Gastrointestinale Stromatumoren

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1 UPDATE: GIST 33 Gastrointestinale Stromatumoren Peter Reichardt HELIOS Klinikum Berlin-Buch, Klinik für Interdisziplinäre Onkologie, Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg Gastrointestinale Stromatumoren sind den Weichgewebssarkomen zuzuordnen und entstehen aus den Cajal Zellen, den Schrittmacherzellen des Magen-Darm-Trakts, oder deren Vorgängerzellen. Der therapeutische Goldstandard für lokalisierte GIST ist ihre vollständige chirurgische Entfernung. Durch den adjuvanten Einsatz von Imatinib bei Patienten mit einem hohen Rezidivrisiko kann das Gesamtüberleben signifikant verbessert werden. Die Behandlungsdauer beträgt 3 Jahre. Eine Mutationsanalyse ist obligat, insbesondere um Patienten mit einer Imatinib-insensitiven Mutation zu identifizieren, die keine adjuvante Therapie erhalten sollen. Imatinib in einer Dosierung von 400 mg pro Tag ist der Goldstandard bei Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten GIST. Bei Nachweis einer Mutation im Exon 9 sollte mit einer Tagesdosis von 800 mg behandelt werden. Nach Versagen von Imatinib sollte die Therapie mit Sunitinib in individuell angepasster Dosierung fortgesetzt werden. Für die Drittlinientherapie steht mit Regorafenib eine wirksame Behandlung zur Verfügung. Epidemiologie Die Inzidenz von GIST liegt bei ca. 15/ /Jahr. Aufgrund der durch die aktuellen Therapiekonzepte dramatisch verbesserten Prognose ergibt sich eine Prävalenz von etwa GIST-Patienten in Deutschland. Das mediane Alter bei Erkrankungsbeginn liegt zwischen 55 und 65 Jahren. Ein Erkrankungsbeginn unter 40 Jahren wird in weniger als 10 % der Fälle beobachtet [1, 2]. 80 % der Patienten sind bei Diagnosestellung älter als 50 Jahre [3]. GIST im Kindesalter werden als eigenständige Entität definiert, die einige Besonderheiten gegenüber den klassischen GIST aufweisen. Die Geschlechtsverteilung ist ungefähr gleich, je nach epidemiologischer Studie mit einer leichten Bevorzugung des männlichen Geschlechts von etwa 54 zu 46 %. Prävention, Screening und Surveillance Ein ätiologischer Faktor für gastrointestinale Stromatumoren ist nicht bekannt, so dass sich kein Ansatz für eine Prävention ergibt. Ebenso besteht aufgrund der Seltenheit der Erkrankung keine Indikation zu Screening-Maßnahmen. Eine Ausnahme stellen Patienten mit familiärem GIST dar, die in Einzelfällen beschrieben wurden. Hier findet sich eine aktivierende Keimbahnmutation im c-kitoder PDGFRA-Gen [4, 5]. Im Rahmen dieser Syndrome werden Hyperpigmentierungen und weitere benigne mesenchymale Manifestationen beobachtet. Eine genetische Beratung und entsprechende Überwachung der Familienmitglieder ist dringend erforderlich. Solitäre oder multiple gastrointestinale Stromatumoren im Dünndarm, seltener im Magen werden gelegentlich bei Patienten mit einer Typ 1-Neurofibromatose gefunden. Sie stellen die häufigste gastrointestinale Manifestation des Morbus Recklinghausen dar. Meist handelt es sich um kleine mitotisch inaktive GIST mit exzellenter Prognose [6]. Histopathologie und Tumorbiologie GIST können sowohl eine spindelzellige (ca. 70 %) als auch eine epitheloide (ca. 10 %) oder gemischt spindelzellig-epitheloide Morphologie (ca. 20 %) aufweisen. Zusätzlich zu der definierenden CD117-Positivität exprimieren ca. 70 % der GIST CD34 und ca % meist fokal glattmuskuläres Aktin. Ein hinsichtlich der Spezifität noch überlegenerer Marker ist DOG1 (detected on GIST-1). Es handelt sich um ein Kanalprotein für Calciumionen, dessen Funktion bei GIST noch nicht geklärt ist. Über 95 % aller GIST exprimieren DOG1 [7]. Entscheidend für die Pathogenese ist eine Mutation im Kit oder PDGF-Rezeptor-α, die zu einer kontinuierlichen liganden-unabhängigen Aktivität der Rezeptor-Tyrosinkinase führt. Mit bis zu 70 % am häufigsten betroffen ist das Kit/Exon 11, das für die juxtamembranäre Region kodiert, gefolgt von Exon 9 in ca. 10 % und PDGFR-α/Exon 18 in ca. 6 % der Fälle. In etwa 10 % der Fälle ist keine Mutation im c-kit- oder PDGFRα-Gen nachweisbar (sog. Wild-Typ) [8]. Hierbei handelt es sich entweder um SDH-(Succinat-Dehydrogenase)-defiziente GIST (pädiatrische GIST, Carney-Trias- oder Carney-Stratakis-Syndrom), Neurofibromatose-Typ-1-assoziierte GIST oder sporadische Wild- Typ-GIST. In sehr seltenen Fällen findet sich eine BRAF-, KRAS- oder NRAS-Mutation. Klinik Die häufigste Primärlokalisation von GIST ist mit % der Ma-

2 34 UPDATE: GIST gen, gefolgt vom Dünndarm mit %. Seltener haben sie ihren Ursprung im Duodenum, Kolon, Rektum (ca. 5 %) oder Ösophagus (< 5 %). Umstritten ist die Existenz primärer extragastrointestinaler GIST (EGIST). In der Literatur wird über primäre GIST des Omentums und Mesenteriums berichtet. Bei sorgfältiger histologischer Aufarbeitung lässt sich jedoch häufig nachweisen, dass der Tumor nicht vom Omentum, sondern vom Magen, respektive nicht vom Mesenterium, sondern vom Dünndarm seinen Ursprung hat. In anderen Fällen handelt es sich möglicherweise um Metastasen eines nicht nachweisbaren Primärtumors. Ein signifikanter Anteil von kleinen und asymptomatischen Tumoren wird zufällig bei diagnostischen Maßnahmen, insbesondere der Endoskopie oder im Rahmen operativer Eingriffe entdeckt. Größere Tumoren werden nicht selten im Rahmen einer Notfalloperation aufgrund von gastrointestinaler Obstruktion oder Tumorperforation mit abdominaler Blutung diagnostiziert. Unspezifische Allgemeinsymptome schließen Anorexie, Gewichtsverlust oder Übelkeit ein. Die Symptomatik ist bestimmt von der Größe und der Lokalisation des Tumors. Über die Hälfte der symptomatischen Patienten wird durch eine gastrointestinale Blutung auffällig. Es werden sowohl Hämatemesis als auch Melaena sowie okkulte Blutungen mit Anämie und Abgeschlagenheit beobachtet. Ein akutes Abdomen kann Ausdruck eines rupturierten GIST mit intraabdominaler Blutung sein. Schmerzen, Übelkeit, unspezifische Oberbauchbeschwerden sowie Völlegefühl oder Gewichtsverlust werden häufig beobachtet. Sehr hochsitzende GIST des Magens führen zur Dysphagie, wohingegen Tumoren in der Pylorusregion zur Obstruktion neigen. Ein Dünndarm-GIST kann zur Obstruktion führen, aber auch allein durch Zunahme des Leibesumfangs oder durch einen palpablen Tumor im Abdomen auffällig werden. Bei weit fortgeschrittenen Dünndarm- GIST kann die Verdrängung anderer Organsysteme, z. B. der Blase und der Harnwege zu ihrer Diagnose führen. Die beiden häufigsten Symptome der gastrointestinalen Stromatumoren des Rektums sind die peranale Blutung und perianale Schmerzen. Weitere richtungweisende Beschwerden umfassen Schwierigkeiten bei der Defäkation, Durchfall oder Obstipation. Auch Symptome, die primär an ein urologisches Problem denken lassen, werden beobachtet, wie z. B. Dysurie, Hämaturie, Pollakisurie, Pneumaturie oder verzögerte Harnentleerung. Bei Patientinnen kann ein Rektum-GIST maskiert als Ovarial- oder Vaginaltumor zuerst im Rahmen einer gynäkologischen Untersuchung auffallen. Ein Teil der Patienten mit neu diagnostiziertem GIST weisen bereits Metastasen auf. Die häufigsten Metastasierungsorte sind die Leber (bis zu 65 % der Fälle) und das Peritoneum (20 %). Lunge, Knochen und Lymphknoten sind nur sehr selten betroffen. In Einzelfällen wurden Metastasen der Haut, an der Pleura und im ZNS beschrieben. GIST können selten auch im Rahmen von Syndromen auftreten wurde von Carney ein Syndrom aus GIST des Magens, extraadrenalen Paragangliomen und pulmonalen Chondromen beschrieben, die sog. Carney-Trias. Lediglich bei 20 % der Patienten liegen alle drei Tumoren vor. Mehr als 80 % der Patienten sind weiblich und jünger als 30 Jahre. Die Tumoren treten multipel und rezidivierend auf. Diese multifokalen Magen-GIST können metachron auftreten und neigen im Gegensatz zum sporadischen GIST zur Lymphknotenmetastasierung. GIST der Carney- Trias weisen keine Mutationen im ckit- oder PDGFR-α-Gen auf, sondern zeigen einen Verlust der mitochondrialen Succinat-Dehydrogenase-Expression. In der Regel ist ein indolenter Verlauf auch bei Metastasierung zu beobachten [9, 10]. Davon abzugrenzen ist das familiäre GIST-Paragangliom-Syndrom, das sogenannte Carney-Stratakis-Syndrom. Ihm liegt eine Keimbahnmutation der Succinat-Dehydrogenase zu Grunde und es wird autosomal-dominant vererbt. Es zeigt keine spezifische Geschlechtsverteilung. Hierbei kommt es zum syndromalen Auftreten von multiplen GIST des Magens und multiplen Paragangliomen [11]. Diagnostik und Staging Endoskopische Diagnostik Die endoskopischen Techniken umfassen die Video-Endoskopie des oberen (Ösophagus, Magen, Duodenum, oberes Jejunum) und unteren (Kolon, terminales Ileum) Gastrointestinaltraktes, die durch Einführung der Kapsel-Endoskopie um die bislang nicht erreichbaren Abschnitte des Jejunums und Ileums erweitert wurden. Die Endosonographie erlaubt darüber hinaus eine genaue Zuordnung eines Tumors zu den unterschiedlichen Wandschichten in den endosonographisch erreichbaren Abschnitten des Gastrointestinaltraktes, wie z. B. Ösophagus, Magen, Duodenum, und Rektum, und erhöht zudem die Treffsicherheit bei der endoskopischen Punktion [12]. Besonders der Magen erlaubt nach Luftinsufflation und vollständiger Entfaltung eine weitaus bessere visuelle Einschätzung der Befunde als Dünn- und Dickdarm, da bei letzteren bedingt durch den geringeren Lumendurchmesser größere Tumoren nur eine begrenzte Blickein- ONKOLOGIE heute 3/2017

3 UPDATE: GIST 35 schätzung und keine Übersichtsdarstellung zulassen. Radiologische Diagnostik Die radiologische Diagnostik gastrointestinaler Stromatumoren erfolgt im Wesentlichen über Computertomographie und Magnetresonanztomographie. Dies beinhaltet sowohl die Detektion, die Ausbreitungsdiagnostik, die Operationsplanung, die Verlaufskontrolle unter Therapie als auch die Nachsorge. Bei der Darstellung der Perianalregion und von Einblutungen sowie intrazystischen Rezidiven ist die MRT überlegen. Sowohl der Primärtumor als auch die Metastasen zeigen unter einer wirksamen medikamentösen Therapie häufig zunächst eine zentrale zystische Degeneration, die bei fehlender Größenänderung durch die RECIST- Kriterien nicht erfasst werden kann. Dies führte zur Einführungen spezifischer Kriterien zur Beurteilung des Therapieansprechens, der sog. Choi- Kriterien( Tab. 1)[13].Hierbeiwerden neben der klassischen Größenänderung unter der Therapie auch die Dichteänderung der Läsion in Houndsfield Units (HU) nach Kontrastmittelgabe beurteilt, so dass sogar größenprogrediente, aber dichte regrediente Läsionen als partielle Remission gewertet werden. Darüber hinaus ist im weiteren Verlauf auf intrazystische Rezidive ohne Größenprogression zu achten, sogenannte nodule within a mass -Phänomene. Response CR PR SD Nuklearmedizinische Diagnostik Die 2-Fluor-2-Desoxy-D-Glucose-PET (FDG-PET) steht als funktionell bildgebende Methode zur Darstellung des Glukosestoffwechsels mit hoher Sensitivität bei der Diagnostik von vitalen Tumormanifestationen bei GIST zur Verfügung. Sie eignet sich hervorragend in der Therapiekontrolle unter medikamentöser Behandlung und kann bereits innerhalb von 24 Stunden nach Therapiebeginn eine Beurteilung des Therapieeffektes ermöglichen. Hohe Kosten und eingeschränkte Verfügbarkeit schließen den routinemäßigen Einsatz der PET in der Primärdiagnostik jedoch aus. Therapie Definition Verschwinden sämtlicher Läsionen keine neuen Läsionen Größenabnahme 10 % oder eine Tumordichtereduktion (HU) nach KM 15 % keine neuen Läsionen keine Zunahme der nicht messbaren Läsionen erfüllt nicht die Kriterien für CR, PR oder PD keine klinische Verschlechterung aufgrund eines Tumorprogresses PD Größenzunahme 10 % ohne Abnahme der Tumordichte 15 % neue Läsionen neue intratumorale, KM-aufnehmende Knoten oder Größenzunahme intratumoraler Knoten ( nodule within a mass ) Tab. 1: Choi-Kriterien zur Beurteilung des Therapieansprechens [13] Chirurgische Therapie Der therapeutische Goldstandard für lokalisierte GIST ist ihre vollständige chirurgische Entfernung. Alle verdächtigen Läsionen im GI-Trakt müssen ab einer Größe von 2 cm histologisch gesichert oder entfernt werden. Bei kleineren Befunden ist eine regelmäßige endoskopische/endosonographische Kontrolle ausreichend. Befunde im Rektum müssen unabhängig von der Größe obligat entfernt werden. Eine intraoperative Verletzung des Tumors ist unbedingt zu vermeiden, da eine Tumorruptur mit einem sehr hohen Risiko einer peritonealen Streuung einhergeht. Der Eingriff sollte bei Wahrung der Radikalität so klein wie möglich gehalten werden. Eine Lymphadenektomie ist standardmäßig nicht erforderlich, lediglich sichtbar vergrößerte Lymphknoten sollten entfernt werden. Für kleine Tumoren besonders des Magens kann eine laparoskopische Entfernung in erfahrenen Zentren in Betracht gezogen werden. Strahlentherapie Die Strahlentherapie spielt bei der GIST-Behandlung keine wesentliche Rolle. Eine mögliche Ausnahme sind Tumoren, die zu einer (schmerzhaften) Infiltration von Wirbelsäule oder Becken geführt haben, oder sehr selten auftretende Knochenmetastasen. Medikamentöse Therapie Vor der Entdeckung der Wirksamkeit von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) existierte keine systemische Therapie für fortgeschrittene oder metastasierte, gastrointestinale Stromatumoren. Alle Versuche der Monooder Polychemotherapie blieben mit Ansprechraten unter 5 % erfolglos. Mit TKIs wurde eine zielgerichtete, hocheffektive Therapie entwickelt, die zu einem Durchbruch in der modernen Onkologie führte. Heute liegt die mediane Überlebenszeit für Patienten mit metastasiertem GIST bei über 5 Jahren. Tyrosinkinase-Inhibitoren sind rational entwickelte, oral applizierbare Medikamente, deren Wirkmechanismus in einer kompetitiven Blockade der ATP-Bindungsstelle spezifischer Tyrosinkinasen besteht. Diese umfassen selektiv ABL, BCR-ABL, Kit und den PDGF-Rezeptor. Bereits die ersten klinischen Studien bestätigten eine objektive Ansprechrate von % und eine Tumorwachstumshemmung bei > 80 % der Patienten [14]. Das mediane progressionsfreie Überleben liegt

4 36 UPDATE: GIST bei 19 bis 24 Monaten, die mediane Gesamtüberlebenszeit bei ca. 5 Jahren[15]. Aktuelle Langzeitergebnisse aus der amerikanischen S0033- Studie zeigen ein Gesamtüberleben von 22 % nach 10 Jahren. Dabei zeigt sich ein Zusammenhang des Überlebens mit der Primärmutation. So beträgt das OS 66 Monate bei Exon-11-Mutationen, 40 Monate bei fehlendem Nachweis einer Mutation(WildTyp)und38Monatebei einer Exon-9-Mutation [16]. Basierend auf den Ergebnissen zweier großer randomisierter Phase-III- Studien, die 400 mg mit 800 mg Imatinib verglichen hatten [17, 18], ist Imatinib in einer Dosierung von 400 mg pro Tag der medikamentöse Therapiestandard bei fortgeschrittenem GIST. Ausnahmen sind Patienten, deren Tumor eine Mutation im Exon 9 aufweist. Diese Patienten sollten aufgrund der Ergebnisse der kombinierten Analyse der beiden randomisierten Phase-III-Studien [19], nach den aktuellen internationalen Leitlinien mit 800 mg Imatinib pro Tag behandelt werden. Die Dosisanpassung auf 800 mg bei Exon-9-Mutationen sollte zur besseren Verträglichkeit in mehreren Schritten erfolgen. Die Behandlung mit Imatinib ist eine Dauertherapie und sollte kontinuierlich erfolgen. Dies zeigen Ergebnisse einer randomisierten Studie aus Frankreich. Eine Therapieunterbrechung wies nach einer Zeitdauer von nur 3 Monaten bereits eine Progressionsrate von ca. 20 % auf. Die Studie wurde daraufhin vorzeitig abgebrochen. Nach Wiederaufnahme der Therapie mit Imatinib kam es in nahezu allen Fällen zu einem erneuten Ansprechen[20]. Im weiteren Verlauf der Studie wurde eine Therapieunterbrechung nach 3 bzw. 5 Jahren kontinuierlicher Gabe von Imatinib untersucht. Nach 9 bzw. 13 Monaten trat im jeweiligen Unterbrechungsarm bei mehr als 50 % der Patienten ein Rezidiv auf. Auch hier konnte bei nahezu allen Patienten, die während der Unterbrechung von Imatinib einen Progress erlitten hatten, ein erneutes Ansprechen nach Wiederaufnahme der Therapie erreicht werden, allerdings wurde meist eine schlechtere Remissionsqualität erreicht als vor der Therapieunterbrechung [21]. Die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem GIST sollte deshalb bei Fehlen limitierender Nebenwirkungen unbedingt in voller Dosierung bis zum zweifelsfreien Nachweis einer Progression fortgesetzt werden. Dies gilt auch bei Erreichen einer kompletten Remission oder nach vollständiger Resektion residuellen Tumorgewebes. Therapieoptionen bei Progress unter Imatinib Ein Progress eines gastrointestinalen Stromatumors unter Imatinib-Therapie kann auf verschiedene Weise in Erscheinung treten. Zu unterscheiden ist ein umschriebener lokaler Progress oder auch das Neuauftreten einer Metastase von einer generalisierten Progression vieler oder aller Manifestationen. Die häufigste Ursache für eine Imatinib-Resistenz bei GIST sind sekundäre aktivierende Kit-Mutationen. Zudem können zu niedrige Imatinib-Blutspiegel zu einem Progress führen. Der erste Schritt sollte deshalb die Überprüfung und gegebenenfalls Verbesserung der Compliance sein. Bei lokalisiertem Progress sollte interdisziplinär die Möglichkeit einer lokalen Intervention geprüft werden. In Frage kommen dabei sowohl die operative Entfernung der Metastase als auch lokal destruktive Verfahren, wie z. B. die Radiofrequenzablation oder die Embolisation. Die Imatinib-Therapie muss dabei unbedingt fortgesetzt werden. Im Falle einer systemischen oder nicht lokal behandelbaren Progression unter täglich 400 mg Imatinib stellt eine Dosissteigerung auf 800 mg/tag eine Option dar [22]. Sunitinib in der Zweitlinientherapie Bei weiterem Krankheitsprogress erfolgt die Umstellung der Therapie auf Sunitinib, einen Multikinase-Inhibitor, der Kit, PDGFR, FLT3 und alle VEGF-Rezeptoren hemmt. Die Zulassung erfolgte aufgrund der Ergebnisse einer internationalen Phase-III- Studie, bei der Imatinib-refraktäre Patienten randomisiert Sunitinib bzw. Placebo erhielten. 312 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen, die nach der ersten geplanten Zwischenanalyse aufgrund der signifikanten Überlegenheit von Sunitinib (Ansprechrate 8 % vs. 0 %, mediane Zeit bis zur Progression 6,3 vs. 1,5 Monate) vorzeitig geschlossen wurde [23]. Die Standarddosierung von Sunitinib beträgt 50 mg/d über 28 Tage, gefolgt von 14 Tagen Therapiepause. Neuere Daten sprechen für eine vergleichbare Wirksamkeit bei besserer Verträglichkeit einer Dauertherapie mit 37,5mg pro Tag [24]. Die Wirksamkeit von Sunitinib wurde in einem weltweit durchgeführten treatment-use -Programm mit weit über Patienten bestätigt. Dabei lagen die progressionsfreie Zeit bei 34 Wochen und das mediane Gesamtüberleben bei 75 Wochen. Weiterhin zeigte sich bei Patienten, die eine strikte Dosierung im 4-Wochen/2-Wochen-Schedule ohne Dosisanpassung erhalten hatten (n=602) im Vergleich zu Patienten, bei denen sowohl die Dosierung als auch das Regime individuell angepasst worden waren (n=522) ein eklatanter Unterschied im progressionsfreien Überleben (5,2 vs. 12,7 Monate). Noch eindrucksvoller waren die Daten zum Gesamtüberleben mit 11,1 vs. 24 Monaten zugunsten der patientenangepassten Dosierung [25]. ONKOLOGIE heute 3/2017

5 UPDATE: GIST 37 Kürzlich wurden zudem Daten zur Korrelation der Primärmutation mit dem Behandlungserfolg der Sunitinibbehandlung vorgestellt. Sowohl das progressionsfreie (12,3 vs. 7,0 Monate), als auch das Gesamtüberleben (26,3 vs. 16,3 Monate) waren signifikant länger in der Gruppe der Patienten mit einer Exon-9-Mutation im Vergleich zu solchen mit einer Mutation im Exon 11 [26]. Regorafenib in der Drittlinientherapie Regorafenib hemmt multiple Proteinkinasen und greift so in die Onkogenese (Kit, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), Angiogenese (VEGFR- 1 3, TIE2) und Tumor-Mikroumgebung (PDGFR-B, FGFR) ein. Nachdem eine erste Phase-II-Studie mit 73%iger Krankheitsstabilisierung oder besser nach 16 Wochen eine vielversprechende Aktivität zeigte [27], wurde Regorafenib im Rahmen einer internationalen placebokontrollierten Phase-III-Studie (GRID) untersucht [28]. Hierbei ergab sich ein progressionsfreies Überleben von 4,8 Monaten im Regorafenib-Arm vs. 0,9 Monaten im Placebo-Arm (HR: 0,27; p < 0,0001). Die Raten für das progressionsfreie Überleben nach 3 und 6 Monaten waren 60 % und 38 % für den Regorafenib- gegenüber 11 % und 0 % für den Placebo-Arm. Erneute Behandlung mit Imatinib Nach Ausschöpfen aller verfügbaren Therapieoptionen stellt sich seit langem die Frage, inwieweit eine Wiederaufnahme der Therapie mit Imatinib eine sinnvolle Option darstellt. Dies wurde nun erstmals in einer randomisierten Phase-III-Studie in Korea untersucht [29]. Insgesamt 81 Patienten wurden in eine Imatiniboder Placebogruppe randomisiert. Es ergab sich eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens unter Imatinib mit 1,8 vs. 0,9 Monaten. Im Gesamtüberleben resultierte aufgrund eines Crossovers kein Unterschied. Diese Ergebnisse bestätigen, dass es auch bei therapierefraktären GIST immer noch Tumorzellklone gibt, die Imatinib-sensitiv sind und eine weitere Progression zumindest verzögert werden kann. Adjuvante Therapie mit Imatinib Nach der vollständigen Entfernung eines GIST ist vor jeder weiteren Entscheidung die Evaluierung des Rückfallrisikos erforderlich. Dies erfolgt in der Praxis im Allgemeinen gemäß der Risikoklassifikation nach Miettinen und Lasota ( Tab. 2]. Basierend auf epidemiologischen Daten zu Patienten aus unterschiedlichen Registern mit vollständig entfernten GIST ohne weitere adjuvante Therapie wurde eine gepoolte Analyse des Rezidivrisikos durchgeführt. Parameter waren Tumorgröße, Mitosenzahl, Lokalisation und Tumorruptur. Dabei wurde beobachtet, dass der Übergang von einer Risikoklasse zur anderen fließend geschieht. Dies führte zur Entwicklung der Heat Maps, einer Risikoeinteilung anhand von Wahrscheinlichkeitslandkarten [31]. Der Stellenwert einer adjuvanten Therapie mit Imatinib wurde in drei randomisierten Studien untersucht. Erste Ergebnisse zeigte eine doppeltblinde, placebo-kontrollierte amerikanische Phase-III-Studie mit 713 Patienten (ACOSOG Z9001). Alle Patienten mit einem vollständig entfernten, Kit-positiven GIST von mindestens 3 cm Größe konnten unabhängig von der Mitosenzahl eingeschlossen werden. Die Randomisierung erfolgte 1:1 zwischen Imatinib 400 mg/tag und Placebo mit der Möglichkeit zum Crossover. Die Therapiedauer betrug 1 Jahr. Erste Ergebnisse zeigten eine hochsignifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens (RFS) unter einer Imatinib-Behandlung über 1 Jahr im Vergleich zu Placebo (98 % vs. 83 %) [32]. Die Studie wurde daraufhin abgebrochen. Aufgrund dieser Daten erfolgte durch die amerikanischen Behörden im Dezember 2008 die Zulassung für Imatinib in adjuvanter Indikation. Die adjuvante Zulassung für Imatinib durch die EMA erfolgte in Europa im April Im Unterschied zum USamerikanischen Label, welches keine Spezifizierung hinsichtlich der zu behandelnden Patienten enthält, präzisiert die EMA die Zulassung für Patienten mit signifikantem Rezidivrisiko. Patienten mit einem niedrigen Rückfallrisiko sollten nicht-adjuvant behandelt werden [22]. In der skandinavisch-deutschen Studie SSGXVIII mit insgesamt 400 Patienten wurde eine Behandlungsdau- Tumorparameter Risiko für Krankheitsprogress (%) Anzahl Tumorgröße Magen Duodenum Dünndarm Rektum Mitosen 5/50 HPF 2cm /50 HPF >2 5cm 1,9 8,3 4,3 8,5 5/50 HPF >5 10cm 3, * 5/50 HPF >10cm >5/50 HPF 2cm 0* k. D. 50* 54 >5/50 HPF >2 5cm >5/50 HPF >5 10cm >5/50 HPF >10cm HPF = high power field (Gesichtsfeld bei 400-facher Vergrößerung im Mikroskop); k. D. = keine Daten * sehr geringe Fallzahlen Tab. 2: Risikostratifizierung primärer GIST [30]

6 38 UPDATE: GIST er von 1 Jahr mit einer Dauer von 3 Jahren verglichen. Die Ergebnisse zeigen eine signifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens mit einer Behandlung über 36 Monate im Vergleich zu 12 Monaten. Konkret lebten im 36-Monats-Arm nach 5 Jahren noch 65,6 % der Patienten ohne Rezidiv im Vergleich zu 47,9 % im 12-Monats-Arm. Von besonderer Bedeutung ist das Ergebnis der Analyse des Gesamtüberlebens. Der Vorteil für die längere Behandlungsdauer erreichte sogar hier Signifikanz. So lebten nach 5 Jahren noch 92 % der Patienten im 3-Jahres-Arm gegenüber 81,7 % im 1-Jahres-Arm [33]. Die aktualisierten Ergebnisse mit einer medianen Follow-Up-Dauer von 7,5 Jahren bestätigen sowohl für das rückfallfreie als auch für das Gesamtüberleben weiterhin einen signifikanten Vorteil für die 3-jährige Behandlungsdauer [34]. Bei der dritten randomisierten Studie handelt es sich um eine Phase-III- Intergroup-Studie der EORTC mit 900 Patienten. Die Randomisierung erfolgte in einen Therapiearm mit Imatinib 400 mg/tag über 2 Jahre gegenüber einen Beobachtungsarm. Eingeschlossen wurden Patienten mit intermediärem und mit hohem Rezidivrisiko gemäß den Konsensus- Kriterien [35]. Der primäre Endpunkt war das Imatinib failure-free survival, also die Zeit bis zur Progression unter erneuter Imatinibbehandlung nach Eintreten eines Rezidives trotz oder ohne adjuvanter Therapie. Hier ergab sich für die Gruppe mit hohem Rückfallrisiko ein Trend, der jedoch keine Signifikanz erreichte. Für den sekundären Endpunkt relapse-free survival war der Unterschied indes hoch signifikant (p < 0,0001). Einfluss der Primärmutation auf die adjuvante Therapie Die Mutationsanalyse ist inzwischen elementarer Bestandteil der Therapieentscheidung in der adjuvanten Situation [22]. Zum einen stellt der Mutationsstatus einen erheblichen prognostischen Faktor dar, zum anderen sprechen nicht alle Mutationen gleich gut auf Imatinib an. Vor Beginn einer adjuvanten Therapie muss daher in jedem Falle die Bestimmung des Mutationsstatus in einem erfahrenen Labor erfolgen. Unklar ist, wie Imatinib bei Patienten mit einer Kit/Exon-9-Mutation zu dosieren ist. Berücksichtigt man, dass eine höhere Dosierung von 800 mg pro Tag die Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben gegenüber einer Dosierung von 400 mg pro Tag bei Patienten mit metastasiertem GIST etwa verdreifacht, würde dies auch für eine höhere Imatinib-Dosis in der adjuvanten Situation sprechen. Nach Ansicht vieler Experten profitieren Patienten mit einer Exon-9-Mutation möglicherweise von einer höheren Dosierung [36]. Bei den Wild-Typ-GIST handelt es sich um eine heterogene Subgruppe ohne Nachweis einer aktivierenden Mutation im ckit- oder PDGFR-α- Gen. In der SSGXVIII-Studie erwies sich bei kleiner Fallzahl keiner der Therapiearme als überlegen [33]. Bei Nachweis einer SDH-Defizienz oder einer Assoziation mit einer Typ1- Neurofibromatose ist ein Effekt von Imatinib aufgrund der molekularen Veränderungen nicht zu erwarten. Die Entscheidung für oder gegen eine adjuvante Therapie sollte von Fall zu Fall mit dem Patienten gemeinsam getroffen werden [22]. Patienten mit einer PDGFRα-Mutation im Exon 18 (bis zu 20 % aller Patienten mit lokalisiertem Magen-GIST) sollten unabhängig vom Rezidivrisiko grundsätzlich nicht adjuvant behandelt werden. Dieser Genotyp spricht weder in vitro noch in vivo auf Imatinib an und zeichnet sich zudem durch einen meist sehr indolenten Verlauf aus [22]. Patienten mit anderen Mutationen im PDGFRα erhalten eine adjuvante Therapie gemäß ihrem Rezidivrisiko. Neoadjuvante Therapie Falls eine R0-Resektion nicht möglich ist oder durch eine Tumorverkleinerung eine weniger mutilierende Operation möglich erscheint, ist eine präoperative systemische Therapie als Standard anzusehen [22]. Dies betrifft vor allem GIST des gastroösophagealen Übergangs, des Duodenums und des Rektums. Um insensitive Mutationen auszuschließen, die korrekte Dosierung sicherzustellen und damit das bestmögliche Ansprechen zu erreichen, sollte in jedem Falle eine Mutationsanalyse erfolgen. Die Resektion sollte dann zum Zeitpunkt der optimalen Tumorrückbildung erfolgen üblicherweise nach 6 bis 12 Monaten. Die erste Studie zur neoadjuvanten Therapie wurde von der RTOG in den USA durchgeführt [37]. 52 auswertbare Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder limitiert metastasiertem GIST erhielten Imatinib in einer Dosierung von 600 mg pro Tag über 8 12 Wochen und wurden anschließend bei mindestens stabiler Erkrankung operiert. Die Imatinib- Therapie wurde postoperativ in derselben Dosierung über 2 Jahre fortgesetzt. Eine R0-Resektion gelang in 77 % der Fälle, allerdings wurde die Konversionsrate nicht berichtet. Die progressionsfreie 5-Jahres-Überlebensrate lag bei 56 %, das Gesamtüberleben im entsprechenden Zeitraum bei 77 %. Die bislang größte Studie zur präoperativen Therapie (Apollon-Studie) wurde in Deutschland durchgeführt. Eingeschlossen wurden Patienten mit potenziell resektablen Tumoren, bei denen eine multiviszerale Resektion erforderlich oder eine ONKOLOGIE heute 3/2017

7 R0-Resektion nicht sicher zu erreichen war [38]. Die Behandlung erfolgte über 6 Monate. 45 Patienten wurden eingeschlossen, 42 Patienten komplett protokollgerecht behandelt. Nach Abschluss der Imatinib-Therapie waren 40 von 42 Patienten beschwerdefrei. Bei 87 % der Patienten konnte eine R0-Resektion durchgeführt werden. In den meisten Fällen war eine Operation von geringerem Ausmaß als prätherapeutisch beurteilt möglich. Die mediane Tumorgröße zeigte eine hochsignifikante Rückbildung von 10,8 auf 4,6 cm unter Imatinib (p<0,001). Das progressionsfreie Überleben liegt nach 5 Jahren bei 67 %, das Gesamtüberleben bei 83 %. Insgesamt ist die präoperative Therapie mit Imatinib sicher und führt zu einer signifikanten Tumorverkleinerung, die in einer Reduktion der operativen Morbidität resultiert. Die Langzeitergebnisse sind vielversprechend. Nachsorge Zur Nachsorge bei gastrointestinalen Stromatumoren nach potentiell kurativer Operation existieren mangels verfügbarer Daten bislang keine allgemein verbindlichen Richtlinien. Aufgrund der Häufigkeit von Rezidiven einerseits und hochwirksamen Behandlungsoptionen andererseits kommt ihr jedoch eine besondere Bedeutung zu. Sie dient der möglichst frühzeitigen Erfassung von lokalen und lokoregionären Rezidiven sowie insbesondere der Metastasensuche. Das Rezidivrisiko bestimmt sich aus Mitosenzahl, Tumorgröße und Primärlokalisation und liegt je nach Risikogruppe zwischen 0 % und 90 % [30] ( Tab. 2). Entsprechend der aktuellen ESMO Guidelines sollten die Nachsorgeintervalle an die jeweilige Risikogruppe angepasst werden [22]. Bei einem GIST mit sehr niedrigem Risikopotenzial ist die Sinnhaftigkeit der Nachsorge zweifelhaft. Da aber gelegentlich auch bei diesen Patienten Rezidive gesehen werden, ist eine jährliche Kontrolle zu erwägen. Für Patienten mit einem GIST mit niedrigem Rezidivrisiko ist ein halbjährliches Nachsorgeintervall in den ersten 5 Jahren nach Diagnosestellung angemessen. Eine besonders intensive Nachsorge muss bei Patienten mit einem intermediären oder einem hohen Rezidivrisiko erfolgen. Rezidive treten bei Hochrisiko-Patienten in ca. 80 % der Fälle in den ersten 1 bis 2 Jahren nach Beendigung der adjuvanten Therapie auf. Dementsprechend sollten in diesem Zeitraum Kontrolluntersuchungen alle 3 Monate durchgeführt werden. Ab dem 3. bis 5. Jahr werden Patienten mit intermediärem und hohem Risiko alle 6 Monate kontrolliert. Ab dem 6. Jahr sollte lebenslang einmal jährlich eine Nachsorgeuntersuchung erfolgen, da Spätrezidive auch noch nach vielen Jahren beschrieben worden sind [39, 40]. Unverzichtbar ist in allen Fällen die abdominelle Computertomographie oder alternativ die Kernspintomograpie. Bei GIST des Magens sollten, wenn noch Restmagen vorhanden ist, zusätzlich eine Gastroskopie und eventuell eine Endosonographie erfolgen. Bei GIST des Rektums erfolgt die lokale Kontrolle durch eine Magnetresonanztomographie, eine Rektoskopie und gegebenenfalls eine Endosonographie. Ausblick PD Dr. med. Peter Reichardt UPDATE: GIST 39 Bei der medikamentösen Therapie stellt Imatinib den unumstrittenen Goldstandard in der Primärbehandlung dar. Eine randomisierte Studie untersucht, ob sich mit einer alternierenden Therapie aus Imatinib und Regorafenib (NCT ) überlegene Behandlungsergebnisse erzielen lassen. Hintergrund ist die Limitierung der Wirkungsdauer von Imatinib durch Entwicklung einer Resistenz auf dem Boden von sekundären Resistenzmutationen. Dies kann möglicherweise durch den frühzeitigen Einsatz von Substanzen mit unterschiedlichem Wirkprofil verzögert werden. Bei therapierefraktären GIST steht die Suche nach weiteren wirksamen Substanzen im Vordergrund. Hierzu laufen mehrere Studien mit BLU -285 (NCT ) und DCC-2618 (NCT ). Crenolanib wird im Rahmen einer internationalen Phase-III-Studie mit deutscher Beteiligung bei Nachweis einer PDGFR-α-Mutation untersucht (NCT ). Für die adjuvante Therapie von Patienten mit GIST und hohem Rückfallrisiko ist Imatinib über 3 Jahre als internationaler Standard etabliert. Die randomisierte Studie SSGXXII mit deutscher Beteiligung überprüft, ob zwei weitere Jahre Therapie im Anschluss an eine dreijährige Behandlungsdauer eine weitere Verbesserung gegenüber der Therapie über 3 Jahre ergibt. Literatur: Korrespondenzadresse: PD Dr. med. Peter Reichardt HELIOS Klinikum Berlin-Buch Klinik für Interdisziplinäre Onkologie Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg Schwanebecker Chaussee Berlin peter.reichardt@helios-kliniken.de