraösophagealer Symptomatik Liegen keine typischen Refluxsymptome vor, kann zur Prüfung der Frage einer möglichen Refluxgenese eine prolongierte intensive PPI-Therapie durchgeführt werden. Bessern sich die Symptome, kann die Behandlung individualisiert weiter erfolgen. Ändert sich die Symptomatik nicht, kann eine EÖM praktisch ausgeschlossen werden. Die alleinige Messung des sog. Laryngopharyngealen-Refluxes (LPR) mit einer transnasal im Rachen platzierten Sonde, wie sie gelegentlich im HNO-Bereich durchgeführt wird, reicht nicht, um zu klären ob eine GERD-Ursache der Beschwerden ist [32]. Diese Methode sollte nur in Kombination mit einer Impedanz-pH-Metrie erfolgen. Cave Eine alleinige laryngophayngeale-ph-metrie ist diagnostisch wertlos! Stellenwert operativer Verfahren Irreversibel: Fundoplicatio Die klassische Fundoplicatio ist ein etabliertes Verfahren zur Behandlung der GERD. Sie ist in den Händen eines erfahrenen Chirurgen ähnlich wirksam wie eine gut durchgeführte PPI-Dauertherapie [33]. Gefürchtet sind allerdings die nicht so selten auftretenden Nebenwirkungen Dysphagie, Gas-bloat-Syndrom und Diarrhoe. Insbesondere bei größeren Hernien bleibt die medikamentöse Therapie häufig unbefriedigend, sodass ein operativer Labenz J, Koop H. Gastroösophageale Refluxkrankheit Dtsch Med Wochenschr 2017; 142:

10 Übersicht Eingriff erwogen wird bzw. werden kann. Die Operationen sollten aufgrund erheblicher Qualitätsdefizite allerdings nur in Zentren mit nachgewiesener Expertise erfolgen. Der größte vermeidbare Fehler ist die unkritische Operation von Patienten mit PPI-Resistenz. PRAXISTIPP Antireflux-Operationen nur in Zentren mit nachgewiesener Expertise durchführen lassen! Reversible Operationen In den letzten Jahren wurden zwei weitere Operationsverfahren entwickelt, die ein geringeres Operationstrauma aufweisen, da die Anatomie nicht bzw. nicht wesentlich verändert wird und damit Reversibilität gegeben ist. Beim Linx-Verfahren wird ein Magnetring um den abdominellen Ösophagus gelegt und stärkt auf diese Weise den unteren Ösophagussphinkter. In einer Pilotuntersuchung zeigte sich, dass dieses Verfahren bis zu 5 Jahre wirksam ist [34, 35]. Potenzielle Risiken sind ähnlich wie bei der Fundoplicatio die Dysphagie und auch ein Gas-bloat. Hinzu kommen möglicherweise mechanische Komplikationen durch den Fremdkörper. Beim EndoStim-Verfahren wird der distale Ösophagus elektrisch stimuliert. riskante und potenziell reversible Operationen in der Therapiekaskade zukünftig früher eingesetzt bzw. empfohlen werden, da sie im Gegensatz zur medikamentösen Therapie auch das Potenzial haben, einer Progression einer GERD über die Zeit entgegen zu wirken. Auch sind grundsätzlich Kombinationen aus operativen Eingriffen und einer medikamentösen Therapie denkbar. KERNAUSSAGEN Rund 50 % der GERD-Patienten leiden trotz adäquater PPI-Therapie weiterhin unter den Symptomen. PPI therapiert nicht den Reflux, sondern die chemische Beschaffenheit des Refluats. Bei leichter GERD sind Alginate eine gute Alternative zur PPI-Therapie. Die sog. Acid-Pocket ist häufig Ursache für Refluxbeschwerden unter PPI. Schlagen PPI nicht an, sollte (sofern noch nicht geschehen) eine ausführliche Diagnostik erfolgen: Endoskopie, ggf. Biopsien aus Duodenum, Magen und Ösophagus. Bei einem Husten-Hypersensitivitätssyndrom schlägt die Therapie mit PPI häufig nicht an. Reflux ist zumeist nur einer von mehreren Triggern extraösophagealer Symptome; aus diesem Grund bleibt eine klassische Antirefluxtherapie oft ineffektiv. Vor jeder Operation muss eine spezialisierte Funktionsdiagnostik erfolgen. Operationen sollten nur in Zentren mit nachgewiesener Expertise vorgenommen werden. Hier werden zwei Elektroden mit einer Batterie in der Bauchwand verbunden (vergleichbar einem Herzschrittmacheraggregat). So wird in Art einer Neuromodulation die Wirkung des unteren Ösophagussphinkters verbessert [36]. Auch mit dieser Methode sind die publizierten Erfahrungen ermutigend hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit [37]. Beide Verfahren stehen mittlerweile in Deutschland zur Verfügung (DRG-Code), lassen sich aber aufgrund limitierter Erfahrungen bzgl. der Langzeitergebnisse noch nicht abschließend beurteilen. Vor einer geplanten Operation muss auf jeden Fall eine eingehende, spezialisierte Funktionsdiagnostik unter Einschluss einer hochauflösenden Manometrie und einer Impedanz-pH-Metrie erfolgen. Dies gewährleistet, dass auch tatsächlich nur Refluxpatienten operiert werden. Cave Keine Antireflux-Operation ohne spezialisierte Funktionsdiagnostik! Aktuell ist eine operative Differenzialtherapie mangels entsprechend konzipierter Studien noch nicht möglich. Es ist aber durchaus denkbar, dass insbesondere weniger Schlüsselwörter gastroösophageale Refluxkrankheit, Protonenpumpeninhibitor (PPI), persistierende Symptome, nicht geheilte Ösophagitis, extraösophageale Manifestationen Key words gastrooesophageal reflux disease, proton pump inhibitor (PPI), persisting symptoms, not healed oesophagitis, extraoesophageal manifestation Abstract Die Standardtherapie der GERD mit PPI ist weniger wirksam als gedacht: Mindestens 30 % der Patienten haben persistierende Symptome und Läsionen (Therapielücke). Bei persistierender Symptomatik oder Wunsch einer alternativen Behandlung ist eine stratifizierte Diagnostik erforderlich. Alginate und neue Operationsverfahren erweitern die Therapieoptionen. 364 Labenz J, Koop H. Gastroösophageale Refluxkrankheit Dtsch Med Wochenschr 2017; 142:

11 Interessenkonflikte JL: Beratungs-, Publikations-, Vortragshonorare bzw. Forschungsunterstützung AstraZeneca, EndoStim, Pfizer, Reckitt Benckiser, Torax-Medical HK: Beratungs- und Vortragshonorare Reckitt Benckiser, Publikationshonorar Pfizer Über die Autoren Prof. Dr. med. Joachim Labenz ist Chefarzt der Abteilung Innere Medizin, JungStilling-Krankenhaus Siegen und Diakonie Klinikum GmbH Siegen Prof. Dr. med. Herbert Koop ist ehem. Chefarzt der Klinik für Allgemeine Innere Medizin und Gastroenterologie des HELIOS Klinikum Berlin-Buch Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. Joachim Labenz Diakonie Klinikum, Jung-Stilling-Krankenhaus, Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Marburg Wichernstr Siegen Literatur [1] Labenz J, Labenz C. Prävalenz und natürlicher Verlauf der gastroösophagealen Refluxkrankheit. Gastroenterologe 2016; 11: [2] El-Serag HB, Sweet S, Winchester CC et al. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: A systematic review. 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