Analyse prognoserelevanter Faktoren nach kathetergestützter Aortenklappenimplantation

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1 Aus der Abteilung für Kardiologie Direktor: Prof. Dr. med. Nienaber Analyse prognoserelevanter Faktoren nach kathetergestützter Aortenklappenimplantation Inauguraldissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Rostock vorgelegt von Matthias Malte Frings aus Siegburg Rostock 2012

2 Dekan: Prof. Dr. med. Emil Reisinger, Abteilung für Infektiologie und Tropenmedizin, Universitätsmedizin Rostock 1. Gutachter: Prof. Dr. med. Hüseyin Ince, Zentrum für Innere Medizin Abteilung für Kardiologie, Universitätsmedizin Rostock 2. Gutachter: Prof. Dr. med. Christian Junghans, Zentrum für Innere Medizin, Medizinische Klinik III Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin, Universitätsmedizin Rostock 3. Gutachter: Dr. med. Klaus Empen, Zentrum für Innere Medizin Klinik und Poliklinik für Innere Medizin B, Universitätsmedizin Greifswald Datum der Einreichung: 05. Dezember 2012 Datum der Verteidigung: 20. März 2013

3 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung Anatomie und Physiologie der Aortenklappe Ätiologie und Pathogenese der valvulären Aortenstenose Ätiologisches Spektrum der valvulären Aortenstenose Die degenerativ-kalzifizierende Aortenklappenstenose Klinik, Prognose und Schweregradeinteilung Diagnostik Körperliche Untersuchung Echokardiographie Herzkatheter und Angiographie Röntgen EKG Computertomographie (CT) Kardiale Magnetresonanztomographie (MRT) Laborparameter Neuere bildgebende Verfahren Behandlungsoptionen Medikamentöse Behandlung Chirurgisches Behandlungskonzept Interventionelle Behandlungsmöglichkeiten Ziel der Arbeit Patienten und Methoden Patientenkollektiv Quantifizierung der Symptomatik und Risikostratifizierung NYHA-Klassifikation European System for Cardiac Operative Risk Evaluation (EuroSCORE) The Society of Thoracic Surgeons score (STS-Score) Präinterventionelle Diagnostik Apparative Voraussetzung und Technik der transfemoralen TAVI mit der CoreValve TM - Prothese Postprozedurales Management und Verlaufskontrollen Datenerfassung, Definitionen und statistische Auswertung Ergebnisse Deskriptive Aufarbeitung der Ergebnisse... 35

4 4.1.1 Klinische Basisdaten und Patientencharakteristik Intraprozedurale Daten Tage-Follow-Up nach TAVI Ausgewählte Aspekte zur TAVI-Lernkurve Langzeit-Follow-Up - Grunddaten und Kaplan-Meier-Überlebenskurven nach transfemoraler TAVI Echokardiographisches Follow-Up und Entwicklung der NYHA-Stadien Analyse prädiktiver Faktoren für definierte Ereignisse nach TAVI Univariate Analyse Multivariate Analyse Faktorvergleichende Überlebenszeitanalyse Kaplan-Meier Diskussion der Ergebnisse Einleitung Einordnung der eigenen Daten in den Kontext vergleichbarer Studien Komorbiditäten und Risikoprofil Intraprozedurale Daten Tage-Follow-Up nach TAVI Langzeit-Follow-Ups Entwicklung echokardiographischer Parameter TAVI-Lernkurve Diskussion der prognoserelevanten Faktoren Einflussfaktoren auf die 30-Tage-Mortalität Einflussfaktoren auf die 30-Tage-MACCE-Rate Einflussfaktoren auf die Gesamtmortalität und die Spätmortalität Einflussfaktoren auf den kombinierten Endpunkt Schlussfolgerungen Zusammenfassung Thesen Literaturverzeichnis Anhang Ergänzungsmaterial zu Patienten und Methoden Ergänzungsmaterial zum Ergebnisteil Ergänzungsmaterial zur Diskussion... 91

5 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Anatomie der Aortenklappe... 2 Abbildung 2: Möglicher Weg der Entstehung kalzifizierender Aortenklappenerkrankungen... 7 Abbildung 3: Symptomabhängiges Überleben bei Aortenklappenstenose Abbildung 4: Transthorakale Echokardiographie Abbildung 5: Chirurgische Aortenklappenprothesen Abbildung 6: Die selbstexpandierende CoreValve TM -Prothese Abbildung 7: Transösophageale Echokardiographie Abbildung 8: Cardio-CT und CT der Zugangsgefäße Abbildung 9: Invasive Aortographie und Angiographie der Zugangsgefäße Abbildung 10: Bild Hybrid-OP-Saal Abbildung 11: 18-French-Freisetzungskatheter Abbildung 12: Implantation der CoreValve-Prothese unter Durchleuchtung Abbildung 13: Definition klinischer Endpunkte Abbildung 14: Kaplan-Meier-Analyse Gesamtüberleben (alle Todesfälle) Abbildung 15: Kaplan-Meier-Analyse Ereignisfreies Überleben (kardiovaskulärer Tod) Abbildung 16: Kaplan-Meier-Analyse Ereignisfreies Überleben (kombinierter Endpunkt) Abbildung 17: Aortenklappeninsuffizienz Abbildung 18: Mitralklappeninsuffizienz Abbildung 19: NYHA-Klassifikation Abbildung 20: Kaplan-Meier-Analyse - ereignisfreies Überleben (Gesamtmortalität) - in Abhängigkeit von der Höhe des STS-Scores Abbildung 21: Kaplan-Meier-Analyse - ereignisfreies Überleben (Gesamtmortalität) - in Abhängigkeit von der Größe des Aortenklappenanulusdiameters Abbildung 22: Kaplan-Meier-Analyse - ereignisfreies Überleben (kombinierter Endpunkt) in Abhängigkeit vom Vorhandensein einer chronischen Niereninsuffizienz Abbildung 23: Exempel logeuroscore-berechnung Abbildung 24: Exempel STS-Score-Berechnung Teil Abbildung 25: Exempel STS-Score-Berechnung Teil Abbildung 26: Exempel STS-Score-Berechnung Teil

6 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Schweregradeinteilung der Aortenklappenstenose Tabelle 2: Indikationen für TAVI Tabelle 3: NYHA-Klassifikation bei Herzinsuffizienz Tabelle 4: Klinische Basisdaten und Patientencharakteristik der 101 TAVI-Patienten Tabelle 5: Intraprozedurale Daten Tabelle 6: 30-Tage-Follow-Up nach TAVI Tabelle 7: TAVI-Lernkurve Tabelle 8: Univariate Analyse der Frühereignisse Tabelle 9: Univariate Analyse der Gesamtereignisse Tabelle 10: Univariate Analyse der Spätereignisse Tabelle 11: Multivariate Analyse der Früheignisse Tabelle 12: Multivariate Analyse der Gesamtereignisse Tabelle 13: Multivariate Analyse der Spätereignisse Tabelle 14: Definition der Parameter des EuroSCORE Tabelle 15: Variablenliste Tabelle 16: Todesursachenstatistik Tabelle 17: Echokardiographisches Follow-Up Tabelle 18: Eigene Daten und Daten wichtiger Vergleichsliteratur Tabelle 19: Daten wichtiger Vergleichsliteratur Tabelle 20: Daten wichtiger Vergleichsliteratur

7 Abkürzungsverzeichnis AAA abdominelles Aortenaneurysma ACE angiotensin converting enzyme AI Aortenklappeninsuffizienz AK Aortenklappe AKE Aortenklappenersatz AKI acute kidney injury A LVOT Ao AP Ap AS AV AV-Block BAK BAV BMI Fläche des Ausflusstraktes Aorta ascendens alkalische Phosphatase Angina pectoris Aortenklappenstenose atrioventrikular Atrioventrikulärer Block bikuspide Aortenklappe Ballonaortovalvuloplastie body mass index BMP-2 bone morphogenetic protein 2 BNP B-Typ-natriuretisches Peptid BSA body surface area bzw. beziehungsweise CABG coronary artery bypass graft COPD chronic obstructive pulmonary disease CT Computertomographie CW-Doppler continuous wave-doppler d days (Tage) d.h. das heißt EDD enddiastolischer linksventrikulärer Diameter EGFR epidermal growth factor receptor EKG Elektrokardiographie Eks Erythrozytenkonzentrate EP sys EuroSCORE F FU GFR GOLD h systolische Ejektionsperiode European System for Cardiac Operative Risk Evaluation French (=Charrière; circa 1/3 mm) Follow-Up Glomeruläre Filtrationsrate Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease hours (Stunden)

8 HDL HF HLA-B27 HR HZV ICR IL IMC ITS IVS KHK KM KÖF KÖF eff LDL LHI log LSB LV LV-EF LVOT m MACCE MDRD MGP MI mittlerer Δ P MMP MOF MRT N / n NT-proBNP NYHA OP OPG OR PAPS PARTNER pavk High Density Lipoprotein Herzfrequenz Human Leukocyte Antigen B27 Hazard-Ratio Herzzeitvolumen Intercostalraum Interleukin Intermediate Care Unit (kardiologische Überwachungsstation) Intensivstation Interventrikularseptum koronare Herzkrankheit Kontrastmittel Aortenklappenöffnungsfläche effektive Klappenöffnungsfläche Low Density Lipoprotein Linksherzinsuffizienz logistisch Linksschenkelblock linksventrikulär linksventrikuläre Ejektionsfraktion linksventrikulärer Ausflusstrakt männlich Major Adverse Cardiovascular and Cerbrovascular Events Modification of Diet in Renal Disease Matrix-Gla-Protein Mitralklappeninsuffizienz mittlerer transvalvulärer Druckgradient Matrix-Metalloproteasen Multiorganversagen Magnetresonanztomographie Anzahl N-terminales Fragment des B-Typ-natriuretischen Peptids New-York-Heart-Assocation Operation Osteoprotegrin Odds-Ratio pulmonary artery pressure systolic Placement of AoRTic TraNscathetER peripherarterielle Verschlusskrankheit

9 PCI pht präproz. RANK RANKL RCA SIRS STS-Score TA TAVI TEA TEE TF TGF-β TI TIA TIMP TNF-α TS TTE u.a. v vs. v max VARC VTI LVO VTI Stenose w z.b. Z.n. ΔP mean ΔP max ΔP mittel percutaneous coronary intervention pulmonalarterielle Hypertonie präprozedural receptor activator of nuclear factor κb receptor activator of nuclear factor κb ligand rechte Koronararterie severe inflammatory response syndrome The Society of Thoracic Surgeons risk score transapikal transcatheter aortic valve implantation (Transkatheter-Aortenklappenimplantation) Thrombendarteriektomie Transösophageale Echokardiographie transfemoral Transforming Growth Factor- β transiliakal transitorische ischämische Attacke tissue inhibitors of matrix metalloproteinases Tumornekrosefaktor- α transsubklavial transthorakalen Echokardiographie unter anderem transvalvuläre Flussgeschwindigkeit versus (verglichen mit) maximale transvalvuläre Flussgeschwindigkeit Valve Academic Research Consortium Geschwindigkeits-Zeit-Integral im Ausflusstrakt Geschwindigkeits-Zeit-Integral in der Stenose weiblich zum Beispiel Zustand nach mittlerer transvalvulärer Gradient maximaler transvalvulärer Gradient mittlerer transvalvulärer Gradient

10 1 Einleitung Die degenerative, kalzifizierende Aortenklappenstenose (AS) ist die häufigste Klappenerkrankung in den Industrieländern (1). Von diesem Krankheitsbild sind vorrangig Patienten im höheren Lebensalter betroffen; so beträgt die Prävalenz der AS bei 75-jährigen 2.5 % und bei 85-jährigen sogar 8.0 % (2). Nach einem jahrelangen symptomlosen Verlauf setzen Belastungsdyspnoe, pektanginöse Beschwerden und Synkopen ein. Bei Symptombeginn verschlechtert sich die Prognose der Erkrankung drastisch. Es werden Mortalitätsraten von etwa 25 % im ersten Jahr nach Symptombeginn beschrieben (3). Nach derzeitigen Forschungsstand kann eine medikamentöse Therapie die Progression der Erkrankung nicht aufhalten und ist somit nicht lebensverlängernd (4, 5). Der konventionelle chirurgische Aortenklappenersatz (AKE) ist der therapeutische Goldstandard und wird mit sehr guten perioperativen und Langzeitergebnissen bei schwergradiger symptomatischer AS als Klasse-I-B-Indikation und bei schwergradiger asymptomatischer AS als Klasse-I-C-Indikation durchgeführt (6). Erfahrungen zeigen jedoch, dass der Eingriff bei hochbetagten multimorbiden Patienten mit einem hohen operativen Risiko und unbefriedigenden Langzeitergebnissen verbunden ist. Mit der Ballonvalvuloplastie der Aortenklappe steht ein interventionelles Verfahren zur Verfügung, das heute aufgrund von hohen Restenoseraten als palliative Therapieoption angesehen wird. Studien zeigten, dass noch zu Beginn dieses Jahrtausends über 30 % der Patienten mit schwergradiger symptomatischer AS keine adäquate chirurgische Therapie erhielten. Als Gründe für den Verzicht auf operative Maßnahmen wurden das Endstadium der Erkrankung, stark eingeschränkte Pumpfunktion, hohes Alter, begleitende COPD oder chronische Niereninsuffizienz und eine geringe Lebenserwartung angeben (1). Mit der perkutanen kathetergestützten Aortenklappenimplantation (engl. transcatheter aortic valve implantation = TAVI) steht seit wenigen Jahren diesem Hochrisikopatientenkollektiv eine weitere lebensqualitätverbessernde und auch lebensverlängernde Therapiemöglichkeit zur Verfügung. Die erste kathetergestützte Aortenklappenimplantation im Menschen wurde 2002 von Alain Cribier durchgeführt (7). In den Folgejahren etablierte sich die TAVI zu einem anerkannten Verfahren zur Behandlung von Patienten mit schwergradiger, symptomatischer AS und Kontraindikationen für den chirurgischen AKE. Die PARTNER-Studie, eine großangelegte, randomisierte Studie mit mehreren Kohorten zum Vergleich der verschiedenen Therapieoptionen bei AS, kam zum Ergebnis, dass die TAVI bei inoperablen Patienten mit einem deutlichen Überlebensvorteil gegenüber der medikamentösen Standardtherapie einhergeht und das interventionelle Verfahren bei Hochrisikopatienten dem chirurgischen AKE ebenbürtig ist (8, 9). Die Ausweitung des interventionellen Verfahrens auf Patienten mit niedrigem oder moderatem operativen Risiko wird kritisch diskutiert und ist Gegenstand der aktuellen klinischen Forschung. In jedem Fall ist jedoch eine bessere Patientenselektion nötig, um die Komplikationsraten und die Mortalitätsraten nach TAVI weiter zu senken, denn die bisher zur Verfügung stehenden operativen Risikoscores stellen im Hinblick auf die TAVI ein unzureichendes Werkzeug dar. Die Identifikation von prognoserelevanten Faktoren ist hierfür essentiell. In der vorliegenden Arbeit wird dem nachgegangen, indem eine Prädiktorenanalyse nach einem explorativen Ansatz verfolgt wird - mit dem Ziel einer verbesserten Patientenauswahl und einer optimierten Behandlungsstrategie. Zuvor 1

11 wird ein detaillierter Überblick über die Erkrankung und ihre Therapie gegeben und die ersten Erfahrungen, sowie Kurz- und Langzeitergebnisse der transfemoralen TAVI mit der dritten Generation der selbstexpandierenden CoreValve TM -Prothese am Universitätsklinikum Rostock beschrieben. Die eigenen Daten werden im Rahmen einer umfassenden Literaturanalyse diskutiert. 1.1 Anatomie und Physiologie der Aortenklappe Die Aortenklappe sitzt als Taschenklappe am Ende des Ausflusstraktes des linken Ventrikels. In der Regel besteht sie aus drei taschenförmigen Segeln, den Valvulae semilunares, welche mit der Basis an der Wand der Aorta befestigt sind. Sie bestehen aus einer Endokardduplikatur. Der Berührungsbereich der Klappen untereinander wird Kommissur genannt. Jeweils in der Mitte der Kommissuren befindet sich ein kleines Knötchen, der Nodulus semilunaris, welches beim Schluss der Klappe mit den zwei anderen das Zentrum der Klappe abdichtet. Oberhalb der Klappenanheftungsstelle buchtet sich die Aorta zum Sinus valsalvae bzw. von außen sichtbaren Bulbus aortae aus, in dem die Koronararterien ihren Ursprung haben. Aufgrund der Beziehung zu den Koronarien differenziert man die Semilunarklappen in Valvula semilunaris dextra (rechtskoronares Segel), Valvula semilunaris sinistra (linkskoronares Segel) und Valvula semilunaris posterior (nichtkoronares Segel) (10). Die Aortenklappe lässt nur einen gerichteten Blutfluss aus dem linken Ventrikel in die Aorta zu und hat somit die Funktion eines Auslassventils. Das Öffnen und Schließen geschieht rein passiv durch das Blut, welches entlang des Druckgradienten immer von Orten hohen zu Orten niedrigen Drucks fließt. In der Austreibungsphase des linken Ventrikels (Systole) ist die Klappe geöffnet. Die Semilunarklappen werden durch hydromechanische Kräfte an die Aortenwand gedrückt. Wenn am Ende der Systole der Druck des linken Ventrikels den Druck in der Aorta unterschreitet, kommt es zum Schluss der Aortenklappe. Während der Füllungsphase des Herzens (Diastole) bleibt diese verschlossen und verhindert einen retrograden Blutrückfluss in den linken Ventrikel (11). Abbildung 1: Anatomie der Aortenklappe Übernommen aus Harlan BJ, Starr A, Harwin FM: Manual of cardiac surgery. Volume II. Springer Verlag New York (1980) 2

12 1.2 Ätiologie und Pathogenese der valvulären Aortenstenose Ätiologisches Spektrum der valvulären Aortenstenose Als Aortenstenose wird eine Einengung des Ausflusstraktes des linken Ventrikels bezeichnet. Die Obstruktion kann valvulär, supravalvulär oder subvalvulär lokalisiert sein. Die valvuläre Aortenstenose, also die Aortenklappenstenose (AS), ist die häufigste obstruktive Veränderung des linksventrikulären Ausflusstraktes. Sie kann sowohl angeboren auftreten als auch sekundär erworben werden. In den Industrieländern ist die häufigste Ursache einer AS die erworbene degenerativ-kalzifizierende Stenose trikuspider Aortenklappen (12). Weltweit ist eine rheumatische Genese immer noch führend, die durch verklebte Kommissuren, häufige Kombination mit einer Aorteninsuffizienz und zusätzlich beteiligter Mitralklappe charakterisiert ist (13). Noch in der Mitte des letzten Jahrhunderts war die Situation anders. Die rheumatische Ursache einer Klappenveränderung war auch in den Industrieländern vorherrschend und führte vor allem zu Mitralstenosen. Der Wandel ist mit dem verstärkten Einsatz von Antibiotika bei Infektionen der oberen Atemwege mit ß-hämolysierenden Streptokokken und mit einer alternden Bevölkerung zu erklären, in der degenerative Prozesse immer mehr in den Vordergrund treten. In Europa ist die degenerativ-kalzifizierende AS die dominierende Form der AS und auch insgesamt die häufigste Klappenveränderung. Im Jahr 2001 wurden in der Studie The Euro Heart Survey on Valvular Heart Disease 5001 Erwachsene mit moderaten bis schwergradigen nativen Klappenerkrankungen oder infektiösen Endokarditiden und Patienten mit Zustand nach AKE u.a. hinsichtlich der Ursache von AS untersucht. Die degenerative AS wurde mit einer Häufigkeit von 81.9% festgestellt. Eine rheumatische Ursache kam in 11.2% der Fälle vor und kongenitale Ursachen fanden sich zu 5.4%. Bei 1.5% der Patienten waren andere Erkrankungen ursächlich für die AS (1). In diesen seltenen Fällen entsteht die AS u.a. durch Endokarditiden und chronische Infektionskrankheiten, durch Erkrankungen des rheumatischen Formkreises, durch Stoffwechselerkrankungen, durch Tumoren der Herzklappen oder durch mit Hyperkalziämie einhergehende Erkrankungen, wie terminale Niereninsuffizienz oder Hyperparathyreoidismus (12). Die häufigste angeborene Ursache ist die bikuspide Aortenklappe (BAK), die mit 1-2 % in der Gesamtbevölkerung vertreten ist. Normalerweise kommt es zu keiner funktionellen Beeinträchtigung im Kindesalter. Allerdings ist die abnorm geformte Klappe u.a. größerem mechanischen Stress ausgesetzt und dies führt in der Regel früher zur Degeneration, Fibrosierung und Verkalkung. Das Manifestationsalter einer Stenose ist im Durchschnitt geringer als das bei trikuspiden AK. Hochgradige Stenosen treten nämlich meist bereits um das 50. Lebensjahr auf. In der Regel benötigen die von der BAK Betroffenen fünf Jahre früher einen Aortenklappenersatz (AKE) als die mit trikuspiden Klappen. Bei Männern findet sie sich bis zu 4-mal häufiger als bei Frauen (13). Familiär gehäuftes Auftreten der BAK führte zu Untersuchungen, die einen multifaktoriellen Erbgang und gelegentlich auch einen autosomal-dominanten Erbgang mit unvollständiger Penetranz nachwiesen (14). Die Häufigkeit des Auftretens der unterschiedlichen Ätiologien ist nicht nur regional verschieden, sondern auch altersabhängig. Vor dem 60. Lebensjahr tritt meist eine durch angeborene Anomalien, vor allem durch ein BAK, hervorgerufene AS auf. Im Alter > 65 Jahre überwiegt die degenerativkalzifizierende AS trikuspider Klappen (13). 3

13 1.2.2 Die degenerativ-kalzifizierende Aortenklappenstenose Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich vorwiegend mit der Therapie der degenerativ-kalzifizierenden Stenose trikuspider Aortenklappen. Die degenerativ-kalzifizierenden AS ist durch eine massive Verkalkung der Klappensegel und eine ausgeprägte fibrotische Verdickung charakterisiert (12). Die Kommissuren sind meist nicht verklebt. Den Verkalkungen liegt ein aktiver Krankheitsprozess mit Lipidablagerung, Entzündung und schließlich Kalzifizierung zugrunde, der im weiteren Verlauf die Segelbeweglichkeit einschränkt und schließlich zu einer Obstruktion führt (15). Das Ausmaß der valvulären Kalzifikation korreliert dabei mit der Progression der Erkrankung (16). Als Vorstufe der Stenose wird die Aortenklappensklerose angesehen, die in der Regel keine Symptome verursacht. Diese ist echokardiographisch als fokale Verdickung der Klappe im Zentrum der Segel mit Aussparung der Kommissuren definiert, wobei keine Beweglichkeitseinschränkung und keine Obstruktion vorliegen. Unter Umständen kann eine Aortenklappensklerose bei der Auskultation festgestellt werden. Histopathologische Untersuchungen zeigen bei Aortenklappensklerose subendothelial an der aortalen Seite der Klappe gelegene, plaqueähnliche Läsionen, die mit arteriosklerotischen Veränderungen vergleichbar sind und unter anderem mikroskopische Kalkeinlagerungen aufweisen (17). Bereits die Aortenklappensklerose, ohne obstruktive Komponente, ist mit einem langfristig bis zu 50% gesteigertem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse vergesellschaftet (13). In der Literatur wird die Prävalenz in der Population der 65- bis 75jährigen für die Aortenklappensklerose mit 20 % und die der AS mit 1.3 % angegeben (18). Bei den über 75jährigen beträgt die Prävalenz der Aortenklappensklerose % und die der AS % (18, 19). Betrachtet man die Gesamtpopulation der über 65jährigen, so liegt die Prävalenz der degenerativ-kalzifizierenden AS zwischen 2 und 7%. Die degenerativ-kalzifizierende AS ist die häufigste Herzklappenerkrankung des älteren Menschen und stellt die zweithäufigste Indikation für einen herzchirurgischen Eingriff dar (20). Aufgrund der zunehmenden Lebenserwartung der Bevölkerung wird die Prävalenz der degenerativkalzifizierenden AS voraussichtlich zunehmen, was sich aus dem Wissen über die deutlich höhere Prävalenz der Aortenklappensklerose und deren Tendenz zur Progression zur AS ableiten lässt. Es wurde lange Zeit angenommen, dass der Entstehung der degenerativ-kalzifizierenden Aortenklappenstenose ein rein passiver, altersabhängiger Prozess zugrunde liegt. Heute geht man davon aus, dass die Kalzifikationen durch aktiv regulierte Biomineralisierung zustande kommen. Eine chronische Inflammation der Klappe mit Leukozyteninfiltration und Myofibroblastenaktivierung stellt dabei anscheinend ein Schlüsselereignis dar, welches Verkalkung und Matrixumbau initiiert. Die Ursachen der Entstehung und die Bedeutung von Risikofaktoren für diesen entzündlichen Prozess sind noch nicht abschließend geklärt. Hinweise auf den Einfluss von mechanischem Stress bei der Kalzifikation, die histologische Ähnlichkeit zu arteriosklerotischen Veränderungen und die mögliche Existenz gemeinsamer Risikofaktoren der Arteriosklerose und der degenerativ-kalzifizierenden AS, die Assoziation mit bestimmten Infektionen und regionale Unterschiede in der Häufigkeit des Auftretens der AS waren Anlass für Untersuchungen, die zur Ausbildung verschiedener ätiologischer Modelle führten (12). 4

14 Mechanische Genese Nachweislich bilden sich Verkalkungen dort, wo das Aortenklappengewebe besonderen Scherkräften ausgesetzt ist. Unregelmäßigkeiten in der Klappengeometrie führen zu einem turbulenten Fluss, der wiederum einen erhöhten Scherstress erzeugen könnte. Außerdem bedingt eine Elastizitätsabnahme in der Aorta ascendens im Alter ein abnormes Bewegungsmuster der Aortenklappentaschen, welches zu mechanischem Stress führt. Die Folge der mechanischen Beanspruchung könnte eine Dysfunktion des Endothels sein, die eine Einwanderung von Leukozyten ermöglicht, welche den entzündlichen Prozess einleiten (12). Das frühere Manifestationsalter einer AS bei Patienten mit BAK, bei denen die abnorm geformte Klappe größerem mechanischem Stress ausgesetzt ist, ist auch ein Hinweis für die Bedeutung der mechanischen Genese (17). Atherosklerotische Genese Aus pathohistologischer Sicht zeigte sich ein atheroskleroseähnlicher Aufbau des veränderten Klappengewebes mit Akkumulation von oxidiertem LDL-Cholesterin, Apolipoproteinen, Leukozyteninfiltraten so wie Nachweis von Zytokinen, knochenassozierten Proteinen und Proteinen, die einen Matrixumbau induzieren. In Tierversuchen führte eine bei Kaninchen induzierte Hypercholesterinämie zu einer auf aktiver Biomineralisierung beruhenden Abnahme der Aortenklappenöffnungsfläche (21). Dieser Prozess konnte mit Lipidsenkern verhindert werden (22). Kleinere epidemiologische Studien bezüglich des Zusammenhangs von klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren und AS kamen zu inkonstanten Ergebnissen, d.h. dass mögliche Risikofaktoren durch Folgestudien nicht bestätigt werden konnten. Zusammenfassend wurde in den verschiedenen Studien das männliche Geschlecht, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, arterielle Hypertonie, niedrige HDL-Spiegel, hohe LDL-Spiegel, Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie, hohes Alter und Hyperkalziämie als Risikofaktoren identifiziert (12). Verlässlichere Ergebnisse gibt die Cardiovascular Health Study, die ein Patientenkollektiv von 5201 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 72 Jahren untersuchte. Sie fand als Prädiktoren einer degenerativ-kalzifizierende AS hohes Alter, männliches Geschlecht, Rauchen, erhöhtes Lipoprotein, arterielle Hypertonie und LDL-Cholesterin (18). Infektiöse Genese Die Kenntnis über die inflammatorischen Veränderungen der Klappen führte dazu, auch eine infektiöse Genese in Betracht zu ziehen. Es wird ein pathogenetischer Zusammenhang zwischen einer Infektion mit Chlamydia pneumoniae und dem Entstehen einer AS diskutiert. Ein überdurchschnittlich häufiges Auftreten einer Seropositivität, eines erhöhten Antikörpertiters oder eines positiven Antigennachweises im Aortenklappengewebe bei gleichzeitigem Vorliegen einer AS konnten in verschiedenen Studien nicht einheitlich beantwortet werden. Somit existieren bis jetzt keine sicheren Daten, die für dieses Modell sprechen (12). 5

15 Genetische Disposition Regional und familiär überdurchschnittlich häufiges Auftreten waren erste Anhaltspunkte für die Annahme eines genetischen Einflusses bei der Entstehung einer AS. Weitere Untersuchungen zeigten ein erhöhtes Auftreten der AS bei bestimmten Syndromen, wie z.b. das DiGeorge-Syndrom oder Fragiles-X-Syndrom. Ferner konnten sowohl unter bestimmten Aberrationen von Autosomen (z.b. Fallot- Tetralogie) und X-Chromosomen (z.b. beim Turner-Syndrom) ein gehäuftes Auftreten einer AS gefunden werden. Auch bei Gesunden prädisponiert allein das männliche Geschlecht für eine stärkere Kalzifizierung. Studien zu kongenitalen strukturellen Aortenklappenanomalien wiesen bei der schon oben beschriebenen BAK auf einen Einfluss mehrerer Gene hin. Eine Vielzahl von spezifischen Zielgenen wurde identifiziert, deren Mutation unter anderem mit verstärkter, rascherer Kalzifikation einhergeht und eine Rolle bei der degenerativ-kalzifizierenden AS spielen könnte. Der größte Teil der gefundenen Gene ist am Prozess von chronischen Inflammationen, Matrixumbau und Biomineralisierung beteiligt, welche eine gewisse Analogie zur Atherosklerose nahelegen (12). Pathomechanismus: Umbau der extrazellulären Matrix und Biomineralisierung (Verkalkungsprozesse) Die ursprünglich zarten und durchscheinenden Aortenklappensegel unterliegen Umbauprozessen der extrazellulären Matrix und einer aktiv regulierten Biomineralisierung. Im Stadium der Aortenklappensklerose sind subendotheliale, mikroskopische Verkalkungen in plaqueähnlichen Läsionen bei fibrotisch verdickten Klappen vorherrschend, welche sich im weiteren Verlauf zu massiven Verkalkungen ausweiten und zur hämodynamisch wirksamen AS führen. Die plaqueähnlichen Läsionen sind durch Lipidanreicherungen gekennzeichnet. In diesen findet sich Apolipoprotein B und E sowie oxidiertes LDL-Cholesterin, welches mit proinflammatorischen und wachstumstimulierenden Eigenschaften assoziiert ist. T-Lymphozyten und Monozyten infiltrieren die extrazelluläre Matrix. Letztere differenzieren sich zu Makrophagen und werden nach Aufnahme des oxidierten LDLs zu Schaumzellen. Die T-Lymphozyten schütten Zytokine aus und diese initiieren die valvuläre Fibrosierung. Fibroblasten wandeln sich zu Myofibroblasten um, die glatten Muskelzellen ähneln und Aktin- und Myosinfilamente enthalten. Myofibroblasten differenzieren sich wiederum zu Zellen mit osteoblastenähnlichem Phänotyp. Letzterer Schritt wird wohl durch das Bone morphogenetic proteine-2 (BMP-2) ermöglicht. Schließlich kommt es zur Bindegewebsum- und -neubildung, in der die Matrixmetalloproteinasen (MMPs) bei der Umgestaltung der extrazellulären Matrix eine entscheidende Rolle einnehmen. Der Prozess der Kalzifikation oder auch Biomineralisierung ähnelt der ektopen Knochenbildung (12, 17). Dieser Prozess ist in Abbildung 2 schematisch dargestellt. 6

16 ! Abbildung 2: Möglicher Weg der Entstehung kalzifizierender Aortenklappenerkrankungen T-Lymphozyten und Makrophagen infiltrieren das Endothel und setzen Zytokine frei. Diese wirken proliferativ auf Fibroblasten und initiieren den extrazellulären Umbau. Ein Teil der Fibroblasten differenziert sich zu Myofibroblasten, welche Zellen glatter Muskulatur ähneln. Oxidiertes LDL wird von Makrophagen aufgenommen, welche sich dann zu Schaumzellen entwickeln. ACE in Verbindung mit Apolipoprotein B bewerkstelligt die Konversion von Angiotensin I in Angiotensin II. Letzteres bindet an den Angiotensin-1-Rezeptor der Myofibroblasten. Ein Teil der Myofibroblasten differenziert sich zu Zellen mit osteoblastenähnlichem Phänotyp, welche zum knochenähnlichen Umbau der extrazellulären Matrix führen. IL = Interleukin; TGF = transforming growth factor; MMP = matrix metalloproteinases Übernommen von Freeman RV, Otto CM. Spectrum of calcific aortic valve disease: pathogenesis, disease progression, and treatment strategies. Circulation. 2005;111(24): Epub 2005/06/22. (17) Pathophysiologie: Hämodynamische Veränderungen und Reaktionen des Myokards Die beschriebenen pathologischen Veränderungen der Klappe führen zur Einschränkung der Segelbeweglichkeit und schließlich zur Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes. Durch die Stenosierung erhöht sich der Austreibungswiderstand. Der linke Ventrikel muss gegen eine größere Nachlast arbeiten. Es kommt zu einem Anstieg des systolischen und in der Folge auch des diastolischen linksventrikulären Drucks. Der systolische aortale Druck nimmt hingegen ab. Somit herrscht während der Austreibungsphase ein erhöhter transvalvulärer Druckgradient über der Aortenklappe. Die Austreibungsphase ist insgesamt auf Kosten der Diastole verlängert. Die Obstruktion entwickelt sich allerdings fortlaufend über einen längeren Zeitraum. Dadurch werden Anpassungsvorgänge im Myokard ermöglicht und somit die Auswurfleistung, also auch das Herzzeitvolumen, für eine gewisse Zeit aufrechterhalten (13). Das Myokard reagiert mit Hypertrophie, also einer Zunahme der Wanddicke. Dies normalisiert die Wandspannung, so dass die Kontraktionsfunktion vorerst erhalten bleibt. Der Charakter der Hypertrophie kann sowohl konzentrisch als auch exzentrisch sein. Eine exzentrische Hypertrophie zeigt sich häufiger bei Männern und ist mit früheren systolischen Funktionseinschränkungen vergesellschaftet. Beide Formen führen jedoch zwangsläufig zu diastolischen Funktionsstörungen des 7

17 linken Ventrikels. Ursächlich dafür ist die Complianceabnahme durch erhöhte Muskelzellmasse und gesteigerten Grad der interstitiellen Fibrosierung. Der Pumpfunktion des linken Vorhofs kommt bei hypertrophiertem Ventrikelmyokard eine besondere Rolle zu. Einerseits führt die Kontraktion des linken Vorhofs zu einem höheren enddiastolischen linksventrikulären Druck, der für die Kontraktilität des linken hypertrophierten Herzmuskels essentiell ist, und andererseits schützt sie vor einer pulmonalen Stauung. Vorhofflimmern und atrioventrikuläre Dissoziation können somit zu einer rapide Verschlechterung des Krankheitszustands führen. Die Adaptation des Myokards ist allerdings begrenzt und hält der chronischen Druckbelastung auf Dauer nicht stand. Es kommt zu einer linksventrikulären Dilatation, bei der die Wandspannung abrupt ansteigt. Die Ejektionsfraktion des linken Ventrikels nimmt ab. Deshalb ist eine Steigerung des Herzminutenvolumens bei Belastung nicht mehr adäquat möglich und schließlich manifestieren sich auch in körperlicher Ruhe Zeichen einer Linksherzinsuffizienz. Ein erhöhter linksventrikulärer Druck, Hypertrophie und eine verlängerte Systole haben einen gesteigerten O 2 -Verbrauch zu Folge. Dadurch sinkt die koronare Reserve auch bei Abwesenheit von koronarer Herzkrankheit. Gleichzeitig ist das O 2 -Angebot reduziert. Ursächlich hierfür sind durch erhöhte Drücke im Myokard verursachte Kompressionen von feinen Koronararterien, eine verkürzte Diastole und somit verkürzte Perfusionszeit, ein reduzierter aortaler Druck und eine relative Abnahme der myokardialen Kapillardichte. Dieses Ungleichgewicht zwischen Angebot und Verbrauch von O 2 löst subendokardiale Myokardischämien aus. Diese wiederum verschlechtern die linksventrikuläre Funktion (13). 1.3 Klinik, Prognose und Schweregradeinteilung Eine manifeste AS zeigt sich häufig mit der klassischen Symptomtrias, bestehend aus Belastungsdyspnoe, Angina pectoris und Synkopen. Heute ist es üblich durch die im nächsten Abschnitt beschriebene Diagnostik, nämlich Auskultation eines Systolikums und Echokardiographie, bereits vor Beginn der Symptomatik die Diagnose AS zu stellen. Der Symptombeginn liegt bei Patienten mit BAK in der Regel in einem Alter von 50 bis 70 Jahren und bei Patienten mit trikuspiden Klappen in einem Alter von über 70 Jahren (13). Klinisch findet sich bei Patienten mit AS am häufigsten eine zunehmende Belastungsintoleranz mit frühzeitiger körperlicher Erschöpfung und progredienter Luftnot. Ursächlich hierfür ist eine beginnende diastolische linksventrikuläre Dysfunktion, die mit einem Anstieg des enddiastolischen Druckes einhergeht und schließlich zur pulmonalen Kongestion führt. Zusätzlich wird die Belastungsdyspnoe und schnellere Ermüdbarkeit durch ein nicht adäquat gesteigertes Herzminutenvolumen bei Belastung verstärkt. Es handelt sich folglich um Symptome, die sowohl auf einem linksventrikulären Vor- als auch auf einem Rückwärtsversagen beruhen und als erste Anzeichen einer Linksherzinsuffizienz angesehen werden. Bei Fortschreiten der Erkrankung treten Orthopnoe, paroxysmale nächtliche Dyspnoe und Lungenödeme als Folge der pulmonalvenösen Stauung hinzu (13). Bei gleichzeitig bestehender COPD, Anämie oder koronarer Herzkrankheit (KHK) ist die Gefahr einer fehlerhaften Zuord- 8

18 nung des Leitsymptoms Dyspnoe gegeben. Vorhofflimmern führt zu einer Aggravation der klinischen Situation des Patienten, die in einem akuten fulminanten Herzversagen enden kann. Eine Angina pectoris (Ap) manifestiert sich bei etwa zwei Dritteln der Patienten. Die Symptomatik tritt vor allem bei Belastung auf. Bis zu 40% der Patienten haben eine Ap ohne relevante Koronarstenosen. Ursächlich ist hierfür die oben beschriebene Dysbalance zwischen O 2 Angebot und Nachfrage, die durch die hämodynamischen Veränderungen und Hypertrophie des Myokards zu erklären sind. In seltenen Fällen werden Kalkembolien von den kalzifizierten Klappen für die Symptomatik einer Ap verantwortlich gemacht. Eine gleichzeitig bestehende KHK intensiviert die Ausprägung der Ap. Synkopen treten gehäuft während oder nach körperlicher Anstrengung auf. Grund dafür ist das Unvermögen der Patienten mit AS das Herzminutenvolumen adäquat bei Belastung zu steigern. Eine Abnahme des totalen peripheren Widerstands auf Grund von Vasodilatation in der Muskulatur führt somit zu Hypotonie und zur Minderperfusion des Gehirns. Außerdem wird das Auftreten von Synkopen mit durch Belastung induzierten Arrhythmien, mit einer Fehlfunktion von Barorezeptoren, als auch mit einer gesteigerten Vasodepressorenantwort bei stark erhöhtem systolischem linksventrikulären Druck assoziiert (13). Seltener treten Synkopen in Ruhe auf. Ursächlich dafür sind transiente linksventrikuläre Dysrhythmien, transientes Vorhofflimmern oder ein kurzzeitig bestehender atrioventrikulärer Block. Bei älteren Patienten mit cerebrovaskulärer Insuffizienz ist eine kausale Zuordnung einer Synkope gelegentlich erschwert (23). Als weitere mögliche Begleiterscheinungen einer AS sind Vorhofflimmern, pulmonale Hypertonie und systemische venöse Hypertonie, die sich auch in Form von Unterschenkelödemen manifestieren können, zu nennen. Außerdem korreliert eine schwergradige AS mit dem Auftreten von gastrointestinalen Blutungen, die mit Angiodyplasien und vaskulären Malformationen assoziiert sind. Diese Assoziation wird als Heyde- Syndrom bezeichnet (24). Das Endokarditisrisiko ist bei älteren Patienten mit ausgeprägten Verkalkungen geringer ausgeprägt als bei jüngeren Patienten mit geringeren Kalzifikationen. Überdies werden Kalkembolien beschrieben, die unter anderem das Koronarsystem, die Nieren und das Gehirn treffen und dort Ischämien auslösen können (13). Ein plötzlicher Herztod ist eine gefürchtete Folge der manifesten AS, die etwa 3-5% der Patienten betrifft (23). Anhand der Präsenz der Symptome lässt sich auf die Prognose der Patienten mit AS schließen. Bereits das Auftreten von milden Symptomen nach einer langjährigen Latenzzeit ist mit einer deutlich eingeschränkten Lebenserwartung assoziiert. Die durchschnittliche Überlebenszeit von Patienten mit medikamentös behandelter AS beträgt von Beginn der Symptomatik an etwa zwei Jahre bei Auftreten von Herzinsuffizienz, drei Jahre bei Auftreten von Synkopen und fünf Jahre bei Auftreten von Ap (Abbildung 3) 9

19 Abbildung 3: Symptomabhängiges Überleben bei Aortenklappenstenose Nach einer langjährigen Latenzperiode setzen die Symptome ein. Nach Symptombeginn (Knick in der Kurve) ist das Überleben auf einige Monate bis wenige Jahre reduziert. Bei Auftreten von Angina pectoris beschränkt sich die durchschnittlich Überlebenszeit auf zwei Jahre, beim Auftreten von Synkopen auf durchschnittlich drei Jahre und beim Auftreten von Herzinsuffizienz auf durchschnittlich fünf Jahre. Die ursprünglich von Ross, J., Jr. und E. Braunwald im Jahr 1968 entworfene Kurve wurde von Erbel et al. der demographischen Entwicklung entsprechend angepasst. (Anpassung hier nicht abgebildet) Die Lebenserwartung ist um 20 Jahre gestiegen. Entsprechend verlagerten sich auch der Symptombeginn und der Interventionszeitpunkt in höheres Alter. Patienten, die einer chirurgischen oder interventionellen Behandlung bedürfen, sind heute meist über 80 Jahre alt. Anderen Quellen zufolge liegt das durchschnittliche Überleben der Patienten mit schwergradiger, symptomatischer AS bei zwei Jahren; die Fünf-Jahres-Überlebensrate liegt bei <20%. Innerhalb eines 5-Jahres-FU wurde nur bei 12 % der Patienten mit kritischer AS ein komplikationsloser klinischer Verlauf beobachtet (17). Eine besonders schlechte Prognose weisen Patienten mit Linksherzversagen auf, welches häufig mit einem niedrigen transvalvulären Druckgradienten sowie einer niedrigen transvalvulären Flussgeschwindigkeit vergesellschaftet ist. Die medikamentöse Therapie einer kritischen AS geht häufig mit stationären Aufenthalten aufgrund von rezidivierenden kardiopulmonalen Dekompensationen einher (13). Eine Minderheit von Patienten mit schwergradiger AS ist subjektiv beschwerdefrei. Die sich allmählich manifestierende Einschränkung der Belastbarkeit kann von dem Patienten aufgrund einer sich parallel entwickelnden aktivitätsärmeren Lebensweise unbemerkt bleiben. Andererseits können auch atypische bzw. unspezifische Symptome wie Müdigkeit und allgemeine Leistungsminderung auftreten, die vom Patienten auf das Alter oder andere Gründe zurückgeführt werden. Bei diesen Patienten können jedoch Symptome wie Dyspnoe, Ap und inadäquater Blutdruckanstieg während der Belastung durch ein Belastungs-EKG provoziert werden und diese gefährdete Patientengruppe somit identifiziert werden (25). Der mittlere transvalvuläre Druckgradient (mittlerer Δ P), die maximale transvalvuläre Flussgeschwindigkeit (v max ) und die Klappenöffnungsfläche (KÖF) (normal cm²) bzw. die Klappenöffnungsfläche bezogen auf die Körperoberfläche (KÖF/BSA) (normal 2 cm²/m²) dienen unter anderem als quan- 10

20 titative Parameter zur Beurteilung des Schweregrades einer AS. Die Klappenöffnungsfläche wird am wenigsten von flussdynamischen Verhältnissen beeinflusst und ist daher am zuverlässigsten (15, 26). Es werden leichtgradige, mittelgradige und schwergradige Stenosen unterschieden (Tabelle 1). In einer Studie mit 2131 Patienten mit Aortenklappensklerose, die mindestens ein Jahr echokardiographisch nachkontrolliert wurden, entwickelten 15.9% der Patienten eine AS und zwar 10.5% eine leichtgradige, 2.9% eine mittelgradige und 2.5% eine schwergradige. In durchschnittlich acht Jahren ging eine Aortenklappensklerose in eine schwergradige AS über (27). Weitere Studien ergaben, dass im Durchschnitt bei Patienten mit Diagnose AS die transvalvuläre Flussgeschwindigkeit um 0.3 m/s pro Jahr und der transvalvuläre Druckgradient um 7 mmhg pro Jahr anstiegen. Die KÖF nahm um 0.1 cm² pro Jahr ab. Die hämodynamischen Veränderungen sind somit messbar und lassen eine Beurteilung des Schweregrades und der Progression der Erkrankung zu. Erwähnenswert ist, dass bei Patienten mit stark eingeschränkter linksventrikulärer Pumpfunktion, trotz schwergradiger AS häufig ein relativ niedriger transvalvulärer Druckgradient bestimmt wird (17). Therapeutische Entscheidungen müssen daher bei Patienten mit AS individuell unter Berücksichtigung der Schweregradbeurteilung, der linksventrikulären Funktion und des klinischen Zustands gefällt werden (13). Tabelle 1: Schweregradeinteilung der Aortenklappenstenose Schweregrade KÖF KÖF/BSA mittlerer Δ P v max (cm²) (cm²/m²) (mmhg) (m/s) leichtgradige AS > 1.5 > 1.0 < 25 < 3.0 mittelgradige AS schwergradige AS < 1.0 < 0.6 > 40 > 4.0 Schweregradeinteilung der Aortenklappenstenose nach der American Heart Association: übernommen von Bonow RO, Carabello BA, Chatterjee K, de Leon AC, Jr., Faxon DP, Freed MD, et al. ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (writing Committee to Revise the 1998 guidelines for the management of patients with valvular heart disease) developed in collaboration with the Society of Cardiovascular Anesthesiologists endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons. Journal of the American College of Cardiology. 2006;48(3):e Epub 2006/08/01 ergänzt durch: Malyar NM, Schlosser T, Buck T, Erbel R. Using cardiac magnetic resonance tomography for assessment of aortic valve area in aortic valve stenosis. Herz. 2006;31(7): Epub 2006/10/31. AS = Aortenklappenstenose; KÖF = Klappenöffnungsfläche; BSA = Body Surface Area; mittlerer Δ P = mittlerer transvalvulärer Druckgradient; v max = maximale Flussgeschwindigkeit über der Aortenklappe 11

21 1.4 Diagnostik Eine ausführliche Anamnese und eine gründliche körperliche Untersuchung bilden die Grundlage bei der Diagnostik. In der Regel kann nämlich nach Feststellen eines typisch lokalisierten Systolikums der Verdacht auf eine AS geäußert werden. Die Doppler-Echokardiographie hat sich als nicht invasives diagnostisches Standardverfahren etabliert, um die Verdachtsdiagnose zu bestätigen und mittels Bestimmung der KÖF und der Druckgradienten den Schweregrad der Stenose zu bestimmen (28). Des Weiteren stehen neben der Echokardiographie eine Reihe anderer diagnostischer Mittel zur Verfügung, um hämodynamische Veränderungen, die KÖF und Ausmaß der Verkalkung zu erfassen, um Rückschlüsse auf Prognose und therapeutisches Vorgehen zu ziehen sowie eine präoperative Evaluation durchzuführen. Hierzu zählen bildgebende Verfahren wie Röntgen, Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT), die Herzkatheterdiagnostik und die Untersuchung von Laborparametern Körperliche Untersuchung Der Verdacht auf eine AS lässt sich im Rahmen der körperlichen Untersuchung vor allem nach Auskultation äußern. Daneben hat die Palpation eines Pulsus tardus et parvus (langsamer Pulsanstieg und kleine Amplitude) an den Carotiden und die Palpation eines präkordialen Schwirrens im 2. ICR parasternal rechts oder in der Fossa jugularis eine wesentliche Bedeutung. Außerdem sollte die Erfassung von Zeichen einer Herzinsuffizienz, wie Unterschenkelödeme, Auskultation von Rasselgeräuschen bei Lungenödem und Perkussionsdämpfung bei Pleuraerguss erfolgen (13). Bei Auskultation lässt sich meist ein raues, niederfrequentes Systolikum mit Punctum maximum im 2. ICR rechts parasternal mit Fortleitung in die Carotiden feststellen. Dem Austreibungsgeräusch mit Crescendo- Decrescendo-Charakter kann insbesondere bei BAK ein protosystolischer Klicklaut vorausgehen. Je lauter das Systolikum und je mehr sein Maximum in die Spätsystole verlagert ist, desto schwerer ist die Stenose. Allerdings ist bei Linksherzinsuffizienz (LHI) und damit verbundener Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LV-EF) mit einer Abnahme der Lautstärke bis hin zum Verschwinden des Geräusches zu rechnen. Der zweite Herzton ist aufgrund immobiler Segel meist leise oder kaum hörbar. Bei pulmonaler Hypertonie (pht) dominiert der pulmonale Anteil des zweiten Herztones. Es kann auch zur paradoxen Spaltung des zweiten Herztons kommen, wenn ein Linksschenkelblock oder eine linksventrikuläre Dysfunktion vorliegen. Eine Abnahme der Lautstärke ist bei Vorhofflimmern, frühzeitigen Ventrikelkontraktionen, im Stehen und bei Valsalvamanöver zu verzeichnen. Hingegen ist sie in liegender oder kauernder Position verstärkt (13) Echokardiographie Bei der transthorakalen Echokardiographie (TTE) handelt es sich um ein nicht invasives, meist ubiquitär verfügbares und kostengünstiges diagnostisches Mittel, um die Diagnose AS zu stellen, Verlaufskontrollen durchzuführen und Patienten mit Operationsindikation zu identifizieren. Im 2-D-Bild gelingt meist die Beurteilung von Anatomie und Pathologie der Aortenklappe und der Aortenwurzel (Abbil- 12

22 dung 4 A). Somit können Anzahl, Größe, Beweglichkeit und Separation der Segel erfasst werden. Des Weitern kann das Ausmaß einer Fibrosierung und Verkalkung erfasst werden. Diese gewonnenen Informationen lassen häufig einen Rückschluss auf die Ätiologie der Stenose zu (15). Zusätzlich können Hämodynamik und Funktion des linken Ventrikels sowie andere Epiphänomene beurteilt werden. Der Durchmesser der Aorta ascendens (Ao), die Breite des interventrikularen Septums (IVS) als Maß für die Hypertrophie, der enddiastolische linksventrikuläre Diameter (EDD) und die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LV-EF) stellen Beispiele für standardisierte Echoparameter dar. Die Doppler-Echokardiographie spielt vor allem bei der Schweregradbestimmung der AS eine wichtige Rolle. Die maximale transvalvuläre Flussgeschwindigkeit (v max ) wird mit Hilfe eines CW-Doppler (continuous wave-doppler) gemessen. Dabei wird eine Doppler-Hüll-Kurve (Flussgeschwindigkeits-Zeit- Kurve) registriert (Abbildung 4 B). Diese ist die Grundlage für die Bestimmung des maximalen und mittleren transvalvulären Druckgradienten. Das Verhältnis von Flussgeschwindigkeit und Druckgradient wird physikalisch mit der Bernoulli-Gleichung beschrieben. Es wird eine vereinfachte Form dieser Gleichung verwendet: Δ P = 4v² (Δ P: Druckdifferenz; v: transvalvuläre Flussgeschwindigkeit). Somit errechnet man aus v max den maximalen instantanen transvalvulären Gradienten (Δ P max ) und über das Flächenintegral der Flussgeschwindigkeits-Zeit-Kurve den mittleren transvalvulären Gradienten (Δ P mean ) (15). Diese hämodynamischen Parameter korrelieren sehr gut mit den durch invasive Methoden bestimmten Werten (13). Die Verlässlichkeit der echokardiographisch bestimmten Werte ist allerdings stark von der Erfahrung des Untersuchers abhängig. Des Weiteren kann es zu Über- oder Unterschätzung des wahren Schweregrades kommen, wenn eine gleichzeitig bestehende Aortenklappeninsuffizienz (AI) oder Mitralinsuffizienz (MI), eine hyperdyname Kreislaufsituation oder eine erweiterte Aorta ascendens vorliegen (15). Die TTE eignet sich weiterhin zur Bestimmung der KÖF. Es wird die effektive KÖF, welche die hämodynamische Bedeutung der Stenose widerspiegelt, und nicht die anatomische KÖF, die beispielsweise bei der TEE erfasst wird, bestimmt. Die zugrunde liegende physikalische Überlegung, dass Flussraten vor und nach einer Stenose gleich sein müssen, führte zum Aufstellen der Kontinuitätsgleichung: KÖF eff = A LVOT x VTI LVOT / VTI Stenose (KÖF eff : effektive Klappenöffnungsfläche; A LVOT: Fläche des Ausflusstraktes; VTI LVOT : Geschwindigkeits-Zeit- Integral im Ausflusstrakt, VTI Stenose : Geschwindigkeits-Zeit-Integral in der Stenose) Die verwendeten Parameter werden mittels Doppler bzw. die A LVOT nach Ausmessen des LVOT- Durchmessers (d) und Berechnung mit der Flächenformel (A = 2 x π x (d/2)²) ermittelt. Im letzteren liegt auch die häufigste Fehlerquelle dieser Methode, da ein geringer Messfehler potenziert wird. Die KÖF eff ist ein flussabhängiger Parameter und kann nicht uneingeschränkt verwendet werden (15). Das Vorhandensein von Adipositas, Emphysem, Brustwanddeformitäten oder der Zustand nach Thorakotomie verschlechtern allerdings die Schallbedingungen, so dass eine Untersuchung mit TTE nur zu unbefriedigenden Ergebnissen kommt. In diesem Fall bietet sich eine Diagnostik mit der transösophagealen Echokardiographie (TEE) an. Darüber hinaus lassen sich mit der TEE kardiale Strukturen untersuchen, die von präkordial nur schlecht oder gar nicht einsehbar sind. Hierzu zählt das linke Vor- 13