Endocannabinoide Pharmakologische Grundlagen. Josef Donnerer, JKU Linz

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1 Endocannabinoide Pharmakologische Grundlagen Josef Donnerer, JKU Linz

2 Cannabis sativa die kultivierte Pflanze Die Phytocannabinoide werden in den Trichomen produziert Die Trichome befinden sich auf den Blütenblättern und Blütenknospen

3 Terminologie: natürliche Cannabis Produkte, Inhaltsstoffe, synthet. Derivate Cannabis Sativa L. = Hanfpflanze Haschisch = Cannabisharz Marihuana = Cannabiskraut Cannabinoide = charakteristische Inhaltsstoffe der Hanfpflanze Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) = pharmakologisch wichtigster Cannabisinhaltsstoff Dronabinol = internationaler Freiname für THC Cannabidiol (CBD) = zweitwichtigstes Cannabinoid der Hanfpflanze; nicht psychisch aktiv Nabilon = synthetisches THC-Derivat für die orale Anwendung

4 Phytocannabinoide; synthet. Substanz 9-THC, Dronabinol Cannabidiol Nabilon

5 Des Körpers Endocannabinoid System Setzt sich zusammen aus den -Cannabinoid Rezeptoren CB1 und CB2, -ihren Liganden, den Endocannabinoiden, und deren -synthetisierende und abbauende Enzyme.

6 Cannabinoid Rezeptoren Charakterisierung eines spezifischen Cannabinoid Rezeptors im Rattenhirn im Jahre 1988 durch Devane et al. [Mol Pharmacol 1988;34:605] Diese Befunde wurden in weiterer Folge auch für das menschliche Gehirn und andere Gewebe bestätigt. Der betreffende G-Protein-gekoppelte Rezeptor wurde Cannabinoid Rezeptor 1 (CB1) genannt Zur etwa gleichen Zeit erfolgte die Identifizierung und Charakterisierung eines zweiten G-Protein-gekoppelten Cannabinoid Receptors (CB2) in Zellen des peripheren Immunsystems

7 Gehirn, ZNS CB1 Rezeptor Leber GI-Trakt CB2 Rezeptor Endokrine Organe Muskel

8 Des Körpers Endocannabinoid System: Rezeptoren Die Cannabinoid Rezeptoren CB1 und CB2 sind beinahe ubiquitär vorhanden es ist sehr schwierig, selektiv nur einen physiologischen Prozess anzusteuern CB1 Rezeptor: -ZNS -Periphere Nerven -Darmepithel -Gefäßsystem; Lunge -Uterus; Testes -Knochen CB2 Rezeptor: -Immunsystem; Milz; -Haut ZNS, Gehirn: Gedächtnis, Lernen, Appetit, Epilepsie, Nausea/Emesis, neuropathische Schmerzen Leber- Lipogenese, Leberfibrose; Lungenfibrose Kardiovaskuläre und immunologische Vorgänge Endokrine Organe: Suppression reproduktiver Hormone Muskel: Energiemetabolismus, Muskelspasmen

9 Die CB1-Rezeptoraktivierung führt über verschiedene Signaltransduktionsmechanismen zur Aktivierung von K+ -Kanälen und Hemmung von spannungsabhängigen Ca2+-Kanälen Hemmung der Erregbarkeit von Nervenzellen Neuroplastizität und Langzeitgedächtnis (Nervenzellen) CB1 α GDP β γ αi/0 GTP MAP-Kinasen AC camp Zusätzlich direkte Interaktion des CB1 Rezeptors mit anderen Rezeptoren

10 Die CB2-Rezeptoraktivierung führt über verschiedene Signaltransduktionsmechanismen zur Änderung der Zellmigration (Immunzellen) CB2 α GDP β γ αi/0 MAP-Kinasen GTP

11 Endogene Cannabinoid Liganden Die Entdeckung der Cannabinoid Rezeptoren stimulierte die Suche nach endogenen Liganden. N-Arachidonoyl Ethanolamide, mit Kurznamen Anandamide genannt, war der erste endogene Agonist von Devane et al beschrieben [Science 1992;258:1946]. Im Jahre 1995 wurde ein zweiter endogener Agonist, 2-Arachidonoyl Glycerol (2-AG) identifiziert. Weitere Endocannabinoide abgeleitet von mehrfach ungesättigten Fettsäuren wurden charakterisiert.

12 Des Körpers Endocannabinoid System: Substanzen Arachidonoyl Ethanolamide (Anandamide) und 2-Arachidonoyl Glycerol (2-AG) sind Endocannabinoide Mechoulam R et al., Nat Rev Neurosci 2014;15:

13 Endocannabinoid Bildung und Inaktivierung N-Arachidonoyl Phosphatidyl Ethanol Phospholipase D NAPE-PLD Phospholipid-Vorstufen aus Zellmembranen DAG-Lipase Diacylglycerol Lipase Anandamide 2-AG Fatty Acid Amide Hydrolase FAAH Arachidonsäure MAG Lipase Monoacylglycerol Lipase

14 Synthese der Endocannabinoide On-Demand typischerweise nach Aktivierung bestimmter G-Protein-gekoppelter Rezeptoren werden die Endocannabinoide rasch über ein oder zwei enzymatische Schritte aus zellulären Lipidmembranen freigesetzt und in den extrazellulären Raum abgegeben. Dies steht im Gegensatz zu den klassischen Transmittern, die auf Reserve synthetisiert und in synaptischen Vesikel gespeichert werden.

15 Endocannabinoid Synthese und Inaktivierung Vier Synthesewege wurden für Anandamide postuliert, unter dem Einfluss verschiedener Phospholipasen, Phosphatasen und hydrolysierender Enzyme, wobei NAPE-PLD = N-Arachidonoyl Phosphatidyl Ethanol Phospholipase D die wichtigste Rolle spielt. Für 2-AG folgt auf Hydrolyseschritte die Freisetzung durch DAG-Lipase = Diacylglycerol Lipase. Abbau/Hydrolyse durch die Enzyme Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) und Monoacylglycerol Lipase (MAGL); Die Hemmung dieser Enzyme führt zu erhöhten Spiegeln der Endocannabinoide!

16 Neuromodulatorische Effekte der Endocannabinoide Postsynaptische Neurone synthetisieren Endocannabinoid-Vorstufen und setzen die aktiven Endocannabinoide bei Anstieg der cytosolischen freien Ca 2+ Konzentrationen frei: Endocannabinoide wirken dann als retrograde Messenger über präsynptische CB1Rezeptoren; dies hemmt in weiterer Folge die Freisetzung von Neurotransmitter wie Glutamat, Dopamin und GABA Guzman M, Nat Rev Cancer 2003;3:

17 Das Endocannabinoid System an einer Synapse: Beispiel einer Verschaltung einer exzitatorischen [Glutamat] und inhibitorischen [GABA/CCK] Synapse an einem Pyramidenzell- Dendriten: 2-AG, 2-Arachidonoyl Glycerol; CB1 Receptor; CCK, Cholecystokinin; COX-2, Cyclooxygenase-2; DAGLα, Diacylglycerollipase α; M1 Muskarinischer Rezeptor; MAGL, Monoacylglycerol Lipase; mglur5, Metabotrop. Glu-R5; PLCβ, Phospholipase Cβ. Lu & Makie (2016) Biol Psychiatry 79:516

18 Endocannabinoidsystem und chron. Schmerz CB1 und CB2 Rezeptoraktivierung hemmt die nozizeptive Transmission, aktiviert die deszendierende Hemmung und modifiziert die emotionale Schmerzkomponente (Endocannabinoide und CB-Rezeptoren ev. beteiligt beim analgetischen Effekt von Metamizol, Paracetamol? Bei der Placeboantwort?)

19 Modulation des Endocannabinoid- Systems Die Problematik bei der Modulation des Endocannabinoid Systems: Anandamide (AEA) und 2-Acylglycerol (2-AG) interagieren nicht nur mit den CB1 und CB2 Rezeptoren, sondern auch mit anderen Rezeptoren oder Ionenkanälen! Cave: aktivieren teilweise auch mit TRPV1 würde Schmerzen verstärken (!?) Di Marzo V. New approaches and challenges to targeting the endocannabinoid system. Nat Rev Drug Discov Sep;17(9):

20 Phytocannabinoide Substanz Wirkmechanismus Indikation(en) Stand der Entwicklung THC, Dronabinol Sativex Spray: Delta-9- Tetrahydrocannabinol (THC) + Cannabidiol (CBD) CB1 Agonist u. CB2 partieller Agonist CB1 Agonist u. CB2 partieller Agonist; für CBD auch Interaktion mit TRP Kanäle Appetitlosigkeit bei HIV- AIDS Patienten, Nausea assoziiert mit Chemotherapie; Schmerztherapie Spastik aufgrund von Multipler Sklerose; als Zusatz zur bereits verwendeten antispastischen Medikation Cannabidiol (CBD) Multitargetwirkung In USA für bestimmte Epilepsieformen; Schmerztherapie Magistraliter Rezeptur oder zugelassene Indikationen zugelassene Indikation Magistraliter Rezeptur; Zugelassene Indikation in USA

21 Effekt THC CBD THC und CBD können in einigen Systemen ähnliche Effekte haben, in anderen gegenteilige Auszugsweise aus Atakan 2012, Ther Adv Psychopharmacol 2:241 Rezeptoreffekte: CB1 ++ ± CB2 + ± Antiinflammatorisch + + Immunmodulierend + + Analgetisch (chron. Schmerz) + ± ZNS-Effekte: Antikonvulsiv + ++ Muskelrelaxierend ++ + Anxiolytisch ± ++ Psychotrop ++ Antipsychotisch ++ Antiemetisch Sedierung + Gastrointestinale Effekte: Appetitsteigerung + GI-Motiliät ++ +

22 Synthetische CB1 oder CB2 Modulatoren Substanz Wirkmechanismus Indikation(en) Stand der Entwicklung Canemes Kapseln - Nabilon CB1 Agonist u. CB2 Agonist Nausea in Patienten mit Chemotherapie Zugelassene Indikation Rimonabant (Acomplia) CB1 Antagonist Übergewicht, Typ 2 Diabetes und Dyslipidämie Erhöhtes Risiko für psychiatr. Störungen, Depressionen, Suizidgedanken; Präparat vom Markt genommen Eine Reihe von synthetischen CB2 Agonisten CB2 Agonist Verschiedene Hauterkrankungen; Cystische Fibrose; Mb. Crohn Phase II und Phase III Studien; teilweise aber negatives Ergebnis Nur peripher wirksame synthetischer CB1 u. CB2 Agonisten CB1 u. CB2 Agonist Steatohepatitis; HIV- Neuropathie; Krebs- Anorexie Phase I Studien; teilweise unterbrochen

23 Modulatoren des Endocannabinoid-Metabolismus Substanz Wirkmechanismus Indikation(en) Stand der Entwicklung Eine Reihe synthetischer FAAH Hemmer FAAH Inhibitor hemmt den Abbau von Anandamide u.a. Acylamide BIA FAAH Inhibitor + Multitargeteffekte Schmerzen, neuropath. Schmerzen, Schizophrenie, Depression, Angstsyndrome Angst, Mb. Parkinson, chron. Schmerzen, Krebserkrankungen Phase II Studien, teilweise negatives Ergebnis Phase II Studie abgebrochen; schwere neurologische Zwischenfälle Einige synthetische MAGL Inhibitoren MAGL Inhibitor hemmt den Abbau von 2- Arachidonoyl Glycerol (2-AG) u.a. Monoacylglycerole Gehirnblutung, Tourette Syndrom, u.a. neurologische Erkrankungen, Multiple Sklerose Phase Ib Studien; teilweise abgebrochen

24 Ausblicke zur Modulation des Endocannabinoid Systems Das Interesse an der pathophysiologischen Rolle des Endocannabinoid Systems ist groß. Indikationsgebiete, die diesbezüglich erforscht werden: Zentral: verschiedene Schmerzsyndrome, Nausea, neurodegenerative, neurologische u. psychiatrische Erkrankungen; Obesitas der Multitarget-Mechanismus des nicht-psychotrop wirkenden CBD steht hier im Vordergrund! Peripher: Fibrosen von Leber, Lunge, Herz, Niere; entzündliche Erkrankungen; Reizdarmsyndrom; dermatologische Erkrankungen Entwicklung nur peripher wirksamer CB1 u. CB2 Liganden, um zentrale Nebenwirkungen zu vermeiden!