Taschenbuch Onkologie Interdisziplinäre Empfehlungen zur Therapie 2014/15

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1 Taschenbuch Onkologie Interdisziplinäre Empfehlungen zur Therapie 2014/15

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3 Preiß Dornoff Schmieder Honecker Claßen (Hrsg.) TASCHENBUCH ONKOLOGIE Interdisziplinäre Empfehlungen zur Therapie 2014/ Auflage mit Beiträgen von: J. Arends, U. Bacher, C. Berking, M. Bettag, M. Blatt-Bodewig, C. Bokemeyer, J. Claßen, L. Distler, W. Dornoff, G. Folprecht, H. Goldschmidt, R. Görges, N. Graf, G. Held, F. Hertel, R. Hofheinz, F. Honecker, G. Hübner, H. Huwer, G. Illerhaus, E. Klyuchnikov, P. Koch, C.-H. Köhne, R.-D. Kortmann, I. Krämer, R. Liersch, H. Link, H.-P. Lipp, F. Lordick, R. Mahlberg, A. Matzdorff, R. Metzger, L. Möller, C. Ohlmann, M. Pfreundschuh, C. Pöttgen, J. C. Preiß, J. Preiß, H. Schmidberger, A. Schmieder, A. Schneeweiss, M. H. Seegenschmiedt, S. Siemer, D. Simon, N. Stasche, L. Trümper, D. Ukena, M. Uppenkamp, H. J. Voigt, C. Zwick W. Zuckschwerdt Verlag München

4 IV Wichtiger Hinweis für den Benutzer: Die an diesem Buch beteiligten Autoren haben sich große Mühe gegeben, dass die diagnostischen und therapeutischen Empfehlungen dem aktuellen Stand des Wissens und den aktuellen Leitlinien entsprechen und die Auswahl der Zytostatika und ihre Dosierung ohne Fehler angegeben sind. Dennoch entbindet diese Sorgfalt den Leser nicht von der Eigenverantwortung, die Indikation zu diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen für jeden Pat. abzuwägen. Die Gabe von Zytostatika erfordert in jedem Fall die Beachtung der Herstellerinformationen und die Prüfung von Zweckmäßigkeit, Dosierung und Applikation. Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über abrufbar. Geschützte Warennamen (Warenzeichen/Marken) werden nicht immer kenntlich gemacht. Aus dem Fehlen eines solchen Hinweises kann nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwendung außerhalb der Grenzen des Urheberrechts ist unzulässig by W. Zuckschwerdt Verlag GmbH, Industriestraße 1, Germering/München ISBN

5 V Herausgeber Prof. Dr. med. Joachim Preiß FA Innere Med./Hämato-Onkologie Elsa-Brandström-Str. 16; Saarbrücken Dr. med. Wolfgang Dornoff FA. für Strahlentherapie Trevererstr. 45; Trier Dr. med. Achim Schmieder FA für Strahlentherapie FA Innere Med./Hämato-Onkologie Brühlstr. 15; Saarbrücken Priv.-Doz. Dr. Dr. med. Friedemann Honecker Brust- und Tumorzentrum ZeTuP Rorschacher Str. 150 CH-9006 St. Gallen Prof. Dr. med. Johannes Claßen Klinik für Strahlentherapie, Radiologische Onkologie und Palliativmedizin St. Vincentius-Kliniken Steinhäuserstr. 18; Karlsruhe Autoren Dr. med. Jann Arends Abteilung Gastroenterologie und Ernährung Klinik für Tumorbiologie Breisacher-Str. 117; Freiburg Priv.-Doz. Dr. med. Ulrike Bacher MLL Münchner Leukämie-Labor Max-Lebscher-Platz 31; München Prof. Dr. med. Carola Berking Dermatologische Klinik Ludwig-Maximilians-Universität Frauenlobstr. 9 11; München Prof. Dr. med. Martin Bettag Klinik für Neurochirurgie Krankenhaus der Barmherzigen Brüder Nordallee 1; Trier Dr. med. Maria Blatt-Bodewig Klinik für Palliativmedizin CaritasKlinikum St. Theresia Rheinstr. 2; Saarbrücken Prof. Dr. med. Carsten Bokemeyer Dr. Evgeny Klyuchnikov II. Medizinische Klinik; UKE Hubertus Wald Tumorzentrum (UCCH) Martinistr. 52; Hamburg Prof. Dr. med. Johannes Claßen Klinik für Strahlentherapie, Radiologische Onkologie und Palliativmedizin St. Vincentius-Kliniken Steinhäuserstr. 18; Karlsruhe Dr. med. Ludwig Distler Schmerzklinik CaritasKlinikum St. Theresia Rheinstr. 2; Saarbrücken Dr. med. Wolfgang Dornoff FA. für Strahlentherapie Trevererstr. 45; Trier Priv.-Doz. Dr. med. Gunnar Folprecht Onkologische Tagesklinik MK1 TK1 Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Fetscherstr. 74; Dresden Prof. Dr. med. Hartmut Goldschmidt Sektion Multiples Myelom der Medizinischen Klinik V UniversitätsKlinikum und NCT Heidelberg Im Neuenheimer Feld 410; Heidelberg Priv.-Doz. Dr. med. Rainer Görges Klinik für Nuklearmedizin Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55; Essen Prof. Dr. med. Norbert Graf Klinik für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie Universitätsklinikum des Saarlandes Campus Homburg, Gebäude 9, Homburg Dr. med. Frank Hertel Service National de Neurochirurgie Centre Hospitalier de Luxembourg Dr Ottmar Kohler Str. 2 L-1210 Luxembourg Prof. Dr. med. Ralf Hofheinz Tagestherapiezentrum am Interdisziplinären Tumorzentrum Universitätsklinikum Theodor-Kutzer-Ufer 1 3; Mannheim Priv.-Doz. Dr. Dr. med. Friedemann Honecker Brust- und Tumorzentrum ZeTuP Rorschacher Str. 150; CH-9006 St. Gallen Dr. med. Gerdt Hübner Hämatologie und Internistische Onkologie Sana-Kliniken Ostholstein Mühlenkamp 5; Oldenburg Prof. Dr. med. Hanno Huwer Sektion Thoraxchirurgie Lungenzentrum, SHG-Klinken Richard-Wagner-Str. 5 9; Völklingen Prof. Dr. med. Gerald Illerhaus Stuttgart Cancer Center/Tumorzentrum Eva Mayr-Stihl Abt. Hämatologie und internistische Onkologie; Klinikum Stuttgart Kriegsbergstr. 60; Stuttgart Dr. med. Peter Koch FA Innere Med. Hämatologie/Onkologie Gertrudenstr. 46; Münster Prof. Dr. med. Claus-Henning Köhne Klinik für Onkologie und Hämatologie Klinikum Oldenburg Rahel-Straus-Str. 10; Oldenburg Prof. Dr. med. Rolf-Dieter Kortmann Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Universitätsklinikum Leipzig Stephanstr. 9a; Leipzig

6 VI Prof. Dr. rer. nat. Irene Krämer Zentralapotheke Klinikum der Johannes Gutenberg-Universität Langenbeckstr. 1; Mainz Dr. med. Rüdiger Liersch Medizinische Klinik A Universitätsklinikum Albert-Schweitzer-Str. 33; Münster Prof. Dr. med. Hartmut Link Med. Klinik I (Hämatologie/Onkologie) Westpfalz-Klinikum Hellmut-Hartert-Str. 1; Kaiserslautern Dr. rer. nat. Hans-Peter Lipp Universitätsapotheke Röntgenweg 9; Tübingen Prof. Dr. med. Florian Lordick Universitäres Krebszentrum Leipzig (UCCL) Liebigstr. 20; Leipzig Dr. med. Rolf Mahlberg Onkologisches Zentrum Klinikum Mutterhaus der Borromäerinnen Feldstr. 16; Trier Prof. Dr. med. Axel Matzdorff Klinik für Hämatologie und Onkologie CaritasKlinikum St. Theresia Rheinstr. 2; Saarbrücken Prof. Dr. med. Ralf Metzger Klinik für Allgemein-, Thorax- und Viszeralchirurgie CaritasKlinikum St. Theresia Rheinstr. 2; Saarbrücken Priv.-Doz. Dr. med. Lars Möller Klinik für Endokrinologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55; Essen Prof. Dr. med. Michael Pfreundschuh Priv.-Doz. Dr. med. Gerhard Held Dr. med. Carsten Zwick Medizinische Klinik I Universitätsklinikum des Saarlandes Kirrbergerstr. 100; Homburg Priv.-Doz. Dr. med. Christoph Pöttgen Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55; Essen Prof. Dr. med. Joachim Preiß FA Innere Med./Hämato-Onkologie Elsa-Brandström-Str. 16; Saarbrücken Dr. med. Jan C. Preiß Med. Klinik, Gastroenterologie Charité Campus Benjamin Franklin Hindenburgdamm 30; Berlin Prof. Dr. med. Heinz Schmidberger Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie Klinikum der Johannes Gutenberg-Universität Langenbeckstr. 1; Mainz Dr. med. Achim Schmieder FA Strahlentherapie, FA Innere Med. Hämatologie/ Onkologie Brühlstr. 15; Saarbrücken Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss Sektion Medikamentöse Gynäkologische Onkologie UniversitätsKlinikum und NCT Heidelberg Im Neuenheimer Feld 460; Heidelberg Prof. Dr. med. Michael H. Seegenschmiedt Strahlenzentrum Hamburg Langenhorner Chaussee 369; Hamburg Prof. Dr. med. Stefan Siemer Priv.-Doz. Dr. med. Carsten Ohlmann Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie Universitätsklinikum des Saarlandes Kirrbergerstr. 100; Homburg Prof. Dr. med. Dietmar Simon Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie Evangelisches Krankenhaus BETHESDA Heerstraße 219; Duisburg Prof. Dr. med. Norbert Stasche Hals-Nasen-Ohren-Klinik Westpfalz-Klinikum Hellmut-Hartert-Str. 1; Kaiserslautern Prof. Dr. med. Lorenz Trümper Abteilung Hämatologie und Onkologie UniversitätsKrebszentrum Göttingen G-CCC Robert-Koch-Str. 40; Göttingen Prof. Dr. med. Dieter Ukena Klinik für Pneumologie und Beatmungsmedizin Klinikum Bremen-Ost Züricher Str. 40; Bremen Prof. Dr. med. Michael Uppenkamp Med. Klink A; Klinikum Ludwigshafen Bremserstr. 79; Ludwigshafen Prof. Dr. med. Hans-Joachim Voigt Frauenklinik mit Perinatal- und Brustzentrum Westpfalz-Klinikum Hellmut-Hartert-Str. 1; Kaiserslautern

7 VII Vorwort zur 17. Auflage Personalisierte Medizin in der Onkologie: Fortschritt oder falsches Versprechen? Diese Frage wurde im Deutschen Ärzteblatt (2011, Heft 37) vor 2 Jahren gestellt. Sie kann bis jetzt nicht endgültig beantwortet werden, aber die Zeichen deuten auf Fortschritt. Es ist bei vielen Tumorentitäten und Hämoblastosen möglich, eine Risikostratifi zierung durchzuführen und entsprechend die Auswahl und Intensität der Therapie anzupassen. Dies mag zwar nur vereinzelt zu zusätzlichen Heilungen führen, zeigt aber bereits heute positive Effekte auf die Überlebenszeiten in einigen Entitäten und vermag viele Patienten vor unnötigen Operationen, Bestrahlungen oder toxischen Therapien zu bewahren. Auch wenn dieses Mehr an Diagnostik und Stratifi zierung auf den ersten Blick hohe Kosten verursacht, ist auf der anderen Seite ein positiver Effekt aufgrund des Verzichts auf teilweise unspezifi sche und toxische Therapien und oftmals besserer Lebensqualität zu verzeichnen. Sie werden deshalb an vielen Stellen im Buch Risikostratifi zierungen fi nden, die bei einigen Entitäten das Stadium der klinischen Entwicklung bereits verlassen haben. Von den Krankenkassen werden sie noch nicht immer als Routine akzeptiert, dies ist aber wohl nur noch eine Frage der Zeit. Die Herausgeber haben in dieser Aufl age einen Generationenwechsel eingeleitet. Neue Herausgeber sind zum Team gestoßen, werden das Taschenbuch Onkologie weiter entwickeln und auf dem Niveau halten, das es in den vergangenen Aufl agen gewonnen hat. Durch seine Funktion als Kitteltaschenbuch und die praktikable Ringbindung ist der Umfang des Buches naturgemäß begrenzt, Neues kann nur durch Verzicht auf Altes eingearbeitet werden. Die Verlagerung einzelner Kapitel in die Internetversion ( war unverzichtbar, ist aber für die Teile des Buches, die am Krankenbett und in der täglichen klinischen Routine genutzt werden, nicht praktikabel. Um der rasanten Entwicklung des Fachgebiets nachzukommen und auch um mögliche Fehler im Buch schnell zur Kenntnis zu bringen, wurde eine Webseite zum Buch im Zuckschwerdt-Verlag eröffnet, auf der zeitnah alle Änderungen, neue Entwicklungen, Zulassung neuer Medikamente veröffentlicht und auch mögliche Fehler eliminiert werden: Das Herausgeberteam möchte sich bei der Geschäftsführung und den Mitarbeitern im Zuckschwerdt-Verlag sowie dem Lektorat für die unterstützende und reibungslose Zusammenarbeit herzlich bedanken. Der Firma ribosepharm division Hikma Pharma GmbH möchten wir wieder für die Unterstützung der Industrieaufl age danken, durch die das Erscheinen dieses Taschenbuches im 2-jährigen Intervall weiterhin möglich ist. Für die Herausgeber J. Preiß Saarbrücken, Trier, Karlsruhe und St. Gallen, im Januar 2014

8 VIII Was ist neu? Das Herausgeberteam ist neu formiert. Neu hinzugekommen sind: Priv. Doz. Dr. Dr. Friedemann Honecker/St. Gallen; FA Innere Med., FA Hämatologie/ Onkologie, Palliativmedizin Prof. Dr. Johannes Claßen/Karlsruhe; FA Strahlentherapie, Palliativmedizin Alle Kapitel wurden intensiv überarbeitet. Redaktionsschluss war Sept Um Platz für die klinischen Kapitel im Teil A und B zu schaffen, wurde auch das Kapitel D7 in die Internetversion ( verlegt. Das Literaturverzeichnis in den einzelnen Kapiteln wurde nicht weitergeführt, hier wird auf die Originalzeitschriften und Handbücher verwiesen. Änderung der Autoren: Kapitel D3 Stammzelltherapie (Evgeny Klyuchnikov, Ulrike Bacher) Kapitel D6 Wechselwirkungen (Hans-Peter Lipp) Neues Kapitel: Kapitel C9 Parenterale Ernährung (Jann Arends) Um der schnellen aktuellen Weiterentwicklung in der onkologischen Therapie Rechnung zu tragen, wurde parallel zum Buch, dem E-Book und der Internetversion eine eigene Webseite eingerichtet, in der zeitnah alle neuen Entwicklungen, Neuzulassung oder Indikationserweiterungen von Medikamenten aufgeführt, aber auch mögliche Fehler im vorliegenden Buch korrigiert werden:

9 IX INHALT INHALT Hämoblastosen HÄMOBLASTOSEN Solide Tumoren SOLIDE TUMOREN Supportive Therapie SUPPORTIVE THERAPIE Grundlagen GRUNDLAGEN Anhang ANHANG

10 X HÄMOBLASTOSEN A 1 Akute Leukämien Akute lymphatische Leukämie (ALL) Akute myeloische Leukämie (AML) B- und T-Zell-Lymphome (NHL) Aggressive B- und T-Zell-Lymphome Indolente (reife) B- und T-Zell-Lymphome Chronische Lymphozyten-Leukämie B-CLL Haarzell-Leukämie (HCL) Seltene leukämische Lymphome Lymphome des GI-Traktes Magenlymphome Intestinale Lymphome Lymphome der Haut Kutane T-Zell-Lymphome Kutane B-Zell-Lymphome Lymphome des ZNS Hodgkin-Lymphom Multiples Myelom (MM, Plasmozytom) Myelodysplastische Syndrome Myeloproliferative Neoplasien Chronische myeloische Leukämie (CML) Polycythaemia vera Essenzielle Thrombozythämie (ET) Primäre Myelofibrose Seltene myeloproliferative Neoplasien und neue Klassifikationen

11 BXI SOLIDE TUMOREN 1 Analkarzinom CUP Dünndarmkarzinom Endometriumkarzinom Ewing-Sarkom Gallenblasen-, Gallenwegskarzinom Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) Gliome Harnblasenkarzinom Keimzelltumoren Kolonkarzinom Kopf-Hals-Karzinome Leberzellkarzinome Lungenkarzinome Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC) Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC) Magen- und AEG-Karzinome Maligne Ergüsse Mammakarzinom Mammakarzinom der Frau Mammakarzinom des Mannes Medulloblastom Melanom, malignes Mesotheliom Metastasen Nasopharynxkarzinom Neuroendokrine Tumoren des GIT Nierenzellkarzinom Nierenbecken-, Ureterkarzinome Ösophaguskarzinom Osteosarkom Ovarial- und Tubenkarzinome Pankreaskarzinome Karzinome des exokrinen Pankreas Karzinome des endokrinen Pankreas Prostatakarzinom Rektumkarzinom Schilddrüsenkarzinom Vaginalkarzinom Vulvakarzinom Weichteilsarkome Zervixkarzinom INHALT

12 C SUPPORTIVE THERAPIE 1 Notfalltherapie Kompression des Rückenmarks Hirnmetastasen/Hirnödem Vena-cava-superior-Syndrom (VCS-S) Tumorlyse-Syndrom (TLS) Hyperkalzämie Pathologische Frakturen Therapie der febrilen Neutropenie Therapie der Anämie G-CSF-Therapie bei Neutropenie Nausea-/Emesis-Therapie Therapie von Diarrhöen Schmerztherapie Osteoprotektive Therapie Parenterale Ernährung Palliativmedizin Schmerztherapie Respiratorische Symptome Gastrointestinale Symptome Aszites Erhöhter Hirndruck Singultus Anorexie und Kachexie Fatigue Pruritus Neuropsychiatrische Symptome Terminalphase XII

13 DXIII GRUNDLAGEN 1 Zytostatika u. a. Tumorhemmstoffe, Immuntherapie Antikörper u. a. molekulare Therapien Stammzelltherapie Strahlentherapie Medikamente Wechselwirkungen Umgang mit Zytostatika Spezifische Toxizität Zytostatikaparavasate Nebenwirkungen INHALT

14 XIV ANHANG E 1 Tumorklassifikation Beurteilung des Therapieerfolgs Internet für Onkologen mit vielen Links (Langfassung) Glossar Allgemeinzustand Umschlag Seite 2 Abkürzungsverzeichnis Umschlag Seite 3 Körperoberfläche Umschlag Seite 4

15 A1 HÄMOBLASTOSEN 1 Akute Leukämien Akute lymphatische Leukämie (ALL) Akute myeloische Leukämie (AML) B- und T-Zell-Lymphome (NHL) Aggressive B- und T-Zell-Lymphome Indolente (reife) B- und T-Zell-Lymphome Chronische Lymphozyten-Leukämie B-CLL Haarzell-Leukämie (HCL) Seltene leukämische Lymphome Lymphome des GI-Traktes Magenlymphome Intestinale Lymphome Lymphome der Haut Kutane T-Zell-Lymphome Kutane B-Zell-Lymphome Lymphome des ZNS Hodgkin-Lymphom Multiples Myelom (MM, Plasmozytom) Myelodysplastische Syndrome Myeloproliferative Neoplasien Chronische myeloische Leukämie (CML) Polycythaemia vera Essenzielle Thrombozythämie (ET) Primäre Myelofibrose Seltene myeloproliferative Neoplasien und neue Klassifikationen HÄMOBLASTOSEN

16 2 A1 Akute Leukämien A 1 Akute Leukämien G. Held, H. Link, M. Pfreundschuh Vorbemerkung Risikogruppen/ätiologische Faktoren: genetisch (z. B. Trisomie 21, Zwillinge), Strahlenexposition, chemische Substanzen (Benzol, Zytostatika u. a.), Viren ( Kap. A3, ATL). Häufi g ergibt die Anamnese keinen ätiologischen Hinweis. Sekundärleukämien (meist AML) nach RTx u/o CTx. Erster Häufi gkeitsgipfel im Kindesalter mit Überwiegen von ALL, zweiter Häufi gkeitsgipfel im Alter mit Überwiegen von AML. Klassifikation Einteilung in akute lymphatische und akute nichtlymphatische (myeloische) Leukämien nach morphologischen, zytochemischen und immunzytologischen Kriterien ( Diagnostik). Nur sehr selten lässt sich eine AL mit diesen Methoden nicht sicher zuordnen (akute undifferenzierte Leukämie). Zyto- und molekulargenetische Diagnostik sowie Immunphänotypisierung zur Prognosebeurteilung (Tx-Wahl) und Verlaufskontrolle. Subklassifi kation s. u. Klinik Keine Frühsymptome. Evtl. vorangehendes MDS bei AML. Bei Anämie, Blutungsneigung, Infektionen oder Skelettschmerzen meist bereits Vollbild. Häufi g anamnestisch kurze Zeit zurückliegender Leistungsknick. Therapie Die Tx einer akuten Leukämie sollte nur in Kliniken erfolgen, die sich einer Studiengruppe angeschlossen haben. Akute lymphatische Leukämie (ALL) G. Held, M. Pfreundschuh Klassifikation FAB-Klassifi kation ist für die Einteilung nicht mehr relevant, da L1- oder L2-Morphologien weder Immunphänotyp, Zytogenetik noch Klinik bestimmen. L3-Morphologie (mittelgroße bis große Zellen mit wenig Heterogenität, Vakuolen im Zytoplasma und im Kern), die dem Burkitt-cell-Typ entspricht, sollte differenziert werden.

17 A1 Akute Leukämien 3 Immunologische Klassifikation nach EGIL B-Linien-ALL T-Linien-ALL pro-b common prä-b reife pro-t prä-t kortikale (thymische) B-Zell-Antigene CD cycd CD79alpha cyigm + migm + T-Zell-Antigene cycd / CD CD CD1a + mcd3 +/ + Vorläuferzell-Antigene TdT / HLA-DR / CD10 + +/ +/ +/ +/ +/ WHO-Klassifikation 2008 B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom, nicht näher bezeichnet (n. n. b.) B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit wiederkehrenden genetischen Anomalien B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit t(v;11q23); MLL rearrangiert B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6- RUNX1) B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit Hyperdiploidie B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit Hypodiploidie (hypodiploide ALL) B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1 (TCF3-PBX1) T-lymphoblastische Leukämie/Lymphom reife HÄMOBLASTOSEN Risikogruppen I. Standardrisiko (SR): B-Vorläufer-ALL CR an Tag 26 (nach Induktion I) und WBC < /μl keine pro-b-all bzw. t(v;11q23); MLL rearrangiert keine t(9;22)/bcr-abl-positive ALL Thymische T-ALL II. Hochrisiko (HR): B-Vorläufer-ALL

18 4 A1 Akute Leukämien CR erst an Tag 46 (nach Induktion II) oder WBC > /μl oder pro-b- bzw. t(v;11q23); MLL rearrangiert keine t(9;22)/bcr-abl-positive ALL Early-T- oder Mature-T-ALL III. Höchstrisiko (VHR): t(9;22)/bcr-abl-positive ALL Klinik Befallsmuster: KM, Lk, Milz/Leber, Tonsillen, Testes, ZNS; Sonderformen: tumorförmig im Mediastinal- (Thymus) oder Abdominalraum; selten Haut, Auge. Diagnostik: Zellmorphologie (KM und BB), Zytochemie, Immunzytologie zur Subtypisierung, selten Histologie. Aus therapeutischen und prognostischen Gründen ist eine immunologische Klassifi kation zwingend erforderlich. Molekulargenetik und Zytogenetik zur Abklärung einer Hochrisikokonstellation (t(9;22), t(v;11q23); MLL rearrangiert. Untersuchung der individuellen TCR/IgH-Rearrangements als Initialbefund und im Verlauf zur Beurteilung der minimalen Resterkrankung (MRD). Zytologische Liquoruntersuchung obligat! Beachte: Bei hohen peripheren Blastenzahlen oder Blutungsgefahr keine Liquorpunktion bei Diagnosestellung. Frühe HLA-Typisierung des Empfängers und möglicher Spender. CT Thorax bei T-ALL. Differenzialdiagnose: AML, leukämische NHL, Mononukleose, akute infektiöse Lymphozytose, Lymphozytose bei Infektion, CML im Blastenschub. Generelle Therapieempfehlungen Festgelegte Tx-Elemente im Rahmen von Studien: Induktion, Reinduktion, Konsolidation, Erhaltung sowie ZNS-Prophylaxe (und -Tx). Risikoadaptierte Tx nach klinischen, hämatologischen und zyto- bzw. molekulargenetischen Kriterien. RTx für bestimmte Organbereiche, z. B. ZNS. Allogene SZT mit Familien- oder Fremdspender in 1. Remission bei Pat. mit Hoch- und Höchstrisiko (s. u.). Bei allen Pat. in 2. Remission oder mit refraktärer ALL Indikation zur SZT. Frühe Kontaktaufnahme mit einem Transplantationszentrum ( Koordination SZT)! Einsatz von Rituximab in Studien bei B-Vorläufer-ALL mit CD20-Expression. Einsatz von Imatinib bei Ph+ ALL. Einsatz von neuen TKI (Dasatinib, Nilotinib) in Studien. Die Prinzipien der Supportiv-Tx sind weitgehend identisch mit denen der AML, wegen erhöhter Neuro-Tox jedoch kein Einsatz von Azolen zur Pilzprophylaxe, auf zusätzliche Prophylaxe der Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PcP) mit Cotrimoxazol achten. Potenzieller Einsatz von Carboxypeptidase G2 bei MTX-Tox. Die Tx-Grundsätze gelten für Pat. im Alter von Jahren. Bei Pat. über 55 Jahren nach biologischem Alter und klinischem Zustand beurteilen, ob eine Tx nach dem Standardprotokoll vertretbar ist oder ob nach dem ALL-Protokoll für ältere Pat. ( Studien) behandelt werden sollte. Ph+ Pat. erhalten ab Tag 6 der Induktion Phase I Imatinib 600 mg/tag; wegen hoher Hämato-Tox kein Anthrazyklin in der Induktion Phase I; aktuelle Studien erfragen ( Studien).

19 A1 Akute Leukämien 5 Prophylaktische Schädel-RTx (24 Gy auf Neurokranium bis C2) erfolgt für Pat. in CR nach Phase I parallel zur CTx in Phase II, alle anderen Pat. erhalten die Schädel-RTx nach Abschluss von Phase II. Therapie bei initialem ZNS-Befall Sofortige intrathekale CTx entsprechend der Dreifachprophylaxe 2 3 x wöchentlich, bis keine Blasten mehr im Liquor nachgewiesen werden können. Danach 3 5 weitere i.th. Gaben. Bei Nichtsanierung Rücksprache mit der Studienzentrale bezüglich früherer Schädel-RTx, sonst RTx während Phase II der Induktion mit 24 Gy (Neurokranium bis C2). Therapie bei Hoch-/Höchstrisiko in 1. CR nach Konsolidierung I oder bei refraktärer/rezidivierter ALL nach Konsolidierung I sowie bei ALL mit minimal residual disease (MRD-pos.) im Sinne eines molekularen Rezidivs Hoch- und Höchstrisiko-Pat. mit Familien- oder Fremdspender werden nach Konsolidierung I allogen transplantiert. Wenn bis Wo. 14 kein KM-Spender gefunden wurde, wird die Konsolidierung mit subgruppenspezifi schen Tx-Zyklen durchgeführt (B-Vorläufer: FLAG-IDA; T-ALL: CLAEG, Nelarabin; Rücksprache Studien). Für Pat. ohne Spender individuelle Absprache mit der Studienzentrale. Risikostratifizierung nach MRD Molekulare CR: negativer MRD-Status im Knochenmark mit einer Mindestsensitivität von 10 4 in Wo. 16. Therapie (Induktion, Reinduktion, Konsolidation) inklusive einer konventionellen Erhaltung mit 6-MP/MTX bis zu einer Gesamttherapiedauer von 2,5 Jahren. Molekulares Therapieversagen: positiver MRD-Status (> 10-4 ) in Woche 16. Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation. Palliative Therapie (ALL des Erwachsenen außerhalb von Studien) Für Pat. mit KI gegen eine den aktuellen Studien entsprechende Tx. Studien für frail Pat. sind in Planung (Anfrage Studien). Aggressives palliatives Schema (alternativ CHOP, S. 22) HÄMOBLASTOSEN 1 Vincristin* 2 mg (absolut) i.v. Tag 1, 8, 15, 22 Daunorubicin 45 mg/m 2 i.v. Tag 1, 8, 15, 22 Prednisolon** 60 mg/m 2 p.o. Tag 1 28 Minimal aggressive Therapie 2 Vincristin* 2 mg (absolut) i.v. 1 x wö. Prednisolon** 60 mg/m 2 p.o. tgl. Therapiedauer maximal 4 6 Wo. * Maximaldosis 2 mg (oder altersentsprechende Höchstdosis) ** danach ausschleichen ZNS-Prophylaxe und ZNS-Tx sowie Erhaltungs-Tx erfolgen in Anlehnung an das ALL- Studienprotokoll.

20 6 A1 Akute Leukämien Nachsorge Im Rahmen der Studien. Prognose Unterschiedlich nach Risikogruppen. Etwa 85 % der Erwachsenen können eine CR als Folge der Induktions-Tx erwarten. Anhaltende Remission nach 5 Jahren bei etwa 40 % der kompletten Responder in den GMALL-Studien. Von allen nach Protokoll behandelten Pat. leben nach 4 Jahren etwa 50 %. Ungünstige Prognosefaktoren: verzögertes Tx- Ansprechen, höheres Lebensalter, hohe initiale Leukozytenzahl, bestimmte immunologische Subtypen und zytogenetische Muster. Besonders schlechte Prognose bei Ph+ ALL und t(4;11)-positiver CD10-negativer prä-b-all. Leitlinien DGHO: Leitlinien Akute Leukosen (N. Gökbuget et al; aktualisiert 02/12). Therapieempfehlungen der GMALL ( Studien Siehe Deutsches Leukämie-Studienregister (komplett unter Referenzzentren: RTx: Prof. Dr. R. Fietkau, Tel. ( ) ; rainer.fi etkau@uk-erlangen.de SZT: Prof. Dr. R. Arnold, Tel. (030) , Fax -925 Zytologische Diagnostik: Prof. Dr. H.-A. Horst, Tel. (04 31) , Fax -202 Immunphänotypisierung: Tel. (030) , Fax Zytogenetik: Prof. Dr. H. Rieder, Tel. (02 11) , Fax ; harald.rieder@uniduesseldorf.de Molekulargenetische Diagnostik: zentrale Immunphänotypisierung MRD-Diagnostik: Prof. Dr. M. Kneba, Tel. (04 31) , Fax -1264; lab@med2. uni-kiel.de Akute myeloische Leukämie (AML) H. Link Klassifikation WHO-Klassifikation, aktualisiert 2008 AML mit wiederkehrenden zytogenetischen Anomalien mit t(8;21)(q22;q22), (AML1/ETO) } mit inv(16)(p13.1;q22) oder t(16;16)(p13.1;q22), unabhängig von der Blastenzahl im Blut oder KM! (CBFb/MYH11) akute Promyelozyten-Leukämie: mit t(15;17) (q22;q12), (PML/RARα) und Varianten

21 A1 Akute Leukämien 7 WHO-Klassifikation, aktualisiert 2008 AML mit t(9;11)(p22;q23), MLLT3-MLL oder anderen 11q23 (MLL) Anomalien AML mit t(6;9)(p23;q34), DEK-NUP214 AML mit inv(3)(q21;q26.2) oder t(3;3)(q21;q26.2), RPN1-EVI1 AML (megakaryoblastisch) mit t(1;22)(p13;q13), RBM15-MKL1 Provisorische Entitäten: AML mit mutiertem NPM1 AML mit mutiertem CEBPA AML mit Myelodyplasie-verwandten Veränderungen AML, therapiebedingt AML ohne weitere Kategorie mit minimaler Differenzierung ohne Ausreifung mit Ausreifung akute myelomonozytäre Leukämie akute monoblastische und monozytäre Leukämie akute Erythroleukämie akute erythroide Leukämie erythroid/myeloisch akute Megakaryoblasten-Leukämie akute Basophilen-Leukämie akute Panmyelose mit Myelofibrose Myeloisches Sarkom Myeloische Proliferationen bei Down-Syndrom transient anormale Myelopoese myeloische Leukämie assoziiert mit Down-Syndrom Blastische plasmazytoide dendritische Zell-Neoplasien alle folgenden AML-Subtypen: 20 % Blasten im BB oder KM HÄMOBLASTOSEN ICD-10-Klassifikation Akute myeloische Leukämie (AML M0 M2 oder nicht nach FAB zugeordnet, C92.0 auch mit t(8;21)) AML M3 (= akute Promyelozyten-Leukämie, t(15;17) und Varianten) C92.4 AML M4, M4eo, inv(16) oder t(16;16) C92.5 AML M5 C93.0 AML M6 C94.0 AML M7 C94.2 AML mit 11q23-Veränderung (MLL-Gen-Veränderung) C92.6 AML mit Dysplasie oder AML aus MDS C92.8 Akute Panmyelose mit Myelofibrose C94.4 Myelosarkom (Chlorom, tumoröse Manifestation einer AML) C92.3 Mastzell-Leukämie C94.3

22 8 A1 Akute Leukämien ICD-10-Klassifikation (Forts.) Sonstige Leukämien (akute Basophilen-Leukämie, aggressive NK-Zell- Leukämie) Akute Leukämie ohne eindeutige Linienzuordnung, biphänotypische akute Leukämie C94.7 C95.0 Risikozuordnung für die Prognose (European LeukemiaNet (ELN); nach zytogenetischen und molekulargenetischen Daten, validiert bis zum Alter von 60 Jahren): ELN genetische Risikogruppe Günstig Intermediär-I Intermediär-II Ungünstig Subgruppen t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1inv(16)(p13.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 NPM1 mutiert ohne FLT3-ITD (normaler Karyotyp) CEBPA mutiert (normaler Karyotyp) mutiertes NPM1 und FLT3-ITD (normaler Karyotyp) Wildtyp NPM1 und FLT3-ITD (normaler Karyotyp) Wildtyp NPM1 ohne FLT3-ITD (normaler Karyotyp) t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL nicht als günstig oder ungünstig klassifizierte zytogenetische Anomalien inv(3)(q21q26.2) oder t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 t(v;11)(v;q23); MLL rearrangiert 5 oder del(5q); 7; abnl(17p); komplexer Karyotyp Klinik Befallsmuster: generell KM; seltener und nach Subtypen unterschiedlich Milz, Lk, Haut, Gingiva, Meningen (AMoL) und sonstige Gewebe. Koagulopathie (plasmatisch) mit Blutungsneigung bei APL (hier selten initial thrombembolische Ereignisse), auch bei AMoL. Diagnostik: Zytochemie, Immunzytologie, Zytogenetik, Molekularbiologie. Charakterisierung der Blasten in KM und BB. Differenzialdiagnose: ALL, Agranulozytose, aplastische Anämie, MDS, CML im Blastenschub. Therapie Therapiegrundsätze 1. Einteilung der Pat. nach Risikofaktoren in 3 Risikogruppen mit entsprechend angepasster Tx. 2. Intensive CTx, bestehend aus Induktion/Doppelinduktion, Konsolidierung/intensivierter Konsolidierungs- oder Erhaltungs-Tx im Rahmen eines Studienprotokolls. 3. SZT: periphere Blut-SZ, KM: Kap. D3. 4. Rezidiv-Tx: siehe Studienprotokolle. Alternativ bei schlechtem AZ, Alter etc.: NWärmere, blastenreduzierende Schemata u/o supportive Tx. Zur Beachtung: Die folgenden Ausführungen und Protokollauszüge dienen nur der schnellen Orientierung, sie ersetzen kein Studienprotokoll! Kontaktadressen s. u.

23 A1 Akute Leukämien 9 AML-Risiko-Score ( bezieht sich auf die erwartete Remissionswahrscheinlichkeit und das Risiko für einen Frühtodesfall. Intrathekale Prophylaxe und Therapie (Keine Leitlinien, nur empirische Empfehlungen.) Liquorpunktion grundsätzlich nur bei klinischem Verdacht. Keine Prophylaxe. Risiko eines ZNS-Befalls/-Rezidivs: bis 1 % bei AML M4 und M5; hohes Risiko bei 11q23-Aberrationen, Leukämie mit gemischtem Phänotyp oder > Leukozyten/ μl bei Diagnose. Bei Vorliegen eines oder mehrerer dieser Befunde: Untersuchung auf meningealen Befall, insb. bei neurologischen Symptomen. Hirnhäute: intrathekale Tx (s. u.) Hirnnervenlähmung: HD-Cytarabin (ZNS-gängig!), 4 Zyklen ( Schema 2) myeloisches Sarkom: ZNS- oder kraniospinale RTx, anschließend 2 x HD-Cytarabin HÄMOBLASTOSEN Therapie: Intrathekale Gabe: a) Cytarabin 50 mg abs. o. MTX 12 mg abs. 2 x/wo., bis Liquor frei von Blasten, dann 1 x/wo. für 4 6 Wochen; b) liposomales Cytarabin 50 mg abs. Tag 1, Wdh Tag 15 (max. 6 Zyklen) (+ Dexamethason 2 x 4 mg p.o. Tag 1 5) jeweils parallel zur systemischen Tx. Bei HD-Cytarabin-Tx Liquorkontrolle nach Tx und erst dann ggf. i.th. Tx. Pat. 60 Jahre: Standardtherapie (Standardarm deutsche Studiengruppen und Deutsche Studieninitiative Leukämie, Dresden (DSIL)) Risikoadaptiert: Niedrig-, Intermediär- und Hochrisiko; Studienprotokoll der DSIL. Therapieelemente ( 60 J.) Primärinduktion: DA 2 x Postremissions-Tx: allogene SZT oder HD-Cytarabin, bzw. SZ-Apherese + autologe SZT; falls keine SZT: weitere Postremissions-Tx mit 2 x HD-Cytarabin KM-Aspiration zur Diagnostik einer adäquaten Blastenreduktion (< 10 %) an Tag 15; 2. identischer Induktionskurs grundsätzlich Tag 22; früherer Beginn des 2. Kurses bei Blasten > 10 % und fehlender med. KI an Tag 15, Einordnung dieser Pat. dann als Hochrisiko-Pat. (s. u.); verzögerter Beginn bei unkontrolliertem Infekt oder sonstigen Komplikationen; Protokoll der DSIL. 1 Deutsches DA-Schema Daunorubicin 60 mg/m 2 Inf. (2 h) Tag 3 5 Cytarabin 100 mg/m 2 Inf. (24 h) Tag 1 7 Bei jüngeren Patienten bis 60 Jahre ohne kardiale Erkrankung: bessere Ergebnisse (in den USA) mit Daunorubicin 90 mg/m² pro Dosis. Postremissionstherapie mit Familien-Stammzellspender: allogene SZT ohne Familienspender: 1 x Cytarabin-Schema + SZ-Separation, autologe SZT ohne Spender oder autologe SZ: noch 2 x Cytarabin

24 10 A1 Akute Leukämien 2 HD-Cytarabin (3 Kurse) Cytarabin** 3 g/m 2 Inf. (3 h), alle 12 h Tag 1, 3, 5 ** Konjunktivitis-Prophylaxe: Augenwaschung und Kortikoid-Tropfen. Hochrisiko allogene Familien- oder Fremdspender: SZT nach 2 x DA ohne Spender: Cytarabin, SZ-Separation, autologe SZT ohne Spender oder autologe SZ: weitere Tx mit 2 x Cytarabin Besondere Hochrisikokonstellation: allogene Früh-SZT in der Aplasie nach erstem DA, Konditionierung frühestens am Tag 21 oder, wenn nicht möglich, in der Aplasie nach zweitem DA, frühestens Tag 15. Bezüglich der schnellen Spenderbereitstellung bzw. der Durchführung der SZT im Rahmen der multizentrischen Phase-II-Studie Kontakt mit der Studienzentrale. Studien. Bei jüngeren bzw. älteren Patienten ohne Komorbidität auch 2 x FLAG-Ida ( Schema 3), dann 2 Kurse HD-ARA-C-Konsolidierung ( Schema 2) (MRC-AML-15 Trial). 3 FLAG-Ida Fludarabin 30 mg/m 2 i.v. Tag 2 6 Cytarabin 2 g/m 2 Inf. über 4 h, ab 4 h Tag 2 6 nach Fludarabin Idarubicin 8 mg/m 2 i.v. Tag 4 6 Lenograstim 263 μg 1 Amp. s.c. Tag 1 7 Patienten > 60 Jahre: AML60+ Standardprotokoll 4 DA-Induktion Daunorubicin 45 mg/m 2 Inf. (2 h) Tag 3 5 Cytarabin 100 mg/m 2 Inf. (24 h) Tag 1 7 Bei deutlicher Blastenreduktion im KM: Wdh der Induktions-Tx frühestens Tag 21, i. d. R. Tag 28; ggf. Daunorubicin-Dosis reduzieren (z. B. 2 Tage à 45 mg/m 2, oder 3 Tage à 30 mg/m 2 ). Patienten > 65 J. und nicht fit für Induktionschemotherapie 5 Low-dose -Cytarabin-Schema (unwirksam bei ungünstiger Zytogenetik) Cytarabin 20 mg/m 2 s.c., alle 12 h Tag 1 10, Wdh alle 4 6 Wo. 6 Decitabin, alle 4 Wo. bis PD Decitabin 20 mg/m² Inf. (1 h) Tag Azacytidin bei Blasten bis maximal 30 % ( Kap. A9 MDS)

25 A1 Akute Leukämien 11 Rezidivtherapie Intensive Therapieschemata der DSIL bei refraktärer AML und im Rezidiv (Kontaktadresse für aktuelles Protokoll Studien) 8 S-HAI-Schema Cytarabin*, ** 3 g/m 2 Inf. (3 h), alle 12 h Tag 1, 2, 8, 9 Idarubicin 10 mg/m 2 Inf. (30 ) Tag 3, 4, 10, 11 G-CSF: Filgrastim 5 μg/kg oder Lenograstim 150 μg/m 2 s.c. ab Tag 14 9 S-HAM-Schema Cytarabin*, ** 3 g/m 2 Inf. (3 h), alle 12 h Tag 1, 2, 8, 9 Mitoxantron 10 mg/m 2 Inf. (30 ) Tag 3, 4, 10, 11 G-CSF: Filgrastim 5 μg/kg oder Lenograstim 150 μg/m 2 s.c. ab Tag MAMAC-Schema Cytarabin** 1 g/m 2 Inf. (3 h), alle 12 h Tag 1 5 m-amsa 100 mg/m 2 Inf. (60 ), 2 h nach Tag 1 5 erstem Cytarabin 11 MAV-Schema Mitoxantron 10 mg/m 2 Inf. Tag 4 8 Cytarabin 100 mg/m 2 Inf. (24 h) Tag 1 8 Etoposid 100 mg/m 2 Inf. Tag 4 8 * 3 g/m 2 erhalten Pat. < 60 Jahren mit refraktärer AML (Nonresponder und Rezidiv < 6 Mon.) oder bei zweitem/ folgendem Rezidiv. 1 g/m 2 erhalten Pat. > 60 Jahre oder mit Erstrezidiv nach > 6 Mon. ** Konjunktivitisprophylaxe: Augenwaschung und Kortikoidtropfen HÄMOBLASTOSEN Rezidivtherapie für Pat. mit KI gegen eine aggressivere Tx Low-dose -Cytarabin-Schema (unwirksam bei ungünstiger Zytogenetik), Wdh alle 4-6 Wo. ( Schema 5). Weitere Protokolle siehe und Akute Promyelozyten-Leukämie (APL und APL-Variante mit t(15;17)) A) Protokoll AIDA-2009 Induktionstherapie Unverzüglicher Beginn der Tx wegen möglicher letaler Komplikationen bei hoher kurativer Chance, auch bevor die genetische Diagnose vorliegt. Hämatologischer Notfall mit sofortigem Beginn der supportiven Tx. Niedriges Risiko: Leukozytenzahlen /μl und Thrombozyten > /μl Mittleres Risiko: Leukozytenzahlen /μl und Thrombozyten /μl Hohes Risiko: Leukozytenzahlen > /μl

26 12 A1 Akute Leukämien Kriterien wie APL mit zusätzlichen chromosomalen Aberrationen, CD56-Expression, S-Isoform von PML-RAR sind prognostisch nicht ungünstig und verlangen bei der Induktions-Tx keine Modifi kation. Die APL ist sehr empfi ndlich auf die Anthrazyklin-Tx mit Daunorubicin oder Idarubicin. Die CR-Raten von % sind vergleichbar mit der typischen AML-Kombinations-CTx mit zusätzlichem Cytarabin. Das vordringliche Ziel ist das Erreichen einer molekularen Remission, d. h. kein Nachweis von PML-RARα in der RT-PCR, wobei dies für die PCR mit geringer Sensitivität (d. h. Nachweisgrenzen von 10 3 und 10 4 ) gilt. Optimaler Zeitpunkt zur Beurteilung: 1 Mon. nach Ende der Konsolidierung, d. h. nach 3 4 Tx-Zyklen mit ATRA und CTx. Früher ist die Prognoseabschätzung mit dem PML-RARα-Nachweis nicht sinnvoll. APL-Induktionstherapie Hinweis: Bei niedrigem und mittlerem Risiko gilt die Kombination aus ATRA und Arsentrioxid als neuer Standard; Schema ATRA 22,5 mg/m 2 p.o., alle 12 h bis zur CR, max. 60 Tage Idarubicin 12 mg/m 2 i.v. Tag 2, 4, 6, 8 Prophylaxe des APL-Differenzierungssyndroms bei Induktions-Tx mit Prednison 0,5 mg/ kg KG/d von Tag 1 bis zum Ende der Induktions-Tx (s. u.). Konsolidierungstherapie (nach Risikogruppen differenziert) Nach hämatologischer CR 3 Kurse mit CTx und ATRA; Tx-Beginn, wenn Leukozyten > 1500/μl und Thrombozyten > /μl. Niedriges und mittleres Risiko: 3 Kurse einer Kombination von Idarubicin oder Mitoxantron mit ATRA ( Protokoll AIDA-2009). Hohes Risiko: 3 Kurse einer 2er- bzw. 3er-Kombination mit ATRA. Intrathekale Prophylaxe oder Tx der Meningeosis leukaemica ( S. 9). Erhaltungstherapie Für alle Pat. sämtlicher Risikogruppen mit negativer PCR für PML-RARα bei der Regeneration nach dem 3. Konsolidierungskurs. Beginn: 1 Mon. bis max. 3 Mon. nach Konsolidierung (wenn Leukozyten > 1500/μl und Thrombozyten > /μl). Dauer: 2 Jahre. In dieser Zeit erhalten die Pat. 7 Kurse über 15 Tage mit ATRA. Erhaltungstherapie der APL 13 6-Mercaptopurin 50 mg/m 2 p.o. tgl. über 2 Jahre MTX 15 mg/m 2 p.o. wö. über 2 Jahre ATRA 22,5 mg/m 2 p.o., alle 12 h Tag 1 15, Wdh 3 Mon. Während der ATRA-Therapie 6-Mercaptopurin- und MTX-Pause! Cotrimoxazol forte als Pneumocystis-jirovecii-Prophylaxe (3 Tbl. pro Wo.) B) Therapiestudie Einsatz der bei APL sehr wirksamen Substanz Arsentrioxid (As 2 O 3, ATO) in der Primär- Tx. Bei Pat. ohne Hochrisikoparameter wurde die Kombination ATRA mit ATO mit der

27 A1 Akute Leukämien 13 Standard-Tx ATRA plus CTx verglichen. Resultat 07/13 (NEJM): nicht unterlegen, neuer Standard. Induktionstherapie 14 ATO 0,15 mg/kg KG Inf. (2 h) tgl. ATRA 22,5 mg/m 2 p.o., alle 12 h tgl. ATRA aufgerundet auf die nächste 10er-Stufe Dauer: Beide Substanzen bis zur Vollremission im KM, maximal 60 d Prophylaxe des APL-Syndroms bis Ende der Induktions-Tx Prednison 0,5 mg/kg KG p.o. kontinuierlich Konsolidierungstherapie HÄMOBLASTOSEN 15 ATO 0,15 mg/kg KG Inf. (2 h) Tag 1 5 pro Wo. ATO für 4 Wo., dann 4 Wo. Pause, für insgesamt 4 Kurse ATRA 22,5 mg/m 2 p.o., alle 12 h tgl. ATRA für 2 Wo. und 2 Wo. Pause für insgesamt 7 Kurse APL-Differenzierungssyndrom (früher ATRA-Syndrom) Sowohl unter ATRA- als auch ATO-Tx möglich, mit oder ohne Leukozytose (> /μl): Dyspnoe, unerklärtes Fieber, Gewichtszunahme, periphere Ödeme, unerklärter Blutdruckabfall, akutes Nierenversagen, Herzinsuffi zienz, Lungeninfi ltrate im Rö oder pleuro-perikardiale Ergüsse, Prophylaxe Schema 14. Bei Verdacht sofortiger Beginn einer Tx mit Dexamethason 2 x 10 mg/d p.o. oder i.v. für mind. 3 d, auch wenn die Symptome durch andere typische Komplikationen wie Infektionen oder Herzinsuffi zienz hervorgerufen werden können. Vorübergehende Unterbrechung der ATRA- oder ATO-Tx nur bei schwerem APL-Differenzierungssyndrom erforderlich. Dexamethason bis zum vollständigen Abklingen des Differenzierungssyndroms. APL-Koagulopathie Bis zu 10 % der Pat. können während der ersten Tage (auch vor Tx-Beginn) tödliche Blutungen erleiden, die in % zu den Ursachen der Frühtodesfälle zählen. Am häufi gsten sind intrazerebrale Blutungen, auch bei Thrombozytenwerten von /μl möglich. Schwere Blutungen korrelieren nicht mit anormalen Gerinnungstests, sondern eher mit erhöhten Leukozytenzahlen. Auch Thrombosen und Embolien sind möglich. Sofortige Gegenmaßnahmen: großzügige Substitution von Fresh Frozen Plasma (FFP), Fibrinogen oder beidem. Ziel: Fibrinogen > 1,5 g/l. Thrombozytentransfusionen regelmäßig und ggf. auch mehrfach täglich, um den Wert sicher über /μl zu stabilisieren. Nachsorge Im Rahmen der Studien, durch Hämatologen/Onkologen alle 3 Monate.

28 14 A1 Akute Leukämien Prognose Im Gesamtkollektiv der AML beim Erwachsenen CR im Rahmen der Primärtherapie um 70 %, anhaltende CR von mehr als 5 Jahren und damit mögliche Heilung bei etwa 30 %. Nach allogener SZT (mit Familienspender) in erster CR krankheitsfreie ÜLR von 50 %. Der endgültige Stellenwert der autologen SZT steht noch nicht fest. Günstigere Prognose bei t(8;21) und inv(16). APL: Mit der Kombination von ATRA und CTx der letzten Jahre sind mehrjährige CR (= mögliche Heilung) in % erzielt worden. Die Tx mit Arsentrioxid ohne CTx verbessert die Prognose bei niedrigem und mittlerem Risiko. Studien und weitere Informationen (Studiengruppen, alle Studien) Studien-Allianz Leukämie (SAL):

29 A2 B- und T-Zell-Lymphome (NHL) 15 A 2 B- und T-Zell-Lymphome (NHL) L. Trümper, M. Uppenkamp, H. Schmidberger, W. Dornoff Klassifikation Die WHO-Klassifi kation ist internationaler Standard. Klinisch werden die zahlreichen Lymphomentitäten in 2 Hauptgruppen zusammengefasst: aggressive Lymphome mit hoher und indolente Lymphome mit niedriger Wachstumsrate. Die WHO-Klassifi kation schließt weitere Faktoren (Immunologie und Genetik) ein. Aufgrund von Besonderheiten in Histologie, klinischem Verlauf und Therapie werden folgende Lymphome gesondert betrachtet (Überschneidungen vorhanden): MALT-Lymphome des GIT und MALT-Lymphome anderer Lokalisation (MALT = mucosa-associated lymphoid tissue) sowie andere Lymphome des GIT ( Kap. A4) AIDS-related lymphoma lymphoproliferative Erkrankungen und Lymphome anderer immundefi zienter Pat. (hereditär, Immunsuppression) EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen immunkompetenter Pat. ZNS-Lymphome ( Kap. A6) maligne Lymphome der Haut ( Kap. A5) CLL und Sonderformen ( Kap. A3) primäres Ergusslymphom (body cavity based lymphoma, HHV 8) intravaskuläre maligne Lymphome nasale und extranodale NK-/T-Zell-Lymphome B- und T-lymphoblastische Leukämien/Lymphome splenische Marginalzonen-Lymphome Plasmazelldyskrasien reife T-Zell- und NK-Zell-Neoplasien ( Kap. A3) WHO-Klassifikation (2008) der B- und T-Zell-Lymphome (ICD-Nummern*) Reifzellige B-Zell-Lymphome Chron. Lymphozyten-Leukämie (B-CLL)/kleinzellig-lymphozytisches Lymphom (C91.1) Prolymphozyten-Leukämie (B-PLL) (C91.3) Lymphoplasmozytisches Lymphom (C83.0) Waldenström-Makroglobulinämie (C88.0) Splenisches Marginalzonen-Lymphom (C83.0) Haarzellen-Leukämie (C91.4) Splenisches B-Zell-Lymphom/Leukämie, nicht klassifizierbar (z. B. C83.0) splenisches diffuses kleinzelliges B-Zell-Lymphom der roten Pulpa Haarzellen-Leukämie (s. o.) Plasmazell-Myelom (Plasmozytom) (C90.0) Plasmazell-Leukämie (C90.1) Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) (D47.2) Solitäres Plasmozytom (C90.3) HÄMOBLASTOSEN

30 16 A2 B- und T-Zell-Lymphome (NHL) Extraossäres Plasmozytom (C90.2) Primäre Amyloidose (E85.0 E85.9) Schwerkettenkrankheit mit ihren Unterformen (C88.2) Extranodales Marginalzonen-B-Zell-Lymphom des mukosaassoziierten lymphatischen Gewebes (MALT-Lymphom) (C88.4) Nodales Marginalzonen-B-Zell-Lymphom (C83.0) Follikuläres Lymphom Grad 1 (C82.0) Follikuläres Lymphom Grad 2 (C82.1) Follikuläres Lymphom Grad 3 n. n. b. (C82.2), Grad 3a (C82.3), Grad 3b (C82.4) Primäres kutanes follikuläres Lymphom (C82.6) Mantelzell-Lymphom (C83.1) Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), n. n. b. (C83.3, C83.5): T-Zell-/histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom primäres DLBCL des ZNS primär kutanes DLBCL des Beines EBV-positives DLBCL des Älteren (C88.7) Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, assoziiert mit chronischer Entzündung ALK-positives großzelliges B-Zell-Lymphom (C83.3) Plasmoblastisches Lymphom (C83.3) Großzelliges B-Zell-Lymphom bei HHV8-assoziierter multizentrischer Castleman- Erkrankung (C83.8) Intravaskuläres großzelliges Lymphom (C83.8) Primäres Lymphom der serösen Körperhöhlen (C83.8) Mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom (des Thymus) (C85.2) Burkitt-Lymphom (C83.7) B-Zell-Lymphom, unklassifizierbar, mit Eigenschaften von diffus-großzelligen B-Zell- Lymphomen und Burkitt-Lymphom (C83.7) B-Zell-Lymphom, unklassifizierbar, mit Eigenschaften von diffus-großzelligen B-Zell- Lymphomen und klassischem Hodgkin-Lymphom (C83.6) Lymphomatoide Granulomatose (C83.8) Precursor-B-Zell-Lymphome (C83.5)/-Leukämien (C91.00) B-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie, n. n. b. B-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit rekurrenten genetischen Veränderungen B-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 B-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit t(v;11q23); MLL rearrangiert B-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) B-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit Hyperdiploidie B-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit Hypodiploidie (hypodiploide ALL) B-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH B-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1 (TCF3-PBX1) Precursor-T-Zell-Lymphome (C83.5)/-Leukämien (C91.00) Precursor-T-lymphoblastisches Lymphom