Akutes Koronarsyndrom. Plättcheninhibition im Rettungsdienst. Was braucht man prähospital noch nach der Einführung neuer Plättchenhemmer?

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1 Akutes Koronarsyndrom Plättcheninhibition im Rettungsdienst Was braucht man prähospital noch nach der Einführung neuer Plättchenhemmer? Holger Thiele Klinik für Innere Medizin/Kardiologie, Universität Leipzig Herzzentrum

2 Hamm Lancet 358:1533,2001 Präsentation Arbeits-Diagn Diagn. Ischämie mie-symptomatik Akutes Koronarsyndrom EKG Keine ST-Hebung NSTEMI ST- Hebung STEMI Biochem. Marker End-Dg Instabile Angina NQ-MI Myokardinfarkt Qw-MI

3 Prähospitales Management bei STEMI Infarkt-Symptome = bevorzugte Strategie Notarzt Hausarzt Selbsteinweisung Prähospitale Diagnose (12-Kanal-EKG), Triage, Behandlung Transport Selbsttransport Zu vermeiden PCI-Krankenhaus (24h/7Tage) Transfer Nicht-PCI- Krankenhaus ESC STEMI Guidelines. Eur Heart J.2008;29:

4 Reperfusionsstrategien bei STEMI Zeitlimit PCI-Krankenhaus (24h/7 Tage) Rettungsdienst Nicht-PCI- Krankenhaus 1. med. Kontakt 2 h Primäre PCI PCI < 2 h möglich* PCI < 2 h möglich# Prä, in-hospitale Lyse 12 h Rescue PCI Erfolg Erfolg 24 h Frühe PCI (3-24 h nach Lyse) * Zeit 1. med. Kontakt bis PCI muss < 90 min sein, bei Patienten mit Symptomdauer < 2 h = bevorzugte Strategie # wenn PCI < 2 h möglich -> Lyse so früh, wie möglich ESC STEMI Guidelines. Eur Heart J.2008;29:

5 Ziele pharmakologische Therapie Pharmakologische Rekanalisation Prävention distale Embolisation Verbesserung Perfusion Prävention Re-Okklusion Zeit Symptombeginn PCI

6 Antiplättchen-Therapie Clopidogrel Tiklopidin ADP Rezeptor (P 2 Y 12 ) ADP ADP GP-IIb/IIIa Rezeptor COX Aktivierung Kollagen Thrombin TXA 2 TXA 2 Aspirin ADP = Adenosindiphosphat, TXA2 = Thromboxan A2, COX = Cyclooxygenase. Adaptiert nach Schäfer et al. Am J Med 1996;101:

7 Bio-Aktivierung der Thienopyridine O N C OCH 3 Pro-drug 85% Inaktive Metabolite Esterasen Leber S Cl Clopidogrel Primär Leber P450s CYP1A2 CYP2C19 CYP2B6 Hydrolyse (Esterasen) O C OCH 3 O O S N Cl O C OCH 3 CYP3A4/5 CYP2C19 CYP2C9 CYP2B6 Oxidation (Cytochrom P450) HO N HS Cl Aktiver Metabolit

8 ALBION-Studie Optimale Clopidogrel Loading Dosierungen Maximale Inhibition der Plättchen-Aggregation (5 µm/l ADP) (%) Inhibition Verkürzte Zeit bis zur höchsten Inhibition p< 0,05 vs. 300 mg LD Zeit (h) 300 mg LD 600 mg LD 900 mg LD Montalescot et al. JACC 2006;48:

9 Clopidogrel: Double vs Standard Dose Primärer Endpunkt: PCI Patienten CV Tod, MI oder Stroke Clopidogrel Standard Kumulatives Hazard Clopidogrel Double HR % CI P= % RRR Tage Mehta et al; NEJM 2010;118:

10 Clopidogrel: Double vs Standard Dosis Kumulativer Hazard Definitive Stentthrombose Clopidogrel Standard Dosis Clopidogrel Double Dosis HR % CI P= % RRR Tage Mehta et al; NEJM 2010;118:

11 Prähospitale Gabe von Clopidogrel CIPAMI-Studie Patient mit STEMI < 6 h Geplante primäre PCI Prähospitale Randomisation 600 mg Clopidogrel Standard Therapie Angiographie Primärer Endpunkt: TIMI-Offenheit vor PCI Sekundäre Endpunkte: Blutungen, Tod, Reinfarkt, urgent TVR Zeymer et al. LBCT Mannheim 2010

12 TIMI-Offenheit vor PCI Prähospital Clopidogrel (n=144) Standard Therapie (n=153) ,3 45, ,7 17,6 32,6 27,4 0 TIMI 2 TIMI 3 TIMI 2/3 Zeymer et al. LBCT Mannheim 2010

13 Klinische Ereignisse bis 7 Tage nach E Prähospital Standard 10 9 % 8,6 8, , ,3 1,7 2, ,6 0,6 0 Death Reinfarkt Re-PCI Tod/MI/Re-PCI Blutung Zeymer et al. LBCT Mannheim 2010

14 Clopidogrel bei STEMI 26 randomisierte Studien; N=8429 Patienten: 4114 Loading-Dose 300 mg, 4315 Clopidogrel im HK-Labor Nicht-randomisiert für Clopidogrel vor bzw. nach PCI 40 p<0,001 p<0,001 p<0,001 % TIMI-Fluss Mortalität Tod/MI Clopidogrel prä PCI Clopidogrel post PCI Vlaar et al; Circulation 2008;118:

15 Clopidogrel Zusammenfassung 600 mg bei medizinischem Erstkontakt sicher und effektiv, danach 2x75 mg über eine Woche Probleme des Clopidogrels - Non-Responder, verursacht durch schlechte Metabolisierung (genetische Varianten) - verzögerter Wirkungseintritt - limitierte Thrombozytenhemmung

16 Antiplättchen-Therapie Clopidogrel Tiklopidin ADP Rezeptor (P 2 Y 12 ) ADP ADP Gp IIb/IIIa-Inh. GP-IIb/IIIa Rezeptor COX Aktivierung Kollagen Thrombin TXA 2 TXA 2 Aspirin ADP = Adenosindiphosphat, TXA2 = Thromboxan A2, COX = Cyclooxygenase. Adaptiert nach Schäfer et al. Am J Med 1996;101:

17 Gp IIb-IIIa Inhibitoren bei primärer PCI Tod Study Gp IIb-IIIa inh Control OR (fixed) Weight OR (fixed) n/n n/n 95% CI % 95% CI ACE 7/200 8/ [0.31, 2.45] ADMIRAL 5/149 10/ [0.16, 1.47] APE 3/29 3/ [0.19, 5.62] ASSIST 7/201 4/ [0.51, 6.11] BRAVE-3 13/401 10/ [0.56, 3.01] CADILLAC 20/ / [0.45, 1.48] Ernst et al 1/85 0/ [0.04, 24.67] HORIZONS MI 56/ / [0.98, 2.26] ISAR 4/201 8/ [0.14, 1.64] Lee et al 1/32 0/ [0.14, 88.40] ON-TIME 2 11/473 19/ [0.27, 1.22] Petronio et al 1/44 4/ [0.03, 2.22] Petronio et al 0/30 3/ [0.01, 5.39] Petronio et al 1/17 1/ [0.05, 14.28] RAPPORT 6/241 5/ [0.36, 4.02] Steen et al 1/25 1/ [0.07, 20.35] Zorman et al 4/112 5/ [0.09, 1.33] Total (95% CI) 141/ / [0.76, 1.22] Test for heterogeneity: Chi² = 15.62, df = 16 (P = 0.48), I² = 0% Test for overall effect: Z = 0.31 (P = 0.75) Total (95% CI)* 85/ / [0.58, 1.04] Test for heterogeneity: Chi² = 9.60, df = 15 (P = 0.84), I² = 0% Test for overall effect: Z = 1.70 (P = 0.09) Favorisiert Gp IIb-IIIa Inh. Favorisiert Kontrolle De Luca et al. Eur Heart J. 2009;30:

18 Gp IIb-IIIa und Risikoprofil bei primärer PCI Log odds ratio 0,60 0,34 0,08-0,18-0,44-0,70-0,96-1,22-1,48-1,74-2,00 0,01 0,02 0,03 0,04 0,05 0,07 0,08 0,09 0,10 0,11 0,12 Odds Kontrollgruppe P = 0,008 Kontrolle besser Gp IIb-IIIa inhibitor besser De Luca et al. Eur Heart J. 2009;30:

19 GP IIb/IIIa-Inhibitoren bei primärer PCI 100 Größerer Nutzen bei höherem Risiko Mortaliätsreduktion in GpIIb/IIIa-Gruppe (%) ACE ADMIRAL On-TIME 2 ISAR-2 CADILLAC RAPPORT BRAVE HORIZONS Mortalität (6-12 Monate) in Placebo-Gruppe (%) Thiele et al. Am Heart J 2010;159:547-54

20 % ,5 P=0,05 Up-stream Gp IIb/IIIa? 6,5 Meta-analyse P=0,14 P=0,007 P=n.s. p<0,05 EGYPT EURO-TRANSFER APEX-MI ,3 4 ON-TIME 2 % % % vs. Placebo Mortalität 3,8 7,5 Register % 5, ,2 4,5 FINESSE 4,8 Post-hoc Analyse upstream im HK-Labor De Luca et al. Heart 2008; doi: /hrt Huber et al. Circulation; 2007;116;II-673 /Abstract) Dudek. et al. Eur Heart J 2007;38;(Abstract) Van t Hof et al. Lancet 2008; 372; Ellis SG et al; NEJM 2008;358:

21 FINESSE Studie HK-Labor antizipierte Verzögerung 1-4 h R Primäre PCI mit Abciximab im HKL N=806 Abciximab Facilitated Primäre PCI N=818 Reteplase/Abciximab Facilitated Primäre PCI N=828??? Ellis SG et al; NEJM 2008;358:

22 Primärer kombinierter Endpunkt Tod, Kammerflimmern > 48 h nach Rand., CHF, kardiogener Shcok (%) Reteplase/Abciximab Facilitated PCI 16 Primäre PCI 14 Abciximab Facilitated PCI Tage 10.7% 10.5% 9.8% Ellis SG et al; NEJM 2008;358:

23 Individuelle Patienten-basierte Meta-Analyse 5 randomisierte Studien (n = 1198) IC Abciximab n = 611 IV Abciximab n = 587 Mortalität Piccolo, Thiele et al. Submitted

24 AIDA-STEMI Kontrolliert, randomisiert, Multicenter, open-label 1) Angina > 30 min, < 12 h; 2) 12-Kanal-EKG: STEMI; 3) Einwilligung Randomisation (n=2050) Abciximab i.v. (n=956) Abciximab i.c. (n=956) Core-Lab Primäre PCI Nach Drahtpassage Abciximab-Bolus i.v. Abciximab i.v. kontinuierlich TIMI-Fluss prä + post PCI EKG 90 min + 24 h nach PCI CK + CK-MB alle 8 h für 48 h Primärer Studienendpunkt: Tod, Re-AMI, neue CHF Primäre PCI Nach Drahtpassage Abciximab-Bolus i.c. Abciximab i.v. kontinuierlich TIMI-Fluss prä + post PCI EKG 90 min + 24 h nach PCI Aktueller Stand: 2008 Patienten CK +CK-MB alle 8 h für 48 h Postinfarktmobilisierung Entlassung bzw. AHB EKG 90 min + 24 h nach PCI Entlassung bzw. AHB 90 Tage Follow-up: Primärer Endpunkt 90 Tage Follow-up: Primärer Endpunkt 12 Monate Follow-up (telefonisch) 12 Monate Follow-up (telefonisch) Thiele et al. Am Heart J 2010; 159:

25 Antiplättchen-Therapie Clopidogrel Tiklopidin Prasugrel ADP ADP Rezeptor (P 2 Y 12 ) ADP Gp IIb/IIIa-Inh. GP-IIb/IIIa Rezeptor COX Aktivierung Kollagen Thrombin TXA 2 TXA 2 Aspirin ADP = Adenosindiphosphat, TXA2 = Thromboxan A2, COX = Cyclooxygenase. Adaptiert nach Schäfer et al. Am J Med 1996;101:

26 Bio-Aktivierung der Thienopyridine S 85% Inaktive Metabolite Esterasen Leber O N Cl C OCH 3 Clopidogrel Primär Leber P450s CYP1A2 CYP2C19 CYP2B6 Pro-drug Hydrolyse (Esterasen) H 3 C O C O Primär Intestinale Esterasen S O C N F Prasugrel O C O HO O S O C OCH 3 N Cl O C OCH 3 N CYP3A4/5 CYP2C19 CYP2C9 CYP2B6 Oxidation (Cytochrom P450) O CYP3A4/5 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 HOOC S Intestinale und Leber P450s N O N F C HS Cl Aktiver Metabolit HS Aktiver Metabolit F

27 Plättchen-Inhibition Prasugrel vs. Clopidogrel - Gesunde - Loading Dose Maintenance Doses Inhibition of Platelet Aggregation (%) Time * * * * * * * Day 1, Hours * * * * * * Clopidogrel 300-mg/75-mg Clopidogrel 600-mg/75-mg Prasugrel 60-mg/10-mg Pre-dose IPA Days Data are expressed as mean ± SEM. *p < versus clopidogrel 300-mg/75-mg and 600-mg/75-mg regimen; P < 0.05 versus clopidogrel300-mg/75-mg; p < versus clopidogrel300-mg/75-mg. Arrows ( ) indicate day of dose administration. Payne CD et al. J Cardiovasc Pharmacol 2007; 50:

28 Plättchen-Inhibition Prasugrel vs. Clopidogrel - KHK-Patienten ohne ACS - Jernberg T et al. Eur Heart J 2006; 27:

29 Studien-Design TRITON-TIMI 38 ACS (STEMI oder IA/NSTEMI) & geplante PCI ASS N= 13,600 Doppelblind CLOPIDOGREL 300 mg LD/ 75 mg MD PRASUGREL 60 mg LD/ 10 mg MD 1 o Endpunkt: CV Tod, MI, Apoplex 2 o Endpunkte: CV Tod, MI, Apoplex, erneute Ischämie CV Tod, MI, dringende TVR Sicherheit: Substudien: Median Therapiedauer 12 Monate Stentthrombose (ARC definitiv/wahrscheinlich) TIMI Major + Lebensbedrohliche Blutung, Pharmakokinetik Wiviott et al. NEJM 2007;357:

30 Primärer rer Endpunkt - CV Tod,, MI, Apoplex 15 Primärer Endpunkt (%) 10 5 HR 0.77 P=0,0001 HR 0.80 P=0,0003 Clopidogrel Prasugrel 12,1 (781) 9,9 (643) HR 0,81 ( ) P=0,0004 NNT= 46 0 N= 13,608 LTFU = 14 (0,1%) Tage Wiviott et al. NEJM 2007;357:

31 Früherer Apoplex/ TIA Netto klinischer Benefit Blutungs-Risiko Subgruppen Post-hoc Analyse Ja Nein P int = 0,006 Risiko (%) Alter >=75 < 75 P int = 0, Gewicht < 60 kg +3 >=60 kg P int = 0,36-14 Gesamt Prasugrel Besser HR Clopidogrel Besser

32 Anteil der Patienten mit Nutzen? Alter 75 Jahre oder Gewicht <60 kg: Kein Benefit mit Prasugrel 10 mg (reduzierte Erhaltungsdosis?) Haupanteil der Patienten: Vorteil mit Prasugrel 10 mg (Erhaltungsdosis) 80% 16% 4% Z.n. Schlaganfall/TIA: Kein Prasugrel

33 Umsetzung in die Praxis Leitlinien Vor- und Nachbehandlung STEMI und geplante PCI G-BA : Der Einsatz von Prasugrel ist wirtschaftlich. bei ACS-PCI Hochrisiko-Patienten, d.h. Patienten mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Mortalität mit niedrigem Blutungsrisiko (z. B. < 75 Jahre und/oder > 60 kg), über eine Behandlungsdauer von bis zu 12 Monaten. Aber: Keine prähospitalen Daten vorhanden! Silber et al. Kardiologe :84 92

34 Algorithmen

35 Switch nach Clopidogrel - Effekt auf Plättchenaggregation Maximal Platelet Aggregation (%) 20 µm ADP *Comparison of prasugrel 10 mg at day 15 vs. the clopidogrel 900 mg loading dose, p=0.011 Comparison of clopidogrel 150 mg versus prasugrel 10 mg at day 15, p=0.008; Comparison of clopidogrel 150 mg vs. prasugrel 10 mg at day 29, p<0.001; ADP=adenosine diphosphate Montelescot G, et al. Thromb Haemost 2010;103: Pre-Loading Dose Clopidogrel 900 mg Clopidogrel 150 mg Prasugrel 10 mg Pre-LD Post-LD Visit 3 (Day 15) Clopidogrel 150 mg * Prasugrel 10 mg Visit 4 (Day 29)

36 Antiplättchen-Therapie Ticagrelor Clopidogrel Tiklopidin Prasugrel ADP ADP Rezeptor (P 2 Y 12 ) ADP GP-IIb/IIIa Rezeptor COX Aktivierung Kollagen Thrombin TXA 2 TXA 2 Aspirin ADP = Adenosindiphosphat, TXA2 = Thromboxan A2, COX = Cyclooxygenase. Adaptiert nach Schäfer et al. Am J Med 1996;101:

37 Ticagrelor ONSET/OFFSET Studie Ticagrelor Clopidogrel Gurbel et al. Circulation 2009;120;

38 Antiplättchen-Therapie HO HO O OH N N N S N N H N F F Ticagrelor, kein Pro-Drug Reversible Hemmung P2Y12- Rezeptor NSTEMI ACS (moderat-hohes Risiko) STEMI (bei primärer PCI) (N=18,624) Clopidogrel-behandelt oder keine Vorbehandlung; randomisiert <24 h Clopidogrel (n=9,333) Vorbehandlung: keine neue loading dose; Keine Vorbehandlung: 300 mg loading dose, dann 75 mg Erhaltungsdosis; (+ 300 mg vor PCI erlaubt) Ticagrelor (n=9,291) 180 mg loading dose, dann 90 mg 2x/Tag Erhaltung; (+ 90 mg pre-pci) 6 12 Monate Behandlung Primärer Endpunkt: CV Tod + MI + Apoplex Primärer Sicherheitsendpunkt: Total major Blutung Wallentin et al. NEJM 2009;361:

39 Antiplättchen-Therapie Kumulative Inzidenz (%) Clopidogrel Ticagrelor HR 0.84 (95% CI ), p= No. at risk Tage nach Randomisation Ticagrelor 9,333 8,628 8,460 8,219 6,743 5,161 4,147 Clopidogrel 9,291 8,521 8,362 8,124 6,743 5,096 4,047 Wallentin et al. NEJM 2009;361:

40 Alle Patienten* Antiplättchen-Therapie Ticagrelor (n=9,333) Clopidogrel Bisher keine Daten und Empfehlungen zur Wirtschaftlichkeit Primärer Endpunkt, n (%) Keine prähospitalen Daten vorhanden! (n=9,291) HR für (95% CI) p Value CV Tod + MI + Apoplex 864 (9.8) 1,014 (11.7) 0.84 ( ) <0.001 Sekundäre Endpunkte, n (%) Tod + MI + Apoplex 901 (10.2) 1,065 (12.3) 0.84 ( ) <0.001 CV Tod + MI + Apoplex + Ischämie + TIA + arterielle thrombotische Events 1,290 (14.6) 1,456 (16.7) 0.88 ( ) <0.001 Myokardinfarkt CV Tod Apoplex 504 (5.8) 353 (4.0) 125 (1.5) 593 (6.9) 442 (5.1) 106 (1.3) 0.84 ( ) 0.79 ( ) 1.17 ( ) Tod 399 (4.5) 506 (5.9) 0.78 ( ) <0.001 Wallentin et al. NEJM 2009;361:

41 TRITON und PLATO im Vergleich Clopidogrel Neue Substanz ,1 11,7 9,9 9, ,8 2,4 2,2 2,8 0 TRITON PLATO CV Tod, MI, Stroke TRITON PLATO Non-CABG Major Blutung

42 Klinische Präsentation PCI-Rate 60,9% CABG-Rate: 5% Index Hosp. 10% in Studie PCI-Rate 99% CABG-Rate: 1% Index Hosp. 4% in Studie UA/NSTEMI STEMI 24 hrs Other UA/NSTEMI STEMI 12 hrs STEMI >12 hrs Wallentin L, et al. NEJM Wiviott S, et al. NEJM 2007, Montalescot G et al. Lancet 2009

43 Primärer Endpunkt - Zeit 8 8 Clopidogrel Kumulative Inzidenz (%) Clopidogrel Ticagrelor HR 0,88 (95 %-KI 0,77-1,00), p=0,045 5,43 4,77 Kumulative Inzidenz (%) Prasugrel HR 0.83 (95% CI, ) P = Tage nach Randomisierung Tage nach Randomisierung Wallentin L, et al. NEJM Wiviott S, et al. NEJM 2007

44 STEMI-Patienten 15 CV Tod/ MI / Stroke Clopidogrel P= % % 10.0% Endpunkt (%) 5 6.5% TIMI major non-cabg Blutungen Prasugrel Prasugrel 2.4% Clopidogrel 2.1% Tage Steg et al. AHA 2009 Montalescot et al., Lancet 2009;373:

45 Hochrisiko-Subgruppe Diabetiker Endpunkt (%) CV Tod / MI / Stroke Prasugrel NS N=3146 TIMI Major Non-CABG Blutungen Tage Clopidogrel RRR 30% Prasugrel HR 0.70 P<0.001 NNT = 21 Wiviott et al. Circulation. 2008;118: Clopidogrel 2.6 HR 0.88 ( ) p=0.49 Clopidogrel 16,2 Ticagrelor: 14.1 James et al. Eur Heart J 2010;31:

46 Antiplättchen-Therapie Primäre PCI Gp IIb-IIIa Inhibitoren bei STEMI: Warum? Plättcheninhibition 100% Gp IIb-IIIa Inhibitor Prasugrel/Ticagrelor Clopidogrel 600 mg Zeit-PCI Stunden Symptombeginn Prävention distale Embolisation und Verbesserung Perfusion Prävention der Reokklusion Primäre PCI

47 Leitlinien STEMI Wijns et al. Eur Heart J 2010;31:

48 Prähospitale Antiplättchen-Therapie Gabe von ASS ein Muss Gabe von Clopidogrel erscheint theoretisch sinnvoll (keine belastbaren Daten prähospital) Gabe von Gp IIb/IIIa nicht notwendig (FINESSE) Stellenwert von Prasugrel oder Ticagrelor theoretisch sinnvoll (keine Daten prähospital, Wirtschaftlichkeit?) Switching intrahospital möglich (ACAPULCO, PLATO) Weitere prähospitale Studien notwendig vor genereller Empfehlung von Prasugrel oder Ticagrelor

49 Vielen Dank