Personalisierte Medizin

Transkript

1 Auf Individuen abgestimmte Diagnose und Therapie Quelle: Sandor Jackal/Fotolia.com Auf Biomarker gestützte personalisierte Medizin ist derzeit in aller Munde. Der Begriff personalisiert sollte jedoch nicht wörtlich genommen werden, denn verantwortungsvolle Ärzte haben die Behandlungen schon immer auf das Individuum abgestimmt. Und schon in den 50er Jahren war eine blutspiegelorientierte Pharmakotherapie gängig, Medikamente gegen Bluthochdruck werden an den individuellen Blutdruck angepasst. Dr. Bärbel Hüsing, Leiterin Geschäftsfeld Biotechnologie und Lebenswissenschaften vom Karlsruher Fraunhofer-Institut für System- und Innovationsforschung, meint denn auch: Letztendlich ist die klinische Chemie in den großen Laboren nichts anderes als das Bestimmen von Biomarkern. Neu sind die technologischen Möglichkeiten. Die moderne Biotechnologie sowie neueste Methoden der Informationstechnologien sind die Grundvoraussetzung dafür, dass personalisierte oder auch individualisierte Medizin überhaupt möglich wird. Definition wird als stratifizierende Medizin betrachtet, bei der, bezogen auf einzelne Krankheitsbilder, Patienten-Subgruppen gebildet werden, die sich durch ihre genetischen Mutationsmuster, den Einzelnukleotid-Polymorphismen (single nucleotide polymorphism, SNP), voneinander unterscheiden. Diese wiederum machen Menschen zu Respondern oder auch zu Nonrespondern bezogen auf spezifische Medikamente. Immerhin sind je nach Arzneimittel bis zu 70 Prozent aller Patienten Nonresponder die Medikamente zeigen also nicht die gewünschten therapeutischen Wirkungen oder leiden sogar unter unerwünschten Nebenwirkungen. Und zwei Drittel aller Krankheiten sind nach wie vor nicht heilbar. Insbesondere bei Krebserkrankungen sind Ärzte nur zu oft auf therapeutische Blindflüge angewiesen, ein Ausprobieren, welches Medikament in welcher Dosierung bei welchem Patienten wirkt. Die personalisierte Medizin soll dank molekularer Diagnosen Nonresponder vor Therapiebeginn ausfindig machen und auf die individuellen genetischen Muster zugeschnittene Therapien ermöglichen. Neben dieser individualisierten Sichtweise des Patienten basiert das Konzept der personalisierten Medizin auf einer Personalisierung der Krankheit. Bei Hepatitis C etwa ist bekannt, dass von den drei Genotypen der Typ 1 sowohl häufig als auch schwierig zu behandeln ist. von Gerda Kneifel

2 16 Privatsequenzierungen im Kommen Die personalisierte Medizin wurde mit der Entschlüsselung des Humangenoms 2001 und den neuen technologischen Möglichkeiten wie Hochdurchsatzsequenzierungen möglich, die sich seither in geradezu atemberaubendem Tempo weiterentwickeln. Benötigte man für die Entschlüsselung des menschlichen Genoms noch 13 Jahre und drei Milliarden US-Dollar, so ließ sich James Watson, einer der Entdecker der DNS-Struktur, 2008 sein Genom binnen zwei Monaten sequenzieren für sage und schreibe eine Million US-Dollar. Experten gehen davon aus, dass in einigen Jahren das 1000-Dollar-Genom gang und gäbe sein wird. Dann wird jeder Mensch die Möglichkeit haben, sein Genom bestimmen und sich seine individuellen Krankheitsrisiken vorhersagen zu lassen. Bereits heute gibt es kommerziell arbeitende Unternehmen wie 23andme.com, die Privatpersonen für 399 US-Dollar die Entschlüsselung genetischer Daten anbieten und ihren Kunden mit dem Wissen um ihre persönlichen Krankheitsrisiken die Möglichkeit an die Hand geben, ihren Lebensstil gegebenenfalls vorbeugend umzustellen. Der hessische Biotechnologiebeauftragte Prof. Theodor Dingermann, Institut für Pharmazeutische Biologie der Universität Frankfurt am Main, zum Beispiel hat die Entschlüsselung seines Genoms öffentlich gemacht, um die neue Verantwortlichkeit jedes Einzelnen für die eigene Gesundheit darzustellen. Er selbst trägt ein erhöhtes Risiko für Diabetes, weshalb er seinen Lebensstil bewusst umgestellt hat, um die Wahrscheinlichkeit, tatsächlich zu erkranken, zu verringern. Doch nicht alle Experten sehen in der Offenlegung der genetischen Daten nur Vorteile, denn die Interpretation der DNS-Informationen verlangt von den Betroffenen Spezialwissen, das in der Regel nicht vorhanden ist. Wirkstoff Krankheitsgebiet Test auf Abacavir HIV/Aids Nebenwirkungen Azathioprin Immunsuppressivum Nebenwirkungen Cetuximab Darmkrebs, Kopf-/Halstumoren Wirksamkeit Dasatinib Onkologie/akute lymphatische Leukä. (ALL) Wirksamkeit Erlotinib Lungenkrebs, Pankreastumoren Wirksamkeit Gefitinib Lungenkrebs Wirksamkeit Imatinib Onkologie/ALL, chronisch-myeloische Leukämie (CML) Wirksamkeit Lapatinib Onkologie / Brustkrebs Wirksamkeit Tabelle: In Deutschland in Verbindung mit einem (Gen-)Test zugelassene Wirkstoffe der personalisierten Medizin (Stand: 12/2009) Quelle: modifiziert nach: Hüsing B: Personalisierte Medizin Grundlagen und Entwicklungstendenzen, in: [1], S Maraviroc HIV/Aids Wirksamkeit Mercaptopurin Onkologie Nebenwirkungen Nilotinib Onkologie/CML Wirksamkeit Panitumumab Onkologie/Darmkrebs Wirksamkeit Tamoxifen Onkologie/Brustkrebs Wirksamkeit Trastuzumab Onkologie/Brustkrebs Wirksamkeit

3 Personalisierte Krebstherapie ist Realität In der Krebstherapie hat der Ansatz der personalisierten Medizin bereits Einzug in die Klinik gehalten. Patientinnen mit Brustkrebs zum Beispiel werden heute bereits vor Therapiebeginn einem genetischen Test unterzogen, der ihren Krebszellentypus näher bestimmt. Bei knapp jeder dritten Frau mit Mammakarzinom wird der sogenannte HER2-Rezeptor überexprimiert. Bei diesem Typus kann das Zellwachstum durch den Wirkstoff Trastuzumab gehemmt werden, der den HER2-Rezeptor blockiert. Andere Brustkrebszelltypen reagieren auf Östrogenentzug. Ein weiteres Beispiel, bei dem die personalisierte Krebstherapie bereits Realität ist, ist metastasierender Dickdarmkrebs sowie einige Tumoren des Kopf- und Halsbereiches. Für diese Tumoren findet mit Cetuximab ein zweiter Wirkstoff mit begleitendem diagnostischem Test bereits breite Anwendung. Insgesamt sind in Deutschland derzeit 14 Wirkstoffe der personalisierten Medizin zugelassen, die meisten davon bei Krebs (siehe Tabelle). Sie dürfen jedoch nur dann angewendet werden, wenn zuvor ein Biomarkertest die Wirksamkeit nachgewiesen hat. Biomarker bei kindlichen Hirntumoren Am Heidelberger Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) arbeitet Dr. Stefan Pfister zu Biomarkern bei Medulloblastomen, die bei Kindern häufigsten Hirntumoren. Er hat mit der Vervielfältigung des C-MYC-Gens einen prognostischen Biomarker gefunden, der den Therapieverlauf bei Medulloblastomen vorhersagen kann. In normalen Zellen finden sich zwei Kopien dieses Gens, in Tumorzellen ist es oftmals in größerer Zahl vorhanden. Kinder, die durchschnittlich mehr als vier Kopien dieses Gens in ihren Krebszellen aufweisen, sind mit gängigen Therapieoptionen nur in Ausnahmefällen zu heilen (siehe Abbildung 1). Das C-MYC-Gen ist in vielen verschiedenen Tumoren überaktiviert und stellt einen starken Stimulus zur Zellteilung dar. Bis zu 80 Kopien wurden bereits in einer Tumorzelle gezählt. Im Gegensatz hierzu weisen Patienten, deren Tumor eine Monosomie von Chromosom 6 sowie eine Mutation des β-catenin-gens zeigen, eine sehr gute Prognose auf. Von diesen Patienten überleben praktisch 100 Prozent den Tumor, weiß Pfister. Basierend auf diesem Wissen werden in der europäischen SIOP-PNET-V/VI-Studie ab kommenden Jahr Kinder und Jugendliche ab vier Jahren mit Medulloblastom erstmals stratifiziert behandelt: Diejenigen mit β-catenin-aktivierung erhalten eine reduzierte Strahlendosis, während die Patienten mit C-MYC-Amplifikation, die unabhängig von klinischen Variablen allesamt zur Hochrisikogruppe gezählt werden, eine intensivierte Therapie erhalten. Das ist ein erster Schritt, schränkt Pfister ein. Wir erfahren damit zunächst einmal, ob die Stratifizierung sinnvoll ist. Die Unterteilung in Subgruppen könnte damit in der Praxis bestimmten Patienten eine hohe Strahlendosis ersparen allerdings zunächst ohne einen ganz spezifischen Tumor mit einem darauf abgestimmten Medikamentenmix im Sinne einer personalisierten Therapie behandeln zu können. Bis dahin werden noch viele Jahre vergehen, vermutet Pfister. Kinder profitieren leider auch nicht von Biomarker-Studien bei Erwachsenen, denn sie weisen eine völlig andere Marker- und Tumorbiologie auf. Auch regional sind die Subgruppen unterschiedlich verteilt. So sind für Kinder mit Hirntumoren noch praktisch keine biomarkergestützten Diagnosen oder gar Therapien möglich. Als zielgerichtete molekulare Therapie ist lediglich Imatinib bei chronisch myeloischen Leukämien (CML) bei Kindern in klinischer Anwendung. CML sind bei jungen Menschen allerdings sehr selten. Hoffnungen setzen Forscher außerdem auf Sonic Hedgehog-Inhibitoren. Drei Firmen produzieren Wirkstoffe, die gezielt in diese embryonale Signalkaskade eingreifen und damit den Tumor von seiner ihn unterhaltenden Signalkaskade abschneiden. SHH-Inhibitoren zur Behandlung des Medulloblastoms befinden sich derzeit in Phase-I- beziehungsweise Phase-II-Studien. 17 Abbildung 1: Mithilfe der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) werden Chromosomenaberrationen in den Zellkernen von Krebszellen sichtbar Im Bild erscheint das vervielfältigte Onkogen grün, während der Kontrollklon (rot) auf demselben Chromosom, wie in gesunden Zellen der Fall, nur zweimal vorkommt. Quelle: Dr. S. Pfister, DKFZ, Heidelberg

4 18 Abbildung 2: Großzelliges Medulloblastom, eine besonders aggressive Variante der Erkrankung Quelle: Dr. S. Pfister, DKFZ, Heidelberg meist noch am Anfang In anderen Bereichen ist die personalisierte Medizin weniger weit fortgeschritten, auch wenn es viele Ansätze gibt. Am Deutschen Institut für Ernährungsforschung in Potsdam haben Forscher das Blut von Patienten mit Typ-2-Diabetes genetisch untersucht. Es existiert eine Alanin- Mutation eines fetttransportierenden Eiweißes der Leber [3]. Die normalaktive Variante hat an einer bestimmten Stelle des kodierenden Gens ein Trionin, bei einer selteneren Variante ist an dieser Stelle ein Alanin zu finden. Probanden mit den unterschiedlichen Genvarianten erhielten eine fettreiche Diät, und es zeigte sich, dass bei den Probanden mit der häufigen normalaktiven Trionin-Variante der Blutzuckerspiegel stark im Vergleich zu den Studienteilnehmern mit der Alanin-Variante anstieg. Das Gen spielt offensichtlich eine wichtige Rolle bei der Entstehung des Typ-2-Diabetes. Wenn die genetische Variante eines Menschen bekannt ist, macht das zumindest theoretisch gezielte Prävention möglich. Doch bleibt zunächst die Frage offen, ob Menschen mit der normalaktiven Variante von fettarmer Diät profitieren. Ist es möglich, Medikamente zu entwickeln, die ganz spezifisch auf das Lebereiweiß wirken, oder könnten gar neue Nahrungsmittel entwickelt werden, die die Aktivität dieses Eiweißes günstig beeinflussen? Um diese offenen Fragen zu beantworten, müssen zunächst noch größere nationale und multinationale Studien zeigen, wie die genetischen Varianten überregional verteilt sind, denn bislang wurden lediglich Menschen aus der Potsdamer Region einbezogen. Und genau das ist eine der großen Herausforderungen der personalisierten Medizin: Es fehlt an genomweiten Assoziationsstudien (Pädiatrix Heft 1/2011, Seite 18 ff.) ebenso wie an klinischen Studien, die die Wirksamkeit der aufgrund von Genotypisierungen verschriebenen Medikamente nachweisen. Studien zur personalisierten Medizin Ein Problem bezüglich aussagekräftiger Studien zur personalisierten Medizin sind die heterogenen Strukturen des hiesigen Gesundheitssystems. Sie machen es oft schwer, zu einem spezifischen Krankheitsbild ausreichend Patienten zu finden. Beispielsweise bezüglich der Krankenhäuser brauchen wir eine Fokussierung von Einheiten, eine Regionalisierung von Anbieterstrukturen, meint Prof. Hubert Serve, Zentrum für Innere Medizin der Universitätsklinik Frankfurt am Main. In Deutschland mit seiner sehr diversifizierten Anbieterstruktur ist es allerdings fast unmöglich, eine ausreichend große Patientenzahl mit gleichartigen Mutationen zusammenzubekommen. Erst wenn sich Krankenhäuser und Unikliniken zusammenschließen, werden wir bei der Entwicklung neuartiger Arzneimittel wieder ein interessanter und berechenbarer Partner für die Industrie. Serve hat ein regionales translationales Krebskonsortium aufgebaut, an dem sich zehn hessische Unikliniken und Krankenhäuser beteiligen. Ziel ist, die Studienlage, die für die Hämato-Onkologie bereits sehr gut ist, auch für solide Tumoren zu verbessern. Eine effiziente Erforschung individualisierter Diagnostik- und Therapieverfahren ist auch nur dann möglich, wenn es ausreichend Forschungsmaterial gibt, also menschliche Körpersubstanzen von Blut über Gewebe- bis hin zu DNA-Proben. Diese werden in bislang kaum miteinander vernetzten Bio(material)banken gesammelt, für die zudem keine einheitlichen Qualitätsstandards bezüglich Erfassung, Aufbewahrung und Verschickung der Proben existieren. Das soll sich nun bald dank des Nationalen Biobanken-Registers ändern, das neben den dringend erforderlichen Standards auch die Vernetzung der Forschungsgruppen vorantreiben soll. Nicht zuletzt sind neue Studiendesigns vonnöten. Wenn Krankheiten individualisiert behandelt werden, wozu braucht man dann noch Statistik? Diese Frage stellen sich laut Prof. Helmut Schäfer vom Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie der Universität Marburg, viele Menschen. Er koordiniert ADAMED (Adaptive statistische Methoden für die indivi-

5 dualisierte Medizin), ein Verbundprojekt unter Beteiligung der Universitäten Frankfurt am Main und Gießen. Schäfer will neue Designs für klinische Studien in der personalisierten Medizin entwickeln, basierend auf der Idee der Adaptivität statistischer Methoden, also einer flexiblen Anpassungsfähigkeit der Daten, sodass gewonnene Erkenntnisse zwischenzeitlich auf eine besonders aussichtsreiche Subgruppe fokussiert werden können. Dadurch könnten sich Phase-II-Studien erübrigen und benötigte Patientenzahlen reduziert werden. Erste Veränderungen im System Schon heute verändert sich also das Gesundheitssystem. Neben ersten Umstrukturierungen und dem Aufbau des Nationalen Biobanken-Registers kommt auch Bewegung in die Pharmakonzerne. Pharmafirmen nehmen das Konzept der personalisierten Medizin in ihre Konzernstrategie auf, wie beispielsweise der Pharmariese Merck KGaA in Darmstadt, der sämtliche Forschungs- und Entwicklungstätigkeiten in der Onkologie auf biomarkergestützte Programme ausrichtet. Denn dass sich mit dieser neuen Form von Medizin Geld verdienen lässt abgesehen vom Nutzen für die Patienten, zeigt das Beispiel von Herceptin, der Handelsname für den Wirkstoff Trastuzumab gegen Brustkrebs. Die Umsätze des Herstellers Genentech und später Roche kletterten binnen kurzer Zeit auf Milliardenbeträge. Auch von Erbitux gegen Darmkrebs (Wirkstoff Cetuximab) erwartet der Hersteller Merck, dass es sich bis 2012 zu einem Blockbuster entwickeln wird. Trotzdem ist die Suche nach geeigneten Targets eine extrem aufwendige und kostenintensive Angelegenheit, weshalb ein erstarkender Wille zu Kooperationen zu beobachten ist. Zumindest im präkompetitiven Bereich, also zum Beispiel bei Tiermodellen, gehen einst konkurrierende Pharmariesen aufeinander zu und setzen sich an einen Tisch, um gemeinsam zu forschen. Last but not least gehen Pharmakonzerne dazu über, schon in frühen Phasen der Erforschung neuer Arzneimittel entsprechende Diagnostika wie etwa Gentests unter ein und demselben Dach zu entwickeln. Zu ihnen gehört F. Hoffmann-La Roche Ltd. in Basel. Zehn Milliarden Franken für Forschung und Entwicklung pro Jahr: Da gibt es Optimierungspotenzial, formuliert es Dr. Horst Kramer, Sprecher von Roche. Die systematische Verstrickung von Diagnose und Therapie haben wir daher seit 2006 als Konzernstrategie festgelegt. Ausblick Angesichts der optimistischen Sichtweise vieler Forscher hat das Büro für Technikfolgenabschätzung 2009 einen Bericht zur Zukunft der individualisierten Therapie verfasst und kam zu einem durchaus verhalteneren Ergebnis [2]. Die Autoren, unter ihnen Bärbel Hüsing, hegen nicht allzu große Hoffnungen, dass tatsächlich in 20 Jahren die Gesundheitsversorgung von diesem Ansatz durchdrungen sein wird. Sie gehen in ihrem Bericht allerdings von einem weiter gefassten Begriff der personalisierten Medizin aus und definieren sie als eine individualisierte Gesundheitsversorgung der gesamten Bevölkerung, eine Versorgung, die aus dem synergistischen Zusammenwirken der drei Treiber,Medizinischer und gesellschaftlicher Bedarf,,Wissenschaftlich-technische Entwicklungen in den Lebenswissenschaften und,patientenorientierung entstehen könnte. Dieser ganzheitliche Ansatz bezieht gesellschaftliche Fragen wie Datenschutz, Ethik und nicht zuletzt Finanzen mit in die Prognose ein. Diese Art von Fragen stehen in der Regel nicht im Fokus der Wissenschaftler. Literatur 1. Niederlag W et al.: & Informationstechnolgie. Health Academy Bd. 15. Dresden Hüsing B et al.: Individualisierte Medizin und Gesundheitssystem. Deutscher Bundestag, Arbeitsbericht Nr. 126, Juni 2008, Download unter fzk.de/de/projekt/zusammenfassung/ab126.pdf 3. Weickert MO et al.: A Thr94Ala mutation in human liver fatty acid-binding protein contributes to reduced hepatic glycogenolysis and blunted elevation of plasma glucose levels in lipid-exposed subjects. Am J Physiol Endocrinol Metab Oct; 293(4): E Weitere Informationen Nationales Biobanken-Register 19