Thrombozytenhemmer zur Primär-und Sekundärprävention atherothrombotischer Ereignisse

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1 Thrombozytenhemmer zur Primär-und Sekundärprävention atherothrombotischer Ereignisse Priv.-Doz.Dr.L.Pizzulli Innere Medizin Kardiologie Herz-und Gefäßzentrum Rhein-Ahr Gemeinschaftskrankenhaus Bonn Haus Marienhaus Klinikum Bad Neuenahr

2 Thrombozytenhemmer zur Primär-und Sekundärprävention atherothrombotischer Ereignisse Acetylsalicylsäure in der Primärprävention Acetylsalicylsäure in der Sekundärprävention Clopidogrel mit/ ohne ASS in der Sekundärprävention Clopidogrel+ASS nach koronarer Stentimplantation Prasugrel statt Clopidogrel nach koronarer Stentimplantation Antithrombozytäre Therapie oder OAK bei Vorhofflimmern

3 Kumulative Ergebnisse ( Nutzen/Risiko) für ASS in der Primärprävention

4 Kumulative Ergebnisse ( Nutzen/Risiko) für ASS in der Primärprävention

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6 Kumulative Ergebnisse ( Nutzen/Risiko) für ASS in der Primärprävention bei Frauen

7 ASS zur Primärprävention Bei Männern mit Risikofaktoren: 1. Vermindert (gering) die KHK-Morbidität 2. Erhöht (minimal) die Schlaganfall-Rate 3. Erhöht die GI-Blutungen 3. Kein Einfluß auf Mortalität Bei Frauen mit Risikofaktoren: 1. Vermindert (gering) die Schlaganfall-Rate 2. Hat keinen Einfluß auf die KHK-Morbidität 3. Erhöht (etwas deutlicher) die GI-Blutungen 3. Kein Einfluß auf Mortalität

9 Antithrombotic Trialists Collaboration: VASCULAR DEATH Category APT CTRL Reduction Prior MI 8.0% 9.4% 15%±5 Acute MI 9.1% 11.4% 22%±4 Prior stroke/tia 8.0% 8.7% 11%±5 Acute stroke 6.1% 6.5% 8%±4 Other high risk 4.5% 5.3% 17%±4 All trials 6.8% 7.6% 15%±2 287 Studien; Patienten BMJ 2002;324 (P<0.0001)

10 Thrombozytenhemmer zur Primär-und Sekundärprävention atherothrombotischer Ereignisse Acetylsalicylsäure in der Primärprävention Acetylsalicylsäure in der Sekundärprävention Clopidogrel mit/ ohne ASS in der Sekundärprävention Clopidogrel+ASS nach koronarer Stentimplantation Prasugrel statt Clopidogrel nach koronarer Stentimplantation Antithrombozytäre Therapie plus OAK bei KHK Antithrombozytäre Therapie oder OAK bei Vorhofflimmern

11 Clopidogrel or Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events -Primäre Endpunkte- (Ereignisse) *:p: ASS: n= 9586 Clopidogrel: n= Stroke, MI, Vaskulärer Tod Vaskulärer Tod Todesfälle gesamt CAPRIE-Studie

12 Ergebnisse der CAPRIE-Studie nach Subgruppen-Analyse Hiatt W. N Engl J Med 2001;344:

13 CHARISMA Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischaemic Stabilization, Management and Avoidance Studienziel Evaluation von Clopidogrel + ASS vs. ASS im Zusammenhang mit allgemeinem Risikofaktorenmanagement bei symptomatischen Atherothrombosepatienten oder Hochrisikopatienten für atherothrombotische Erstereignisse Patienten mit symptomatischer KHK, IS, TIA, AVK oder Hochrisikopatienten** R * Clopidogrel 75 mg + ASS mg/d ASS mg/d n = 7600 n = Monate Kombinierter Endpunkt: MI, IS, kardiovaskulärer Tod *R = Randomisierung ** Pat. mit Typ-1 oder Typ-2-Diabetes, ABI<0,9, therapieresistenter Hypertonus, Hypercholesterinämie, Nikotinabusus

14 CHARISMA-Ergebnisse Kombinierter Endpunkt (Herzinfarkt/Apoplex/CV-Mortalität) (%) 12 8 P:0.020 P:0.046 P:0.09 Aspirin Clopidogrel 4 0 ALLE Primär-Präv. Sekundär- Präv. Blutungen Bhatt et al; N Engl J Med 2006; 354:

15 Fazit von Charisma für unsere Entscheidung Abwägung von Ischämierisiko gegen Blutungsrisiko In der Sekundärprävention wahrscheinlicher Benefit In der Primärprävention wahrscheinlicher Nachteil Stabile Patienten nicht kombiniert behandeln NNT in der Sekundärprävention: 1000 Patienten müssen 1 Jahr behandelt werden um 10 Ereignisse zu verhindern (Tod,Infarkt,Apoplex), aber zum Preis von 2 schweren Blutungen

16 Kombinationstherapie bei instabilen Patienten Primär CURE-Studie Untersuchung der Langzeit-Wirksamkeit und Sicherheit von Clopidogrel plus ASS ( mg/d) im Vergleich zu ASS allein bezüglich Reduzierung ischämischer Ereignisse bei Patienten mit instabiler AP oder NQMI Sekundär Untersuchung der Sicherheit von Clopidogrel plus ASS The CURE Investigators. N Eng J Med 2001;345:

17 CURE Studie - Kumulative Ereignisrate Kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall Anzahl Patienten Placebo % Placebo 20% 9.3% Clopidogrel P< Monate Clopidogrel N Engl J Med 2001; 345:

18 Indikationen für Clopidogrel (Zulassung) Zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit Herzinfarkt ( bis zu 35 Tage zurückliegend) Patienten mit ischämischem Apoplex (7 Tage bis 6 Monate zurückliegend Patienten mit nachgewiesener pavk (auf CAPRIE-Studie zurückzuführen) Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung in Kombination mit ASS ( auf CURE-Studie zurückzuführen)

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21 CLASSICS: Überlegenes Sicherheitsprofil von Clopidogrel innerhalb von 28 Tagen Ereignisse (%) % Ticlopidin (n = 340) *Primärer Endpunkt: Schwere Blutungen, Neutropenie, Thrombocytopenie oder vorzeitiges Absetzen der Studienmedikation aufgrund nicht-kardialer Nebenwirkungen(%) beide Gruppen kombiniert Bertrand NE et al. Circulation 2000; 102: p = % Clopidogrel (n = 680)

22 CREDO - Langzeiteffekte von Clopidogrel bei Koronarinterventionen 15 Endpunkt MI, Schlaganfall, Tod nach 1 Jahr Ereignisrate (%) 10 5 Plazebo* # Clopidogrel* Monate * zusätzlich zur Standardtherapie inklusive ASS # Alle Patienten erhielten Clopidogrel bis 28 Tage nach Koronarintervention Steinhubl S, et al. JAMA, November 20, 2002-Vol 288, No 19: % 8.5 % 27 % RRR p = 0.02

23 Instabile Patienten und längere Clopidogrel-Dauer PCI-CURE Studiendesign PCI Tag 30 max. 12 Monate Clopidogrel 75 mg 1x tgl. + ASS (n = 1313) Offene Therapie* 2 4 Wochen Tag 30 max. 12 Monate Placebo 1 Tbl. 1x tgl. + ASS (n = 1345) PCI = perkutane koronare Intervention *Die offene Therapie konnte einen ADP-Rezeptorantagonisten in Kombination mit ASS beinhalten.

24 PCI-CURE Langzeit # -Ergebnisse Endpunkt: CV-Tod oder MI ab Randomisierung bis Ende Follow-up # Kumulative Risikoraten 0,15 0,10 0,05 Placebo + ASS Clopidogrel + ASS 12,6% 8,8% 31% RRR p=0,002 n=2658 0, Follow-up (Tage) a b a = mittlere Zeitdauer ab Randomisierung bis PCI (10 Tage) b = 30 Tage nach dem mittleren Zeitpunkt der PCI # bis zu 12 Monate

25 Patientin 76 Jahre KHK 1 GE Z.n. DES Impl. 11/05 TAXUS-Stent Stat. Aufnahme STEMI

26 Ergebnis im RCX Nach Rekanalisation mit noch geringer Reststenose

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33 Clopidogrel-Dauer nach Stent-Implantation a) Bare Metal Stent bei stabiler Angina 4 Wochen b) Bare Metal Stent im ACS 9-12 Monate c) Drug Eluting Stent bei stabiler Angina 6 Monate d) Drug Eluting Stent bei ACS 9-12 Monate e) Drug Eluting Stent im Hauptstamm > 12 Monate!? f) Drug Eluting Stent der neuen Generation 3-? Monate g) Drug Eluting Stent / Drug Eluting Ballon/ BMS bei Diabetes/ Dialyse/Vorhofflimmern???

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38 Thienopyridine O OCH 3 N N S Cl Ticlopidine (1 st generation) S Cl Clopidogrel (2 nd generation) Prasugrel (CS-747, LY640315) O O N CH 3 O S F

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42 TRITON-TIMI 38: Diabetic Subgroup Analysis End Point (%) Clopidogrel Prasugrel CV Death, MI, Stroke HR 0.70 P<0.001 NNT= Non-CABG TIMI Major Bleeds Days

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47 Schweregrad der Schlaganfälle bei Patienten mit VHF Auswirkung des ersten ischämischen Schlaganfalls bei VHF-Patienten (n=597) 60 % der Patienten Bleibende Behinderung Modified Rankin Scale 2 Gladstone DJ et al. Stroke. 2009; 40: Tod

48 Cumarin vs. ASS in der Prävention cerebraler Ereignisse <> Blutung vs. Ischämie

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50 Enger therapeutischer Bereich von OAK Die gerinnungshemmende Wirkung von Schlaganfall Ischämischer Ziel-INR (2,0-3,0) VKAs ist optimal, wenn die thera-peutische Dosierung innerhalb eines sehr engen Bereichs gehalten wird Intrakranielle Blutung mod. nach Fuster V, et al. Eur Heart J Med 2006; 27: INR = International Normalised Ratio

51 Cumarin vs. ASS in der Prävention cerebraler Ereignisse

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54 Antithrombozytäre Therapie und Antikoagulation bei CV-Erkrankungen Primärprävention ASS bei Risikopatient Sekundärprävention ASS (Clopidogrel als Reserve) Perkutane Intervention BMS: ASS+Clopidogrel 4W DES: ASS+Clopidogrel 12M? Akutes Koronarsyndrom ASS+Clopidogrel 3 Monate danach nur ASS Vorhofflimmern + KHK stabile Phase: Marcumar AF+KHK im ACS niedrig-risiko für Embolie: ASS+Clopidogrel 4-12 W, dann Marcumar hohes Risiko für Embolie 4 Wochen ASS+Clopid.+Marcumar (NMH) dann Marcumar + (ASS)