Akutes Koronarsyndrom Antithrombozytäre Therapie bei NSTEMI/STEMI

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1 Akutes Koronarsyndrom Antithrombozytäre Therapie bei NSTEMI/STEMI

2 Zwischen 2003 und 2015 Vorträge auf Honorarbasis für Lilly, Abott, Astra Zeneca, Sanofi- Aventis, Mitsubishi, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Novartis, LifeBridge, Pulsion, Servier, Bayer Kein Honorar Reisekostenunterstützung durch DIVI Keine Aktien Keine Beraterverträge

3 Pathophysiologie ACS

4 Medikamentöses Therapieziel ACS Pathophysiologisch ausgerichtet Aktivierung Thrombozyten Thrombozytenaggregationshemmer Thrombinbildung Gerinnungshemmung / Antikoagulation

5 Fokus auf: Thrombozytenaggregationshemmer

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7 Ticagrelor Prasugrel Hydrolyse durch Esterase CYP abhängige Oxidation CYP3A4/5 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 CYP2D6 Clopidogrel P2Y12 CYP abhängige Oxidation CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 CYP abhängige Oxidation CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6 Aktive Komponente Zwischenmetabolit Prodrug Nach A Schömig NEJM 2009;361:1108

8 PSY 12 Inhibitoren (I) NSTE-ACS Leitlinie ESC 2015 Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Cangrelor Chemische Klasse Thienopyridine Thienopyridine Cyclopentyltriazolopyrimidine Stabilisiertes ATP Analogon Applikation Oral Oral Oral Intravenös Dosis mg p.o. 75 mg 1 x tgl. 60 mg p.o. 10 mg 1 x tgl. 180 m p.o. 90 mg 2 x tgl 30 µg/kg Bolus 4 µg/kg/min Inf. Dosierung bei NI Stadium 3 Keine Anpassung Keine Anpassung Keine Anpassung Keine Anpassung egfr ml/min/1,73m 2 Stadium 4 Keine Anpassung Keine Anpassung Keine Anpassung Keine Anpassung egfr ml/min/1,73m 2 Stadium 5 egfr < 15 ml/min/1,73m 2 Ausgesuchte Indikationen Nicht empfohlen Nicht empfohlen Keine Anpassung M Roffi et al. Eur Heart J 2015

9 PSY 12 Inhibitoren (II) NSTE-ACS Leitlinie ESC 2015 Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Cangrelor Reversibilität Irreversibel Irreversibel Reversibel Reversibel Aktivierung Beginn Loading Dose Effekt Dauer Effekt Prodrug, mit variabler Lebermetabolisierung Prodrug, vorhersehbarer Lebermetabolismus Aktiv, zusätzlich aktive Metaboliten Aktiv 2-6 Stunden 30 min 30 min 2 min Absetzen vor Eingriff 5 Tage 7 Tage 5 Tage 1 Stunde Plasma HWZ aktiver Metabolit Hemmung Adenosin reuptake min min 6-12 Stunden 5-10 min Nein Nein Ja Ja (nur inaktive Metaboliten) M Roffi et al. Eur Heart J 2015

10 Fokus auf: TRITON TIMI 38 (Prasugrel) Plato (Ticagrelor) CHAMPION (Cangrelor)

11 TRITON-TIMI 38 Prasugrel versus Clopidogrel (ACS) Prospektiv randomisierte Studie Behandlungsdauer: 6 bis 15 Monate ACS UA/NSTEMI/STEMI N = Prasugrel LD 60 mg / 10 mg ED R Enoxaparin oder UFH Bekannte koronare 5 Tage Anatomie Herzkatheterlabor ASS mg Clopidogrel LD 300 mg / 75 mg ED 1 Endpunkt: Tod kardiovaskulär, nicht fataler MI, nicht fataler Insult Sicherheit: schwere Blutung SD Wiviott et al. NEJM 2007;357:2001

12 TRITON (TIMI 38) Primärer Endpunkt CV Tod, nichttödlicher MI, nichttödlicher Insult nach 15 Monaten SD Wiviott et al. NEJM 2007;357:2001

13 Anteil in % TRITON (TIMI 38) Primärer Endpunkt CV Tod, nichttödlicher MI, nichttödlicher Insult nach 15 Monaten ,2 Clopidogrel p = 0,002 18% RRR 9,3 15 Prasugrel p = 0,002 30% RRR 10,8 12,2 p = 0,019 21% RRR 9,8 18,6 p = 0,080 29% RRR 13, UA/NSTEMI alle UA/NSTEMI Diabetes STEMI alle STEMI Diabetes SD Wiviott et al. NEJM 2007;357:2001

14 Anteil in % TRITON (TIMI 38) Blutungsrisiko 10 9 Clopidogrel Prasugrel 8, ,2 5 4, ,4 2,8 3, Alle Patienten < 75 J, >= 60 kg und ohne TIA / Apoplex >= 75 J, < 60 kg oder mit TIA / Apoplex SD Wiviott et al. NEJM 2007;357:2001

15 Anteil in % TRITON (TIMI 38) Lebensbedrohliche Blutungen 1,2 1 P = 0,01 0,9 Clopidogrel Prasugrel P = 0,23 1,1 0,8 0,6 P = 0,14 0,5 0,5 P = 0,002 N = 21 0,6 0,4 0,2 0,3 0,2 P = 0,47 0,1 N = 5 0,1 0,4 0 Eingriffsbezogen Spontan Trauma Fatal Nicht fatal SD Wiviott et al. NEJM 2007;357:2001

16 L Wallentin et al. NEJM 2009;361:1045 PLATO Studie Ticagrelor versus Clopidogrel (ACS) Prospektiv randomisierte Studie ACS UA/NSTEMI/STEMI Geplante PCI N = Behandlungsdauer: 12 Monate Ticagrelor LD 180 mg / 2 x 90 mg ED Enoxaparin oder UFH 5 Tage R ASS mg Clopidogrel LD mg / 75 mg ED 1 Endpunkt: Tod kardiovaskulär, nicht fataler MI, nicht fataler Insult Sicherheit: schwere Blutung

17 Wahrscheinlichkeit (%)* PLATO: Primärer Endpunkt CV-Tod, MI oder Apoplex (1 Jahr) Clopidogrel 11,7 9,8 NNT: 53 Ticagrelor 5 0 Positiver Behadlungseffekt ist konsistent über alle Behandlungsgruppen (invasiv/konservativ; m/w; Apoplex, Diabetes, Niereninsuffizienz, hohes/niedriges Gewicht HR: 0,84 (95%-KI = 0,75 0,94), p = 0,0025 Anz. Patienten Ticagrelor Clopidogrel Tage nach Randomisierung L Wallentin et al. NEJM 2009;361:1045

18 Wahrscheinlichkeit (%)* L Wallentin et al. NEJM 2009;361:1045 PLATO: Sicherheitsendpunkt Schwere Blutungen Clopidogrel Ticagrelor 11,6 11,5 5 Erhöhtes Risiko für nicht Engriff-assoziierte Blutungen Reduziertes Risiko für CABG-assoziierte Blutungen 0 HR 0,99 (95%-KI = 0,89 1,10), p = 0,88 Anz. Patienten Ticagrelor Clopidogrel Tage nach Randomisierung

19 Cangrelor (CHAMPION Studiendesigns) CHAMPION-PHOENIX n= mitt Stabile Angina/NSTE-ACS/STEMI P2Y 12 naiv Placebo oder Clopidogrel zu Beginn oder Ende der PCI Cangrelor Bolus dann Infusion PCI oder Clopidogrel 600 mg oder 300 mg oral Clopidogrel 600 mg CHAMPION-PCI n=8667 mitt Stabile Angina/NSTE-ACS/STEMI Placebo oder clopidogrel Zu Beginn der PCI CHAMPION-PLATFORM n=5301 mitt Stabile Angina/NSTE-ACS P2Y 12 naiv Placebo oder Clopidogrel zum Ende der PCI Cangrelor Bolus dann Infusion PCI Clopidogrel 600 mg oral Cangrelor Bolus dann Infusion PCI Clopidogrel 600 mg oral Clopidogrel 600 mg Clopidogrel 600 mg PG Steg et al. Lancet 2013;382: Stunden 1 2

20 Cangrelor versus Clopidogrel CHAMPION Studien Myokardinfarkt/ ischämiegetriggerte Revaskularisierung Stentthrombose 48 Stunden Tag 30 PG Steg et al. Lancet 2013;382:1981

21 Prasugrel: Schneller und stärker als Clopidogrel Thrombozytenaggregationshemmung 20 mm ADP (%) Nach FJ Neumann ESC 2012 Stunden RF Storey et al. JACC 2007;50:1852

22 Ticagrelor: Schneller und stärker als Clopidogrel Thrombozytenaggregationshemmung RF Storey et al. JACC 2007;50:1852

23 Fokus auf: Empfehlung LL STEMI/NSTEMI

24 ESC Leitlinien STEMI 2012 Revaskularisierung 2014 NSTEMI 2015

25 Behandlungsstrategie STEMI Leitlinie ESC 2012 G Steg et al. Eur Heart J 2012 / Pocket-Leitlinie DGK 2013

26 Risikostratifizierung NSTEMI Sehr hohes Risiko Hohes Risiko Intermediäres Risiko Niedriges Risiko Hämodynamische Instabilität / kardiogener Schock Rezidivierende oder anhaltende thorakale Beschwerden (refraktär unt medikamentöser Therapie) Lebensbedrohliche Arrhythmie oder Kreislaufstillstand Mechanische Komplikationen nach AMI Rezidivierende dynamische ST-T- Streckenveränderungen v.a. passagere ST- Streckenhebungen Anstieg oder Abfall kardialer Troponine Dynamische ST oder T-Wellenveränderungen (symptomatisch oder still) GRACE-Score > 140 Diabetes mellitus Niereninsuffizienz (egfr < 60 ml/min/1,73m 2 ) LVEF < 40% oder bekannte Herzinsuffizienz Frühe Postinfarktangina Vorangegangene PCI / Bypassoperation GRACE Risiko Score > 109 und < 140 Oben genannte Faktoren liegen alle nicht vor M Roffi et al. Eur Heart J 2015

27 Therapiestrategie Risikostratifizierung Behandlungsstrategie NSTE-ACS Leitlinie ESC 2015 Symptombeginn M Roffi et al. Eur Heart J 2015 Erster medizinischer Kontakt NSTEMI-ACS Diagnose PCI Zentrum Notfallteam oder Nicht PCI Zentrum Sehr hoch Sofortige Verlegung Sehr hoch Hoch Verlegung am selben Tag Hoch Intermediär Verlegung Intermediär Niedrig Verlegung optional Niedrig Sofortige invasiv (<2h) Früh invasive (<24h) invasiv (<72h) Nichtinvasive Abklärung

28 ESC: STEMI Empfehlungen 2014 Empfehlung Klasse Grad Aspirin alle Patienten oral ( mg) oder i.v. ( mg), dann tgl mg oral PSY 12 Hemmer zusätzlich zu ASS über 12 Monate abhängig vom Blutungsrisiko Ticagrelor 180 mg LD, 2 x 90 mg tgl. I B Prasugrel bei Clopidogrel naiven Patienten 60 mg LD, 10 mg tgl. I B Clopidogrel für alle Patienten, die nicht Ticagrelor oder Prasugrel erhalten können oder wenn diese Substanzen nicht verfügbar P2Y 12 zum Zeitpunkt des ersten medizinischen Kontakts I B I I I A A B S Windecker et al. Eur Heart J 2014;35:2541

29 ESC: NSTEMI-ACS Empfehlungen 2015 Empfehlung Klasse Grad Aspirin alle Patienten ohne Kontraindikationen oral ( mg) oder i.v. ( mg), dann tgl mg oral PSY 12 Hemmer zusätzlich zu ASS für 12 Monate I A Ticagrelor (180 mg Loading-Dose, 90 mg 2 x tgl) = alle Patienten mit mittleren-hohem Risiko einer Ischämie (e.g. Trop pos), unabhängig von der Therapiestrategie und von vorheriger P2Y 12 -Inhibitortherapie (Clopidogrel) Prasugrel (60 mg Loading-Dose, 10 mg tgl.) bei PSY 12 naiven Patienten mit bekannter koronarer Anatomie und geplanter PCI; Achtung nicht bei hohem Risiko lebensbedrohliche Blutung oder bei Kontraindikationen Clopidogrel (mit mg Loading-Dosis für alle Patienten mit invasiver Strategie, die weder Ticagrelor noch Prasugrel erhalten können) Cangrelor kann bei P2Y 12 naiven Pat. eingesetzt werden IIb A Ticagrelor Kontraindikation: vorangegangene intrakranielle Blutung oder anhaltende Blutung Prasugrel Kontraindikation: vorangegangene intrakranielle Blutung, Insult oder TIA, anhaltende Blutung, Alter 75 Jahre oder Körpergewicht < 60 kg I I I I A B B B ESC NSTEMI LL 2015 M Roffi et al. Eur Heart J 2015 Aug 29

30 Fokus auf: Zeitpunkt der Gabe Thrombozytenaggregationshemmer

31 G Montalescot et al. Am Heart J 2011;161:650 ACCOAST Studiendesign 1 Endpunkt: Kardiovaskuläer Tod, Insult, dringliche Revaskularisierung, Gp IIb/IIIa Inhibitor Bailout nach 7 Tagen NSTEMI + Troponin 1,5 ULN Clopidogrel naiv oder Langzeitbehandlung Clopidogrel Randomisierung doppelblind Bypass oder ^medikamentös konservativ (Prasugrel nicht weiter) Prasugrel 30 mg Placebo Bypass oder medikamentös konservativ (Ø Prasugrel) Koronarangiographie Koronarangiographie Prasugrel 30 mg Prasugrel 60 mg PCI PCI Prasugrel 10 mg oder 5 mg (je nach Gewicht und Alter) für 30 Tage

32 Anteil in % ACCOAST NSTEMI PCI / Bypass / Konservativ , , ,1 0 PCI Bypass Medikamentös G Montalescot et al NEJM 2014;369:999

33 ACCOAST Studie Prasugrel Vorbehandlung NSTEMI G Montalescot et al NEJM 2014;369:999

34 ACCOAST Studie nur PCI Patienten (68,7%) Prasugrel Vorbehandlung NSTEMI G Montalescot et al NEJM 2014;369:999

35 MACE Anteil in % 3 2,5 Ist Real-Life unterschiedlich? TRANSLATE-ACS Register ACS Patienten ohne Thienopyridin MACE bei Patienten mit NSTEMI Vorbehandlung Gabe im HK-Labor 2,6 2 2,1 1,8 2,1 1,5 1 0,5 0 Clopidogrel Prasugrel MACE = death, MI, stroke, or unplanned revascularization MB Effron et al. JACC 2014;53:A101

36 Fokus auf: Vorbehandlung P2Y 12 Hemmer STEMI

37 Ticagrelor prähospital versus im Katherterlabor bei STEMI ATLANTIC Studie 1862 Patienten mit STEMI (< 6 h) Ticagrelor prähospital versus im Katheterlabor Endpunkt: Anteil Patienten ohne 70% ST Streckenrückbildung vor PCI und Anteil der Patienten ohne TIMI 3 Fluss in der infarktbezogenen Arterie G Montalescot et al NEJM 2014;371:1016

38 Anteil in % Anteil in % Ticagrelor prähospital versus im Katherterlabor bei STEMI ATLANTIC Studie (1 Endpunkt) Keine ST-Streckenrückbildung 70% vor PCI Kein TIMI Fluss Im infarktbezogenem Gefäß vor PCI Ticagrelor prähospital (n = 906) Ticagrelor prähospital (n = 906) Ticagrelor intrahospital (n = 952) 86,8 87, Ticagrelor intrahospital (n = 952) 82,6 83, G Montalescot et al NEJM 2014;371:1016

39 Anteil in % Anteil in % Ticagrelor prähospital versus im Katherterlabor bei STEMI ATLANTIC Studie (2 Endpunkt) Keine ST-Streckenrückbildung 70% nach PCI Kein TIMI Fluss Im infarktbezogenem Gefäß nach PCI Ticagrelor prähospital (n = 906) Ticagrelor prähospital (n = 906) 100 Ticagrelor intrahospital (n = 952) 100 Ticagrelor intrahospital (n = 952) ,5 47, ,8 19, G Montalescot et al NEJM 2014;371:1016

40 Ticagrelor prähospital versus im Katheterlabor bei STEMI ATLANTIC Studie (Zeitablauf) G Montalescot et al NEJM 2014;371:1016

41 Zeitpunkt der Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern NSTEMI/STEMI STEMI ASS sofort P2Y 12 sofort NSTEMI ASS sofort Prasugrel nur bei bekannter koronarer Anatomie Clopidogrel??? Ticagrelor???

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43 GP IIb/IIIa Hemmer NSTEMI Bailout Situation / thrombotische Komplikationen (IIa C) STEMI Bailout Situationen / no reflow / thrombotische Komplikationen (IIa C) S Windecker et al. Eur Heart J 2014;35:2541 M Roffi et al. Eur Heart J 2015 Aug 29.

44 Fokus auf: Niereninsuffizienz

45 ASS/P2Y 12 Hemmer und Niereninsuffizienz ASS Keine Dosisanpassung Clopidogrel Keine Dosisanpassung Ticagrelor Keine Dosisanpassung Keine Erfahrung mit Niereninsuffizienz im Endstadium / Dialyse Prasugrel Keine Erfahrung mit Niereninsuffizienz im Endstadium / Dialyse S Windecker et al. Eur Heart J 2014;35:2541

46 Fokus auf: Thrombozytenaggregationshemmer und OP

47 Management präoperativ Patienten unter dualer antithrombozytärer Therapie Eingriff (kardiochirurgisch / nicht-kardiochirurgisch) Notfall Eingriff vornehmen Risiko Thrombose Semi-elektiv und dringend Fall zu Fall Entscheidung ASS + P2Y12 Hemmer weiter ASS weiter P2Y12 Hemmer stoppen Elektiv Ticagrelor/Clopidogrel 5 Tage vor Eingriff absetzen Prasugrel 7 Tage vor Eingriff absetzen Cangrelor 1 Stunde vor Eingriff absetzen Notwendige Dauer der dualen Therapie abwarten Risiko Blutung ASS stoppen P2Y12 Hemmer stoppen M Roffi et al. Eur Heart J 2015 Aug 29.

48 Fokus auf: Dauer der dualen Thrombozytenaggregationshemmung

49 Dauer der dualen antithrombozytären Therapie nach NSTEMI / STEMI ASS mg täglich (I A) indefinitiv P2Y 12 Hemmer für 12 Monate (IA) P2Y 12 Hemmer 3 6 Monate bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko (IIb A) PPI unter dualer Therapie bei Patienten mit höherem Risiko der GIT Blutung (Ib) M Roffi et al. Eur Heart J 2015 Aug 29.

50 Fokus auf: NSAR und antithrombotische Therapie nach Myokardinfarkt

51 NSAR nach Myokardinfarkt Patienten 30 Jahre nach erstem Myokardinfarkt Patienten, 67,7 Jahre, 63% Männer Sterblichkeit nach 3,5 Jahren 29,2% Blutungsereignisse 8,5% Kardiovaskuläre Ereignisse 30,0% A-M Schjerning Olsen et al. JAMA 2015;313:805

52 NSAR nach Myokardinfarkt Unter NSAR erhöhtes Blutungsrisiko Unter NSAR vermehrt kardiovaskuläre Ereignisse Unabhängig vom antithrombozytären/antithrombotischen Regime Unabhängig von der Art des eingesetzten NSAR A-M Schjerning Olsen et al. JAMA 2015;313:805

53 NSTEMI Hohes Blutungsrisiko oder andere Bedenken Nein Ja Clopidogrel STEMI Hohes Blutungsrisiko, Fibrinolyse oder andere Bedenken Ja Clopidogrel Ja Geplante PCI Nein Nein Geplante primäre perkutane Koronarintervention Loading Dosis Ticagrelor (bevorzugt vor Clopidogrel) Keine Loading Dosis falls Herzkatheter zeitnah durchgeführt wird Loading Dosis Ticagrelor (bevorzugt vor Clopidogrel) Loading Dosis Prasugrel oder Ticagrelor falls zeitnah verfügbar Diagnostische Herzkatheteruntersuchung Diagnostische Herzkatheteruntersuchung Bypass PCI Konservative Therapie Konservative Therapie Bypass PCI Konservative Therapie Stopp P2Y 12 präoperativ Ticagrelor oder Prasugrel postoperativ Prasugrel* oder Ticagrelor Ticagrelor (bevorzugt) oder Clopidogel Ticagrelor (bevorzugt) oder Clopidogel Stopp P2Y 12 präoperativ Ticagrelor postoperativ Prasugrel* oder Ticagrelor Ticagrelor (bevorzugt) oder Clopidogel

54 Take Home Message ASS sofort STEMI/NSTEMI Ticagrelor / Prasugrel vor Clopidogrel Clopidogrel wenn Kontraindikation oder keine Verfügbarkeit STEMI P2Y 12 sobald als möglich NSTEMI Keine Vorbehandlung Prasugrel Dauer duale Thrombozytenaggregationshemmung 12 Monate

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