8. Anhang Lebenslauf. Dr. Henning Morawietz. verheiratet seit 1987, 2 Kinder

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1 Anhang 8.1. Lebenslauf Name: Geburtstag, Geburtsort: Familienstand: Schulbildung: Dr. Henning Morawietz 03. November 1961 in Thale/Harz verheiratet seit 1987, 2 Kinder 8 Jahre Polytechnische Oberschule (Blankenburg/Harz, Suhl) 4 Jahre Erweiterte Oberschule (Halle-Neustadt) - Abitur (1,0) Wehrdienst: November April 1982 Berufsausbildung: Berufstätigkeit: Stipendien, Forschungspreise 5jähriges Studium der Biologie, Fachrichtung Genetik, an der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Diplom 1987 mit sehr gut. 3jähriges Forschungsstudium am Wissenschaftsbereich Genetik der Martin-Luther-Universität mit einjährigem UNESCO-Kurs für Molekularbiologie am Biologischen Forschungszentrum Szeged 1988/89, Promotion A zum Dr. rer. nat mit magna cum laude. März Februar 1994 befristeter Assistent am Institut für Genetik der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg. Arbeitsaufenthalte an den Universitäten Köln und Genf. Seit März 1994 Arbeitsgruppenleiter am Institut für Pathophysiologie (Direktor: Prof. Dr. med. J. Holtz) der Martin- Luther-Universität Halle-Wittenberg (seit März 2000 C1-Stelle). 1995/96 einjähriger Forschungsaufenthalt als DAAD-Stipendiat am Cardiovascular Research Institute der University of California, San Francisco UNESCO-Stipendium am Biologischen Forschungszentrum Szeged 1989 Forschungspreis, Klasse I der MLU Halle-Wittenberg 1995 DAAD-Stipendium an der University of California, San Francisco 1998 Nachwuchspreis der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie- Herz- und Kreislaufforschung (Oskar-Lapp-Preis) (Seniorautor) 1998 Rudolf-Thauer-Posterpreis der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie-Herz- und Kreislaufforschung (Seniorautor) 1998 Forschungspreis der Novartis-Stiftung für therapeutische Forschung Halle/S., den 31. Januar 2001

2 Erklärung Hiermit erkläre ich an Eides statt, daß ich die vorliegende Habilitationsschrift selbständig und ohne fremde Hilfe verfaßt, andere als die angegebenen Quellen und Hilfsmittel nicht benutzt und die den benutzten Werken wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Ein Habilitationsverfahren wurde bislang an einer anderen Universität weder eröffnet noch beantragt. Frühere Habilitationsverfahren an der Martin- Luther-Universität sind meinerseits nicht unternommen worden. Halle (Saale), den 31. Januar 2001 Dr. Henning Morawietz

3 Danksagung Ich möchte mich bei allen bedanken, die mich bei der Erarbeitung der Habilitationsschrift unterstützt haben! Mein besonderer Dank gilt Prof. Dr. med. J. Holtz, dem Direktor des Institutes für Pathophysiologie der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, für die ständige Unterstützung meiner Arbeit, die konstruktiven Diskussionen und die gewährten kreativen Freiräume! Ich möchte mich herzlich bei Prof. Dr. G. Reuter vom Institut für Genetik der Martin-Luther- Universität Halle-Wittenberg und Prof. Dr. med. H. E. Ives vom Cardiovascular Research Institute der University of California, San Francisco, bedanken, die maßgeblich mein Interesse für die genetische und kardiovaskuläre Grundlagenforschung geprägt haben. Mein besonderer Dank gilt den Mitarbeitern meiner Arbeitsgruppe Andreas Schubert, Uwe Rückschloß, Marten Szibor, Nicole Dürrschmidt, Winfried Göttsch, Roland Talanow, Bernd Niemann, Frau Heinze und Frau Gall für Ihre engagierte Arbeit und das gute Arbeitsklima! Ganz herzlich möchte ich mich bei Frau Dr. Dorothea Darmer und den Mitarbeitern des Institutes für Pathophysiologie Babett Bartling, Roland Busath, Frau Heinke, Susanne Rohrbach, Eyk Schellenberger, Heike und Mike Tostlebe für die erwiesene Unterstützung bedanken! Mein Dank gilt Prof. Dr. Pauer, PD Dr. Kaltenborn, Michael Schultz, Herrn Lehnig und Herrn Barowsky, sowie PD Dr. Hans-Jürgen Brömme und Nico Wippich für ihre Unterstützung bei der Etablierung der Plattenkegel-Apparatur und von Techniken zur Quantifizierung von Superoxidanionen! Ich möchte mich bei dem Direktor des Julius-Bernstein-Institutes für Physiologie, Prof. Dr. med. Isenberg, dem Direktor des Institutes für Pharmakologie und Toxikologie, Prof. Dr. Brodde, und ihren Mitarbeitern für die erwiesene Unterstützung bedanken! Darüber hinaus möchte ich mich bei den Leitern der Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie, Prof. Dr. med. Zerkowski und Prof. Dr. med. Silber, und ihren Mitarbeitern, sowie bei den Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des Kreissaals der Klinik für Geburtshilfe und Reproduktionsmedizin der Martin-Luther-Universität, des St. Barbara-Krankenhauses und des Krankenhauses Martha-Maria Halle-Dölau für die Unterstützung unserer Arbeit bedanken! Mein besonderer Dank gilt meinen Kooperationspartnern PD Dr. med. Matthias Barton (Kantonsspital Zürich), PD Dr. med. Jan Galle (Universität Würzburg), Prof. Dr. Markus Hecker (Georg-August-Universität Göttingen), PD Dr. Georg Kojda (Heinrich-Heine- Universität Düsseldorf), PD Dr. med. Thomas Münzel (Universität Hamburg), Prof. Dr. T. Sawamura (National Cardiovascular Research Institute Osaka), Dr. Hae-Young Sohn und Prof. Dr. med. Pohl (Ludwig-Maximilians-Universität München), und Frau Prof. Dr. Emily Wilson (Texas A&M, College Station, TX)! Besonders herzlich möchte ich mich schließlich bei meiner Frau und meiner Familie für das Verständnis und die Unterstützung bei der Fertigstellung dieser Arbeit bedanken!

4 Thesen 1. Die Atherosklerose nimmt eine Schlüsselstellung in der Pathogenese von Herz- Kreislauferkrankungen ein, da mit der Progression dieser Krankheit das Risiko für Bluthochdruck, koronare Herzkrankheit und Herzinfarkt steigt. Die molekularen Mechanismen der Entstehung und Lokalisierung von atherosklerotischen Plaques sind jedoch noch unvollständig verstanden. 2. Die Atherosklerose-Prädilektionstellen sind im Gefäßsystem durch lokal veränderte biomechanische Kräfte (niedrige Schubspannung, hohe Dehnung) gekennzeichnet. 3. In der vorliegenden Arbeit wurde daher in Gefäßzellen auf molekularer Ebene der Einfluß von biomechanischen Kräften (Schubspannung, Dehnung), lokal erhöhten Angiotensin II (Ang II)- bzw. Endothelin-1 (ET-1)-Konzentrationen, erhöhter Apoptose, oxidativem Streß und verstärkter Aufnahme von oxidativ modifiziertem Low-Density-Lipoprotein (oxldl) untersucht. Damit sollten neue Einsichten in die Mechanismen der Ausbildung und Lokalisierung von atherosklerotischen Plaques gewonnen werden. 4. Die in der Gefäßwand in vivo wirkenden biomechanischen Kräfte können in kultivierten Gefäßzellen in vitro mit Hilfe eines Plattenkegel-Viskometers (Schubspannung) bzw. der zyklischen Applikation eines Vakuums auf elastische Membranen (Dehnung) simuliert werden. 5. Mit der Methode der RNA arbitrarily primed -Polymerasekettenreaktion (RAP-PCR) wurden Gene gesucht, die differenziell durch arterielle oder venöse Schubspannung in humanen Endothelzellen exprimiert werden. Die in dieser Arbeit initial identifizierten 30 RAP-PCR-Fragmente erlauben jedoch keine Abschätzung der Gesamtzahl an Genen, die durch diese unterschiedlichen biomechanischen Stimuli differenziell reguliert werden. 6. Das identifizierte shear stress downregulated gene-1 kodiert das humane Homolog des β-tubulin folding cofactor D (tfcd). Die NO-abhängige Herabregulation der tfcd- Expression durch arterielle Schubspannung spricht für eine neue Rolle von NO als Signalmolekül in der NO-abhängigen Regulation des Zytoskeletts durch biomechanische Kräfte.

5 Die Bildung des proatherosklerotischen Vasokonstriktors ET-1 wird durch laminare Schubspannung in Endothelzellen herabreguliert, während parallel der auf Endothelzellen vorherrschende Endothelin-Rezeptor B durch Schubspannung induziert wird. Diese Mechanismen können zum antiatherosklerotischen Potenzial von arterieller laminarer Schubspannung beitragen. 8. Die Apoptoserate von Endothelzellen wird durch arterielle laminare Schubspannung infolge der Herabregulation proapoptotischer Gene (Fas) und der Induktion antiapoptotischer Gene (FasExo6Del, Bcl-x L ) verringert. Damit könnte der erhöhte turnover von Endothelzellen an den Atherosklerose-Prädilektionsstellen und die endothelprotektive Wirkung von laminarer Schubspannung erklärt werden. 9. Die Induktion der Transkriptionsfaktoren Early growth response gene-1 (Egr-1) und Activator protein-1 (AP-1) durch biomechanische Kräfte kann die Genexpression in Gefäßzellen regulieren. 10. Oxidativer Streß durch Superoxidanionbildung wird als proatherosklerotischer Risikofaktor angesehen. Nicht nur in den Makrophagen als Zellen der Immunabwehr, sondern auch in den Endothelzellen konnte in dieser Arbeit die superoxidanionbildende NAD(P)H- Oxidase nachgewiesen werden. Da die mrna der NAD(P)H-Oxidase-Untereinheit gp91phox von allen vier Untereinheiten am niedrigsten exprimiert wird, kann gp91phox die endotheliale Superoxidanionbildung limitieren. 11. ET-1 und Ang II induzieren dosisabhängig die NAD(P)H-Oxidase-Expression und die funktionelle Superoxidanionbildung. Darüber hinaus stimulieren ET-1 und Ang II die Aufnahme des proatherosklerotischen oxldl in Endothelzellen durch Induktion des oxldl- Rezeptors LOX-1. Da oxldl die NAD(P)H-Oxidase und die Superoxidanionbildung stimuliert, kann ein proatherosklerotischer Circulus vitiosus aus ET-1- und Ang II-induzierter Superoxidanionbildung, vermehrter oxldl-aufnahme und anschließender Potenzierung durch oxidativem Streß postuliert werden.

6 Die verringerte LOX-1- bzw. gp91phox-mrna-expression in Arteria mammaria interna- Biopsien von Patienten mit koronarer Herzkrankheit nach präoperativer medikamentöser Behandlung mit Angiotensin-converting enzyme (ACE)-Hemmern, Angiotensin II-Rezeptor Typ 1 (AT 1 )-Blockern bzw. Cholesterinsyntheseenzym-Hemmern spricht für ein antiatherosklerotisches Potenzial dieser primär antihypertensiven und antihypercholesterämischen Therapien. 13. Die gezeigte Erhöhung der Expression der endothelialen NO-Synthase und die partielle Normalisierung der erhöhten Endothelin-converting enzyme-1-expression im Myokard kann zum kardioprotektiven Potenzial und der verbesserten Prognose durch ACE-Hemmer- Therapie bei Patienten mit Herzinsuffizienz beitragen. 14. Mechanische Entlastung des insuffizienten Myokards durch ventrikuläre Assist-Systeme (VAD) kann die im Vergleich zum Spender-Myokard erhöhte Endothelin-Rezeptor A- Expression in Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz normalisieren. Dieser Mechanismus trägt zum positiven Effekt der VAD-Therapie bei, die neben der Überbrückung zur Herztransplantation in einigen Patienten durch funktionelle Erholung des Myokards eine anschließende Transplantation nicht mehr notwendig macht.