Adaptiv gruppensequentielle Designs

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1 Adaptiv gruppensequentielle Designs Gernot Wassmer Institut für Medizinische Statistik, Informatik und Epidemiologie Universität zu Köln Tutorial AG Nichtparametrische Methoden Berlin, Sequentielle Verfahren Stichprobenumfang wird vorher nicht festgelegt Stichprobenumfang zufällig Maß für die Güte eine spezifischen Planes: Durchschnittlicher Stichprobenumfang (ASN) Offene Pläne - geschlossene Pläne Erste sequentielle Testprozedur: Dodge und Romig (1929) Wald (1947): Sequential Probability Ratio Test (SPRT) Gruppensequentielle Verfahren Pocock (1977), O Brien und Fleming (1979) Parallelgruppenvergleich normalverteilter Daten mit bekannter Varianz Zweiseitige Fragestellung H 0 : µ 1 µ 2 = 0 vs. H 1 : µ 1 µ 2 0

2 k = 1, 2,..., K: Sequenzen n k : Anzahl Patienten pro Sequenz und Behandlungsgruppe n 1 = n 2 =... = n K = n Fortsetzungsbereiche C k für Z k Pocock (1977) C k = ( u; u) mit u = c P (K, α) O Brien und Fleming (1979) Wang und Tsiatis (1987) C k = ( u k ; u k ) mit u k = c OF (K, α)/ k u k = c(k, α, ) k 0.5 Pocock: = 0.5, O Brien/Fleming: = 0 DeMets und Ware (1980) Pampallona und Tsiatis (1994): Einseitige Pläne unter Berücksichtigung des Abbruch mit der Annahme von H 0 Berücksichtigung der Power 1 β c = c(k, α,, β) Zwischenauswertungen (ICH E9, 4.5): An interim analysis is any analysis intended to compare treatment arms with respect to efficacy or safety at any time prior to formal completion of the trial.... The procedures selected should always ensure that the overall probability of type I error is controlled. Und: Interim analysis of accumulating data in a clinical trial... is an established practice for ethical and scientific reasons. (Drug Inf. J., 2000) Adaptive Verfahren Sämtliche nach den jeweiligen Sequenzen verfügbare Information soll für die Planung der weiteren Sequenzen verwendet werden. Zwei Vorschläge: Bauer und Köhne (1994): Kombination von p -Werten (Bauer, 1989a) 2

3 Proschan und Hunsberger (1995): Spezifikation einer conditional error function Adaptives Design mit K Stufen Normalverteilte Daten, n k Beobachtungen pro Sequenz und Behandlungsgruppe Einseitige Tests für H 0 : µ 1 µ 2 = 0 vs. H 1 : µ 1 µ 2 > 0 Berechnung der t-statistik T k in Sequenz k mit p-wert p k, k = 1, 2,..., K Abbruch mit früher Annahme von H 0 Oder anderes Design, für das p -Werte berechnet werden können α (k) 0 : untere Schranke für p k für Abbruch mit früher Annahme von H 0 Der Ansatz von Bauer und Köhne (1994): K = 2, α (1) 0 = α 0 Stufe 1: p 1 α 0 STOP (Nichtablehnung von H 0 ) p 1 α 1 STOP (Ablehnung von H 0 ) α 1 < p 1 < α 0 Durchführung des zweiten Teils der Studie Stufe 2: H 0 wird abgelehnt, falls p 1 p 2 cα := exp( 1/2 ηα(4)) ηα(4): (1 α)-quantil der χ 2 -Verteilung mit 4 Fhgr. Globaler Niveau-α-Test: α 1 zu bestimmen aus α 1 + cα (ln α 0 ln α 1 ) = α 3

4 Signifikanzniveau α 1 und Schranke cα im zweistufigen Verfahren nach Bauer und Köhne mit Abbruch für H 0, falls p 1 α 0. In Klammern: kritische Werte für die Teststatistik T 1 (σ 2 bekannt). α = 0.05 α = α 0 cα (1.722) (2.084) (1.774) (2.129) (1.815) (2.165) (1.882) (2.224) (1.990) (2.319) (2.147) (2.460) (2.378) (2.669) Verbesserung von Fishers Kombinationstest ( frühe Annahme von H 0 ) Anpassungen und Modifikationen des Prüfplans möglich: Neuberechnung des Stichprobenumfangs Auswahl der Endpunkte, Dosisfindung Abschlußtestprozeduren Bauer, Bauer und Budde (1998); Bauer und Kieser (1999); Bauer und Röhmel (1995); Kieser, Bauer und Lehmacher (1999), Lehmacher, Kieser und Hothorn (2000); Posch und Bauer (2001); Wassmer (1998); Der Ansatz von Proschan und Hunsberger (1995) sup P H0 (T zα) = α + 1/4 exp( zα 2 /2), n 2 (t 1 ) 0 wobei T = n1 T 1 + n 2 T 2 n1 +n 2. Z.B. 4

5 α = 0.01 sup = α = 0.05 sup = Lösung: Verwende adjustierten kritischen Wert c PH > zα und berücksichtige frühe Annahme von H 0, falls p 1 α 0. PH-Prozedur: Stufe 1: T 1 zα 0 STOP (Nichtablehnung von H 0 ) T 1 c PH STOP (Ablehnung von H 0 ) zα 0 < T 1 < c PH Durchführung des zweiten Teils der Studie Stufe 2: H 0 wird abgelehnt, falls T c PH c PH zu bestimmen aus cph 1 Φ( c PH ) + zα 0 Trennschärfere Formulierung: H 0 ablehnen, falls T 2 ( ) 1 Φ( c 2 PH t2 1 ) φ(t 1 ) dt 1 = α c 2 PH t2 1 Beachte: Andere kritische Werte als die sich durch die Bedingung P H0 (T 1 ũ) + sup P H0 (zα 0 < T 1 < ũ, T ũ) = α n 2 0 ergebenden. datenunabhängige Planung von n 2 : Worst case scenario adjusted decision regions (Wassmer, 1999b) Approximative kritische Werte von Proschan und Hunsberger gültig für n 1 10 (α , α 0.05) Allgemein: Jede monoton steigende Funktion α(t 1 ) mit α(t 1 )φ(t 1 ) dt 1 = α 5

6 kann benutzt werden, um einen adaptiven Plan zu definieren. α(t 1 ): Bedingte Fehlerrate nach Beendigung der Studie, gegeben T 1 = t 1. Proschan und Hunsberger: 0 falls t 1 uα 0 α(t 1 ) = 1 Φ( c 2 PH t2 1 ) falls z α 0 < t 1 < c PH 1 falls t 1 c PH Circular conditional error function Noch allgemeiner (Wassmer, 1999a; vgl. auch Posch und Bauer, 1999) Jede monoton fallende Funktion α(p 1 ) mit 1 0 α(p 1 ) dp 1 = α kann benutzt werden. α(p 1 ): Bedingte Fehlerrate nach Beendigung der Studie, gegeben p 1 Proschan und Hunsberger: 0 falls p 1 α 0 α(p 1 ) = 1 Φ( c 2 PH (Φ 1 (1 p 1 )) 2 ) falls 1 Φ( c PH ) < p 1 < α 0 1 falls p 1 1 Φ( c PH ) PH-Verfahren, formuliert mit p -Werten: Stufe 1: p 1 α 0 STOP (Annahme von H 0 ) p 1 1 Φ( c PH ) STOP (Ablehnung von H 0 ) 1 Φ( c PH ) < p 1 < α 0 Durchführung des zweiten Teils der Studie Stufe 2: H 0 wird abgelehnt, falls p 2 1 Φ( c 2 PH (Φ 1 (1 p 1 )) 2 ) Kombination der p -Werte durch ϱ(p 1, p 2 ) = (Φ 1 (1 p 1 )) 2 + (max{0, Φ 1 (1 p 2 )}) 2, p

7 BK-Verfahren, formuliert mit conditional error function: α(p 1 ) = 0 falls p 1 α 0 cα 2 /p 1 falls α 1 < p 1 < α 0 1 falls p 1 α 1 Fester Stichprobenumfang: α(p 1 ) = { 0 falls p1 > α 1 falls p 1 α Andere Klasse: 0 falls p 1 α 0 α(p 1 ) = 1 Φ( 2 c Φ 1 (1 p 1 )) falls 1 Φ( c) < p 1 < α 0 1 falls p 1 1 Φ( c), d.h. Kombinationsregel ϱ(p 1, p 2 ) = Φ 1 (1 p 1 ) + Φ 1 (1 p 2 ) Linear conditional error function bzw. inverse normal method Lehmacher und Wassmer (1999) Vorteil: Entscheidungsbereiche der klassischen gruppensequentiellen Testverfahren verwendbar, damit Verallgemeinerung auf mehr als zwei Stufen und allgemeinere Fälle problemlos Verfahren nach Lehmacher und Wassmer (1999), K beliebig Betrachte auf k-ter Stufe 1 k k k=1 Φ 1 (1 p k) = Z k unter H 0, da Φ 1 (1 p k ) standardnormalverteilt, falls p k auf [0; 1] stetig gleichverteilt. 7

8 D.h. verwende ungewichtetes Mittel aus den Einzelteststatistiken für ungleiche und beliebig (auch datenabhängig) ermittelte Stichprobenumfänge Effekt auf Power und ASN klein, falls Stichprobenumfänge früher Stufen nicht zu klein (n 1 20) Vorgeschlagenes Verfahren Anzuwenden auf beliebige Studientypen (mit berechenbarem p -Wert) Maximale Anzahl K der Sequenzen Maximale Größe N der Erhebung Kritische Werte vorgegeben flexibel einmalige Berechnung, im Prüfprotokoll festgelegt Designvarianten Planungsaspekte Planung der nachfolgenden Sequenzen festgelegt durch Vorgabe der kritischen Werte in der Regel durch Annahme gleicher Sequenzgrößen adaptiv datanabhängig Alternative, brandneue Ansätze Adaptive Wahl der Stufenanzahl, basierend auf Optimalen gruppensequentiellen Tests (Müller und Schäfer, 1999) Rekursiven Kombinationstest (Brannath, Posch und Bauer, 1999) Forschungsschwerpunkte Wahl der Anzahl der Stufen Wahl der Kombinationsfunktion Vergleich mit rekursiven Strategien Schätzverfahren 8

9 Entwicklung eines Programmpakets References Bauer, M., Bauer, P., Budde, M. (1998). A simulation program for adaptive two-stage designs. Computational Statistics & Data Analysis 26, Bauer, P. (1989a). Multistage testing with adaptive designs. Biom. und Inform. in Med. und Biol. 20, Bauer, P. (1989b). Sequential tests of hypotheses in consecutive trials. Biometrical J. 31, Bauer, P., Kieser, M. (1999). Combining different phases in the development of medical treatments within a single trial. Statistics in Medicine 18, Bauer, P., Köhne, K. (1994). Evaluation of experiments with adaptive interim analyses. Biometrics 50, Bauer, P., Röhmel, J. (1995). An adaptive method for establishing a dose-response relationship. Statistics in Medicine 14, Brannath, W., Posch, M., Bauer, P. (1999). Recursive combination tests. Submitted. Chi, G.Y.H., Liu, Q. (1999). The attractiveness of the concept of a prospectively designed two-stage clinical trial. J. Biopharm. Statist. 9, Cui, L., Hung, H. M. J., Wang, S.-J. (1999). Modification of sample size in group sequential clinical trials. Biometrics 55, Jennison, C., Turnbull, B. W. (1999). Group Sequential Methods with Applications to Clinical Trials. Chapman & Hall, Boca Raton, London, New York, Washington, D.C. Kieser, M., Bauer, P., Lehmacher, W. (1999). Inference on multiple endpoints in clinical trials with adaptive interim analyses. Biometrical J. 41, Lehmacher, W., Kieser, M., Hothorn, L. (2000). Sequential and multiple testing for dose-response analysis. Drug Information J. 34, Lehmacher, W., Wassmer, G. (1999). Adaptive sample size calculations in group sequential trials. Biometrics, 55, Müller, H.-H., Schäfer, H. (1999). Adaptive group sequential designs for clinical trials: Combining the advantages of adaptive and of classical group sequential approaches. Submitted. Phillips, A., Ebbutt, A., France, L., Morgan, D. (2000). The International Conference on Harmonization guideline Statistical Principles for Clinical Trials : Issues in applying the guideline in practice. Drug Inf. J. 34,

10 Posch, M., Bauer, P. (1999). Adaptive two stage designs and the conditional error function. Biometrical J. 41, Posch, M., Bauer, P. (2001). Interim analysis and sample size assessment. Biometrics to appear. Proschan, M. A., Hunsberger, S. A. (1995). Designed extension of studies based on conditional power. Biometrics 51, Wassmer, G. (1998). A comparison of two methods for adaptive interim analyses in clinical trials. Biometrics 54, Wassmer, G. (1999a). Statistische Testverfahren für gruppensequentielle und adaptive Pläne in klinischen Studien. Theoretische Konzepte und deren praktische Umsetzung mit SAS. Verlag Alexander Mönch, Köln. Wassmer, G. (1999b). Group sequential monitoring with arbitrary inspection times. Biometrical J. 41, Wassmer, G. (2000). Basic concepts of group sequential and adaptive group sequential test procedures. Statistical Papers 41,