ARZNEIMITTELSICHERHEIT Ein nicht endender, zyklischer, iterativer Prozess Risikomanagement in Zeiten des. EU-Pharma-Pakets. [Bild Vladimir Jotov]

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1 ISSN Jahrgang Februar 1/ ZUR SACHE Entwurf einer EU-Verordnung zu klinischen Prüfungen Neues Genehmigungsverfahren als Chance oder Risiko für die klinische Forschung Drei Positionen ARZNEIMITTELSICHERHEIT Ein nicht endender, zyklischer, iterativer Prozess Risikomanagement in Zeiten des EU-Pharma-Pakets [Bild Vladimir Jotov]

2 ZUR SACHE Entwurf einer EU-Verordnung zu klinischen Prüfungen Neues Genehmigungsverfahren als Chance oder Risiko für die klinische Forschung Am 17. Juli 2012 hat die Europäische Kommission den Entwurf für eine bindende Verordnung über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG vorgelegt, die nach Verabschiedung durch das Europäische Parlament und den Rat der Europäischen Union die seit 2001 geltende Richtlinie 2001/20/EG etwa ab 2015/2016 ablösen soll. Diese Verordnung soll eine durchgängige Harmonisierung der Genehmigung klinischer Prüfungen mit Arzneimitteln in der EU sicherstellen, würde die in Deutschland gut eingespielte Praxis bei der Genehmigung klinischer Prüfungen, an der Antragsteller/Sponsoren, Behörden und Ethik-Kommissionen beteiligt sind, aber grundlegend verändern. Das im Verordnungsentwurf vorgesehene Genehmigungsverfahren wird nachfolgend in seinen Grundzügen vorgestellt und das Spannungsfeld der Verordnung aus der Perspektive von drei unterschiedlichen Stakeholdern im Umfeld klinischer Prüfungen beleuchtet. Insa Bruns, Wissenschaftliche Leiterin der Geschäftsstelle des Netzwerks der Koordinierungszentren für Klinische Studien, Prof. Dr. Joerg Hasford, Vorsitzender des Arbeitskreises Medizinischer Ethik-Kommissionen in der Bundesrepublik Deutschland e.v., Dr. Thorsten Ruppert, Senior Manager Forschung/Entwicklung/Innovation im Verband Forschender Arzneimittelhersteller e.v. Zur Sache Durch die Verabschiedung der Richtlinie 2001/20/EG (Clinical Trials Directive) im April 2001 [1] wurde die Good Clinical Practice (GCP) [2] für alle klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln im europäischen Raum als verbindliche Grundlage festgelegt. Die Richtlinie 2001/20/EG hatte zum Ziel, die Vorschriften für klinische Prüfungen in der Europäischen Union zu vereinfachen und zu harmonisieren. Die Umsetzung der Regelungen der Richtlinie 2001/20/EG in das deutsche Arzneimittelrecht erfolgte am 6. August 2004 mit dem Inkrafttreten der 12. Novellierung des Arzneimittelgesetzes (AMG) [3] und der damit verbundenen Rechtsverordnung (GCP-Verordnung [GCP- V]; Inkrafttreten: 14. August 2004) [4]. Bereits im Dezember 2008 gab die Europäische Kommission bekannt [5], dass sie die Auswirkungen dieser Richtlinie auf die Praxis überprüfen wolle. Dieser Ankündigung folgten verschiedene Papiere [6] inklusive zwei öffentlicher Konsultationsverfahren (ab Oktober 2009 und ab 9. Februar 2011) und ein umfassender Workshop für die Interessenvertreter im März Auf Basis dieses umfassenden Konsultationsprozesses hat die Europäische Kommission ihre Prioritäten für die Überarbeitung der Richtlinie 2001/20/ EG wie folgt festgelegt [7]: Schaffung eines modernisierten Rahmenwerks für die Einreichung, Beurteilung und begleitende Überwachung von Anträgen zu klinischen Arzneimittelprüfungen und die Durchführung dieser Studien, Risikoadaptierte Anpassung regulatorischer Anforderungen an den Studientyp und an die Charakteristika des zu prüfenden Arzneimittels, und Beachtung der globalen Dimension der klinischen Arzneimittelentwicklung mit dem Ziel, die Einhaltung der GCP-Vorgaben weltweit sicherzustellen. Am 17. Juli 2012 wurde der darauf basierende Vorschlag für eine bindende Verordnung über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/ EG (kurz: CT-Regulation) von der Europäischen Kommission vorgelegt [8]. Der Vorschlag soll nach seiner Verabschiedung durch das Europäische Parlament und den Rat der Europäischen Union die seit 2001 geltende Richtlinie 2001/20/EG etwa ab 2015/2016 ablösen. Durch die Wahl des Rechtsinstrumentes einer Verordnung würde diese direkt geltendes Recht in allen EU-Mitgliedstaaten. Der der Veröffentlichung des Vorschlags nachfolgende Gesetzgebungsprozess sieht eine Beratung des Entwurfs im Europäischen Parlament (erste Lesung geplant für Mai/Juni 2013) und im Europäischen Rat vor. Sollten sich Rat und Europäisches Parlament noch in diesem Jahr auf einen Verordnungstext einigen können, würde diese Verordnung bereits 2013/2014 in Kraft treten und dann gemäß Art. 93 des Verordnungsvorschlags frühestens ab 2015 gelten. Die Übergangsbestimmungen nach 4 pharmazeutische medizin 2013 Jahrgang 15 Heft 1 Februar

3 Art. 92 des Verordnungsvorschlags sehen weiterhin vor, dass das Genehmigungsverfahren der Richtlinie 2001/20/ EG neben dem neuen Verfahren Geltung behält, wenn der Antrag auf Genehmigung zwischen dem zweiten und dem dritten Jahr nach dem Veröffentlichungsdatum der Verordnung auf der Grundlage der Richtlinie 2001/20/EG gestellt wurde in dieser Übergangsphase soll der Sponsor auswählen können, welchen Rechtsrahmen er in Anspruch nehmen möchte. Die Richtlinie 2001/20/EG soll noch maximal fünf Jahre nach der Veröffentlichung der Verordnung gelten. Der grundlegend neue Ansatz der Verordnung und die darin vorge - sehenen Instrumente und Vorgaben bzw. Freiräume machen eine umfassende Diskussion des EU-Verordnungsentwurfes und der möglichen Auswirkung verschiedener Vorgaben auf nationaler Ebene notwendig. Nachfolgend sollen die grundlegenden Ansätze des EU-Verordnungsentwurfes vorgestellt werden. Im Anschluss daran werden die Positionen von drei unterschiedlichen Stake - holdern dargestellt. Für die an diesem Beitrag beteiligten Vertreter des Arbeitskreises Medizinischer Ethik- Kommissionen e.v., des Netzwerks der Koordinierungszentren für Klinische Studien (KKS-Netzwerk) und des Verbands Forschender Arzneimittelhersteller e.v. (vfa) hat eine sachgerechte Aufstellung eines umfassenden EU-Regelungswerk höchste Priorität. Nur durch ein strukturiertes Verfahren kann einerseits die erforderliche Qualität klinischer Prüfungen und damit die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer und die Validität der Daten gewährleisten werden. Andererseits ist ein solches Verfahren notwendig, um sicherzustellen, dass klinische Prüfungen in ausreichendem Maße durchgeführt werden können. Eine sachlich orientierte, umfassende Diskussion des Vorschlags der Europäischen Kommission erscheint daher unabdingbar. Elemente des Verordnungsentwurfs der Europäischen Kommission Die Europäische Kommission begründet ihren Entwurf [8] mit einem Rückgang der Zahl der Anträge für klinische Prüfungen von 2007 bis 2011 um 25 Prozent. Auch seien nur etwa 24 Prozent aller in der EU beantragten klinischen Prüfungen multinational ausgelegt, d.h., sie würden in mindestens zwei Mitgliedstaaten durchgeführt werden. Obwohl diese Zahl gering erscheint, umfassen diese 24 Prozent der klinischen Prüfungen aber rund 67 Prozent aller in der EU an klinischen Prüfungen beteiligten Studienteilnehmer. Daher komme dem Genehmigungsverfahren zu multinationalen klinischen Prüfungen ein besonderer Stellenwert zu, der über die Wettbewerbsfähigkeit des Studienstandorts Europa entscheide. Die Europäische Kommission sieht grundlegend vor, dass die Mitgliedstaaten bei der Bewertung eines Antrags auf Genehmigung einer klini- ANZEIGE Februar Heft 1 Jahrgang 15 pharmazeutische medizin

4 ZUR SACHE Bewertung Teil I Generell (Abschnitte 1 bis 10) Therapeutischer Nutzen & Nutzen für öffentliche Gesundheit Eigenschaften der Prüfpräparate Risiken & Nachteile für die Probanden Herstellung/Import der IMPs/AMPs Kennzeichnung Prüferinformationen Bewertung Teil II Nationale Aspekte (Abschnitte 11 17) Anforderungen an Aufklärung und Einwilligung Entlohnung/Entschädigung der Prüfer und Prüfungsteilnehmer Probandenrekrutierung Datenschutzaspekte Eignung der Prüfer Eignung der Prüfzentren Schadenersatzregelungen Biologische Proben Abbildung 1: Aufteilung des einheitlichen Antragsdossiers nach dem Entwurf einer EU-Verordnung zu klinischen Prüfungen [ vfa] schen Prüfung zusammenarbeiten; ausgenommen davon sind die Bereiche, die ausschließlich nationale oder ethische Aspekte betreffen. Dieser Grundansatz soll über die Einführung eines einheitlichen Antragsdossiers, ein zweigeteiltes neues Verfahren zur Bewertung von Anträgen (generelle bzw. nationale Aspekte) sowie weitere prozessuale Vorgaben umgesetzt werden. Ein zentrales EU-Portal für das gesamte Genehmigungsverfahren Eine wesentliche Neuerung stellt die Einrichtung eines webbasierten sogenannten EU-Portals dar. Die Europäische Kommission sieht in ihrem Verordnungsentwurf vor, dass dieses EU-Portal künftig eine zentrale Rolle einnehmen soll und daher das gesamte Genehmigungsverfahren für eine klinische Prüfung ausschließlich über dieses Portal ablaufen soll: Die Übermittlung von Daten und Informationen bezüglich klinischer Prüfungen sowie sämtliche Kommunikation zwischen Sponsor und den beteiligten Mitgliedstaaten Das Portal wird von der Europäischen Kommission eingerichtet und verwaltet werden. Die Daten aus den Antragsverfahren sollen in einer zugehörigen Datenbank öffentlich zugänglich werden, wobei der Schutz von Betriebs- bzw. Geschäftsgeheimnissen und persönlichen Daten gewährleistet sein soll. Einheitliches Antragsdossier Zur Vereinheitlichung der Antragstellung sieht der Entwurf der Europäischen Kommission ein einheitliches Format des Antragsdossiers vor. Dies stellt die Voraussetzung für die Abwicklung über das zentrale Portal und die Bearbeitung durch die Mitgliedstaaten dar. Die detaillierten Regelungen zum Inhalt des Antragsdossiers für den Erstantrag finden sich im Anhang I des Verordnungsvorschlags. Die Anforderungen aus den Abschnitten 1 bis 10 des Anhangs I beziehen sich dabei auf generelle Informationen zur geplanten klinischen Prüfung, die für den Teil I der Bewertung durch alle betroffenen Mitgliedstaaten einzureichen sind. Diese Abschnitte umfassen u.a. den Prüfplan, Angaben zum therapeutischen Nutzen, zum Nutzen für die öffentliche Gesundheit, zu den Eigenschaften der Prüfpräparate, zu den Risiken und Nachteilen für die Prüfungsteilnehmer, zu Herstellung/Import der IMPs/AMPs (Investigational Medicinal Products/Auxiliary Medicinal Products), zur Kennzeichnung und zu den Prüferinformationen. Demgegenüber beziehen sich die Angaben, die der Sponsor nach den Abschnitten 11 bis 17 aufführen muss, auf Teil II der Bewertung durch die jeweiligen beteiligten Mitgliedstaaten. Diese Abschnitte umfassen u.a. die Anforderungen an Aufklärung und Einwilligung, die Entlohnung/Entschädigung der Prüfer und Prüfungsteilnehmer, die Maßnahmen zur Rekrutierung der Prüfungsteilnehmer, die Datenschutzaspekte, die Eignung der Prüfer und der Prüfzentren oder die Schadenersatzregelungen. Ein Bezug zu bestimmten verantwortlichen Stellen im jeweiligen betroffenen Mitgliedstaat für die einzelnen Aspekte der Bewertung wird durch den Verordnungsentwurf aber nicht hergestellt. Abbildung 1 stellt die Aufteilung im Antragsdossier dar. Antragstellung Der Sponsor soll entsprechend dem Vorschlag der Europäischen Kommission zukünftig den Antrag zur Genehmigung einer klinischen Prüfung 6 pharmazeutische medizin 2013 Jahrgang 15 Heft 1 Februar

5 über das beschriebene zentrale EU- Portal einreichen und an den Mit - gliedstaat (bei monozentrischen kli nischen Prüfungen) bzw. die voraussichtlich betroffenen Mitgliedstaaten (bei multizentrischen und multinationalen klinischen Prüfungen) richten. Des Weiteren soll der Sponsor einen der betroffenen Mitgliedstaaten als berichterstattenden Mitgliedstaat vorschlagen. Dieser berichterstattende Mitgliedstaat hat die Aufgabe, das gesamte Verfahren zu koordinieren und hat im Hinblick auf die generellen Aspekte der klinischen Prüfung die Aufgabe, diese federführend zu prüfen. Kann oder möchte der vorgeschlagene Mitgliedstaat diese Aufgabe jedoch nicht übernehmen, einigt er sich mit einem anderen betroffenen Mitgliedstaat darauf, dass dieser als berichterstattender Mitgliedstaat fungiert. Erklärt sich keiner der betroffenen Mitgliedstaaten bereit, als berichterstattender Mitgliedstaat tätig zu werden, so soll entsprechend dem Vorschlag der Europäischen Kommission der ursprünglich vorgeschlagene Mitgliedstaat diese Aufgabe übernehmen müssen. Validierung des Antrages Innerhalb von sechs Tagen teilt der für die Rolle des berichterstattenden Mitgliedstaats vorgeschlagene Mitgliedstaat dem Antragsteller über das EU-Portal Folgendes mit: a. ob er der berichterstattende Mitgliedstaat ist oder ob ein anderer betroffener Mitgliedstaat diese Aufgabe übernommen hat; b.ob die klinische Prüfung in den Geltungsbereich dieser Verordnung fällt; c. ob der Antrag gemäß Anhang I vollständig ist; d.ob es sich um eine minimalinterventionelle klinische Prüfung handelt, sofern der Sponsor dies im Antrag geltend gemacht hat. Das Datum, an dem der Sponsor diese Informationen erhält, wird als Datum der Validierung (Validation Date) bezeichnet. Falls der vorgeschlagene, berichterstattende Mitgliedstaat nicht innerhalb der Frist von sechs Tagen reagiert, gilt der Antrag automatisch durch Fristablauf als valide. Sollten die Angaben des Antragsdossiers unvollständig oder nicht zutreffend sein, wird der Sponsor aufgefordert, innerhalb von höchstens sechs Tagen hierzu Stellung zunehmen bzw. Dokumente nachzureichen. Der Sponsor wird ebenfalls durch Fiktionsregelungen angehalten, seinerseits diese kurze Frist einzuhalten. Kommt er der Aufforderung des berichterstattenden Mitgliedstaats(z.B. zur Nachreichung von Dokumenten) nicht fristgemäß nach, führt dies automatisch dazu, dass der Antrag als zurückgenommen gilt. Eine Nachreichung von Unterlagen nach dieser Frist wäre nicht möglich, es müsste in einem solchen Fall ein kompletter Neuantrag gestellt und ein neues Verfahren gestartet werden. } ANZEIGE WHERE EXPERTS ARE COMMITTED Looking for real innovation in dermatological trials? INDEPENDENT CONTRACT RESEARCH DERMATOLOGY OPHTHALMOLOGY ALLERGOLOGY ORAL CARE APPROACH CUSTOMIZED SOLUTIONS STUDY TYPES TOLERANCE, BIOEQUIVALENCE, PROOF OF CONCEPT EQUIPMENT INNOVATIVE & VALIDATED RECRUITING EXTENSIVE PATIENT DATABASE CLINICAL IMAGING CORE LAB, DEDICATED SYSTEMS, AUTOMATED ANALYSIS SITE MANAGEMENT MULTICENTER TRIALS Raman Spectroscopy at proderm

6 ZUR SACHE Dossier Einreichung über zentrales EU Portal 6 Tage** Sponsor 6 Tage + 3 Tage Finalisierung Validierung (Prüfung auf Vollständigkeit) durch berichterstattenden Mitgliedstaat (rms)* Teil I Generelle Aspekte berichterstattender Mitgliedstaat (rms) Tage** Reaktion Sponsor 10/20 Tage + 3/5 Tage für Finalisierung Abhängig von Art der klinischen Studie Teil II Nationale Aspekte betroffene Mitgliedstaaten (cms) 10 Tage** Reaktion Sponsor 10 Tage + 5 Tage für Finalisierung Bewertungsbericht Teil I (Artikel 6) Anmerkungen zu Teil I durch cms Bewertungsbericht Teil II (Artikel 7) möglich, bis Bewertungsdatum rms keine Genehmigung Genehmigung (mit/ohne Auflagen) 10 Tage*** ab Bewertung Teil I oder ab Bewertung Teil II, späterer Zeitpunkt maßgebend EU Portal: eine einzige Entscheidung durch cms und Notifizierung (Artikel 8) cms stimmt Teil I des rms zu und genehmigt die nationale Durchführung an den betreffenden Studienzentren durch die bewerteten Prüfer (Fokus: am Zentrum verantwortliche Prüfer) cms lehnt Schlussfolgerung des rms zu Teil I ab qualifizierter opt-out, nur möglich wenn: Erhebliche Unterschiede zwischen cms und rms bei normaler klinischer Praxis und schlechterer Behandlung Verstoß gegen nationale Regelungen Start der klinischen Prüfung Art. 2(22) des Entwurfs; Unterrichtung über Beginn an cms Art. 33 des Entwurfs * + Mitteilung ob vom Sponsor vorgeschlagener rms die Aufgabe übernimmt oder welcher MS als rms agiert ** Clock-stop möglich, bei Rückfragen an Sponsor *** Sollte ein cms in dieser Frist keine Entscheidung abgeben, dann gilt Schlussfolgerung aus Teil I des rms als Entscheidung für diesen cms! Abbildung 2: Zusammenfassende Darstellung des vorgeschlagenen Genehmigungsverfahrens [ vfa] Sollte der Sponsor der Anforderung fristgerecht nachkommen, so bleiben dem berichterstattenden Mitgliedstaat in der Folge drei Tage, um die Validierung abzuschließen. Sollte er innerhalb dieser Frist nicht reagieren, so gilt der Antrag als vollständig. Bewertung Teil I generelle Aspekte (Artikel 6) Das Bewertungsverfahren erfolgt in zwei parallel laufenden Verfahren. Nach der Validierung des Antrags läuft Teil I des inhaltlichen Bewertungsverfahrens unter Federführung des berichterstattenden Mitgliedstaats. Dieser prüft den Genehmigungsantrag nach den in der Verordnung genannten Kriterien und erstellt Teil I des Bewertungsberichts und teilt dem Antragsteller mit, ob die beantragte klinische Prüfung a) vertretbar, (b) vertretbar unter Auflagen oder (c) nicht vertretbar ist. Bis zu dem Zeitpunkt, zu dem der Bewertungsbericht versandt wird (Bewertungsdatum), können alle betroffenen Mitgliedstaaten dem berichterstattenden Mitgliedstaat ihre Anmerkungen zu dem Antrag übermitteln. Der berichterstattende Mitgliedstaat ist gemäß Verordnungsentwurf verpflichtet, diese Anmerkungen gebührend zu berücksichtigen. Zur Erstellung des Bewertungs - berichts Teil I prüft der berichterstattende Mitgliedstaat inhaltlich, ob die beantragte klinische Prüfung folgende Anforderungen erfüllt: a. Vorgaben zum Schutz der Prüfungsteilnehmer (inklusive Bewertung des erwarteten therapeutischen Nutzens und des Nutzens für die öffentliche Gesundheit) und zur Einwilligung nach der Aufklärung; b.erfüllung der Anforderungen an die Herstellung und Einfuhr von Prüf- und Hilfspräparaten; c. Erfüllung der Etikettierungsvor - schriften; d.vollständigkeit und Angemessenheit der Prüferinformationen. Teil I des Bewertungsberichts und die Schlussfolgerung werden dem Sponsor und den übrigen betroffenen Mitgliedstaaten gemäß den der Art der klinischen Prüfung entsprechenden Fristvorgaben zugeleitet. Für die Erstellung des Bewertungsberichts Teil I hat der berichterstattende Mitgliedstaat folgende Fristen bezogen auf das Validierungsdatum zu beachten: bei einer minimalinterventionellen klinischen Prüfung: 10 Tage bei einer normalen klinischen Prüfung: 25 Tage bei einer klinischen Prüfung mit einem Prüfpräparat für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Product ATMP): 30 Tage. Das Datum, an dem die Übermittlung des Bewertungsberichts Teil I erfolgt, wird Bewertungsdatum (Assessment Date) genannt. Im Zeitraum zwischen Validierung und Bewertung darf der Sponsor einmal vom berichterstattenden Mitgliedstaat 8 pharmazeutische medizin 2013 Jahrgang 15 Heft 1 Februar

7 um zusätzliche Erläuterungen ersucht werden. Dazu steht dem berichterstattenden Mitgliedstaat ein sogenannter clock-stop zur Verfügung. Die Bewertung kann in einem solchen Fall bei minimalinterventionellen Prüfungen bis zu zehn Tage und bei allen anderen Prüfungen bis zu 20 Tage unterbrochen werden. Der Sponsor hat in diesem Zeitraum alle inhaltlichen Bedenken auszuräumen hält der Sponsor diese Frist nicht ein, so gilt der Antrag als zurückgenommen. Beträgt die verbleibende Frist (zum Zeitpunkt des clockstop) für die Erstellung des Bewertungsberichts Teil I bei Eingang der zusätzlichen Erläuterungen bei minimalinterventionellen Prüfungen weniger als drei Tage und bei allen anderen klinischen Prüfungen weniger als fünf Tage, wird die Frist um drei bzw. fünf Tage verlängert. Bewertung Teil II nationale Aspekte (Artikel 7) Die zeitlich parallel laufende Bewertung des Teil II des Antrags durch die betroffenen Mitgliedstaaten muss innerhalb von zehn Tagen nach der Validierung des Antrags erfolgen, unabhängig davon, ob es sich um eine minimalinterventionelle Prüfung oder eine normale klinische Prüfung handelt. Zur Einholung zusätzlicher Erläuterungen kann jeder betroffene Mitgliedstaat das Verfahren für höchstens zehn Tage unterbrechen (clock-stop). Der Antragsteller hat in diesem Zeitraum alle Bedenken auszuräumen hält der Antragsteller diese Frist nicht ein, so gilt der Antrag für den betreffenden Mitgliedstaat als zurückgenommen. Beträgt die verbleibende Frist zur Bewertung bei Eingang der zusätzlichen Erläuterungen weniger als fünf Tage, so wird sie um fünf Tage verlängert. Die betroffenen Mitgliedstaaten müssen den Antrag im Teil II der Bewertung für ihr Hoheitsgebiet im Hinblick auf die folgenden Kriterien bewerten: a. Einhaltung der Anforderungen an die Einwilligung nach Aufklärung des Prüfungsteilnehmers; b.vorkehrungen für Entlohnung oder Entschädigung der Prüfer und Prüfungsteilnehmer; c. Vorkehrungen für die Anwerbung von Prüfungsteilnehmern; d. Einhaltung der Vorgaben der EU- Datenschutzrichtlinie; e. Eignung der Prüfer; f. Eignung der Prüfstellen, g. Einhaltung der Vorgaben zum Schadensersatz für den Prüfungsteilnehmer im Schadensfall; h. Einhaltung der Bestimmungen zur Gewinnung, Lagerung und zukünftigen Verwendung der entnommenen biologischen Proben. Eine einzige Entscheidung (Artikel 8) Jeder betroffene Mitgliedstaat teilt dem Sponsor über das EU-Portal mit, ob er die klinische Prüfung genehmigt, unter Auflagen genehmigt oder eine Genehmigung versagt. Diese Mittei- ANZEIGE WHERE EXPERTS ARE COMMITTED Looking for professional solutions in dermatological trials? INDEPENDENT CONTRACT RESEARCH DERMATOLOGY OPHTHALMOLOGY ALLERGOLOGY ORAL CARE APPROACH CUSTOMIZED SOLUTIONS STUDY TYPES TOLERANCE, BIOEQUIVALENCE, PROOF OF CONCEPT EQUIPMENT INNOVATIVE & VALIDATED RECRUITING EXTENSIVE PATIENT DATABASE CLINICAL IMAGING CORE LAB, DEDICATED SYSTEMS, AUTOMATED ANALYSIS SITE MANAGEMENT MULTICENTER TRIALS Confocal Microscopy at proderm

8 ZUR SACHE lung erfolgt in Form einer einzigen Entscheidung zusammen mit der Bewertung zu Teil I. Nach dem Verordnungsvorschlag erfolgt diese Mitteilung entweder innerhalb von zehn Tagen nach dem Vorliegen des Bewertungsberichts zu Teil I oder dem letzten Tag der Bewertung gemäß Art. 7, also dem Abschluss des Bewertungsverfahrens bzgl. Teil II in den beteiligten Mitgliedstaaten je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt. Gelangt der berichterstattende Mitgliedstaat unter Berücksichtigung der Anmerkungen der betroffenen Mitgliedstaaten in Teil I des Bewertungsberichts zu dem Schluss, dass die Durchführung der klinischen Prüfung vertretbar oder unter Auflagen vertretbar ist, so übernehmen die betroffenen Mitgliedstaaten diese Schlussfolgerung des berichterstattenden Mitgliedstaats. Ein betroffener Mitgliedstaat kann die Schlussfolgerung zu Teil I allerdings auch ablehnen. Dabei muss dieser Mitgliedstaat jedoch einen der folgenden Gründe anführen und die Ablehnung auf Basis von wissenschaftlichen und sozioökonomischen Argumenten ausführlich begründen können: a. Erhebliche Unterschiede zwischen dem betroffenen Mitgliedstaat und dem berichterstattenden Mitgliedstaat hinsichtlich der normalen klinischen Praxis, die dazu führen würden, dass ein Prüfungsteilnehmer (Hinweis: In der deutschen Übersetzung fälschlicherweise als Proband übersetzt) eine schlechtere Behandlung erhalten würde als gemäß normaler klinischer Praxis; b.verstoß gegen die in Artikel 86 genannten nationalen Rechtsvorschriften (z.b. bei der Verwendung von Arzneimitteln, die unter Verwendung von Arten menschlicher oder tierischer Zellen hergestellt wurden). Bei wirksamer Geltendmachung dieser Opt-out-Regelung mit qualifizierten Gründen kann die betreffende klinische Prüfung in dem betroffenen Mitgliedstaat nicht durchgeführt werden. In Abbildung 2 ist der Ablauf des im Verordnungsentwurf der Europäischen Kommission vorgeschlagenen Genehmigungsverfahrens zusammenfassend dargestellt. Eine spätere Ausweitung einer bereits genehmigten klinischen Arzneimittelprüfung auf weitere Mitgliedstaaten erfolgt nach dem in Artikel 14 des Verordnungsentwurfs beschriebenen Verfahren. Artikel 11 des Verordnungsentwurfs sieht allerdings eine Sonderregelung vor, die ein Abweichen von der im Regelfall vorgesehenen Parallelität der Verfahren erlaubt. Gemäß Artikel 11 kann der Antragsteller beantragen, die Bewertungsverfahren von Teil I und II nacheinander stattfinden zu lassen. Diese Variante könnten Antragsteller z.b. in den Fällen nutzen, in denen zum Zeitpunkt der Antragstellung noch nicht feststeht, in welchen Mitgliedstaaten sie die klinische Prüfung durchführen werden bzw. in Fällen, bei denen sie eine generelle Einschätzung zu der vorgeschlagenen klinischen Arzneimittelprüfung erhalten möchten. Die Verordnung versucht, bei der Genehmigung einer klinischen Prüfung eine klare Grenzziehung zwischen den Aspekten zu schaffen, bei welchen die Zusammenarbeit aller Mitgliedstaaten erforderlich ist (Teil I des Bewertungsverfahrens) und den Bereichen, bei denen die Mitgliedstaaten die Bewertung auf rein nationaler Ebene vornehmen (Teil II des Bewertungsverfahrens). Den Antrag bewertende Personen (Artikel 9) Die Mitgliedstaaten sind gemäß Artikel 9 verantwortlich dafür, dass die Personen, die den Antrag validieren und bewerten, keine Interessenkonflikte haben, unabhängig vom Sponsor, der Einrichtung, an der die Prüfung durchgeführt wird, und den daran beteiligten Prüfern sind sowie frei von jeder anderen unzulässigen Beeinflussung. Auch müssen die Mitgliedstaaten dafür sorgen, dass die Bewertung von einer angemessenen Anzahl von Personen gemeinsam vorgenommen wird, die zusammengenommen über die erforderlichen Qualifikationen und Erfahrungen verfügen. Bei der Bewertung auf Ebene der Mitgliedstaaten muss dabei auch der Gesichtspunkt mindestens einer Person, die nicht in erster Linie den wissenschaftlichen Standpunkt vertritt, und der eines Patienten einbezogen werden. Der Verordnungsentwurf der Europäischen Kommission stellt es den Mitgliedstaaten frei, welche Stellen für die Bewertung auf nationaler Ebene zuständig sein sollen und wie die Interaktion dieser Stellen national geregelt wird. Es ist einzig erforderlich, dass der Organisationsaufbau der in den Mitgliedstaaten zu etablierende Prozess dem von der Verordnung vorgesehenen Genehmigungsverfahren entspricht und dass eine unabhängige Bewertung von einer Gruppe gemeinsam nach den Vorgaben des Artikels 9 sichergestellt ist. Der Verordnungsentwurf stellt rein auf die Ebene der Mitgliedstaaten ab und differenziert damit nicht mehr nach den Genehmigungszuständigkeiten der nationalen Behörden und Ethik-Kommissionen, wie es die aktuell gültige Richtlinie 2001/20/EG vorsieht (siehe auch Abschnitt 3.2 der Begründung zum Verordnungsentwurf) [8]. Allerdings muss jeder Mitgliedstaat eine nationale Kontaktstelle benennen, um die Abwicklung der vorgesehenen Verfahren zu erleichtern (Artikel 79). Nachträgliche Änderung und Ausweitung auf weitere Mitgliedstaaten Im weiteren Verlauf des Verordnungsentwurfs werden explizite Verfahren zur nachträglichen Einbeziehung weiterer Mitgliedstaaten in eine bereits genehmigte klinische Prüfung oder getrennte Verfahren zur nachträglichen Änderung der Genehmigung im Hinblick auf die Teile I und/oder II eingeführt. Bei einer Ausweitung auf weitere Mitgliedstaaten muss der berichterstattende Mitgliedstaat erneut die federführende Rolle einnehmen und das Verfahren koordinieren. Die zusätzlich einzubeziehenden Mitgliedstaaten erhalten analog zu den Vorgaben des Artikels 8 die bereits dargestellte Optout-Möglichkeit. Zusammenfassung Durch das Rechtsinstrument einer EU-Verordnung werden die Vorgaben der EU-Verordnung nach Abschluss des Gesetzgebungsverfahrens direkt und ohne nationale Umsetzung in allen EU-Mitgliedstaaten gültig. Die Mitgliedstaaten stehen vor der enormen Herausforderung, auf nationaler Ebene 10 pharmazeutische medizin 2013 Jahrgang 15 Heft 1 Februar

9 die Zuständigkeiten und die Organisation von Behörden und Ethik-Kommissionen so festzulegen, dass die nationalen Vorgaben bzw. die Organisation auf nationaler Ebene dem vorgesehenen Verfahren der zukünftigen Verordnung nicht entgegenstehen. Es bleibt abzuwarten, ob alle Mitgliedstaaten dieser organisatorischen Herausforderung gewachsen sein werden. Insofern sind Prüfer, Prüfeinrichtungen, Sponsoren, Behörden und Ethik-Kommissionen gleichermaßen aufgefordert, ihre Positionen zum Ansatz dieses Verordnungsentwurfs frühzeitig anzumelden und den notwendigen Änderungsbedarf aufzuzeigen. Ländergrenzen sollen für die klinische Forschung innerhalb der EU keine wesentliche Barriere mehr darstellen. [Foto jirasaki] Im Folgenden stellen drei wichtige Stakeholder ihre Positionen zum Verordnungsentwurf zusammenfassend dar, um eine sachgerechte und breit angelegte Diskussion des Verordnungsentwurfs sicherzustellen. Die Position des Arbeitskreises Medizinischer Ethik-Kommissionen Der Arbeitskreis Medizinischer Ethik- Kommissionen in der Bundesrepublik Deutschland e.v., der gut 90 Prozent aller in Deutschland im AMG-Bereich (AMG Arzneimittelgesetz) tätigen Ethik-Kommissionen vertritt, begrüßt grundsätzlich, dass die Europäische Kommission zehn Jahre nach Inkrafttreten der Richtlinie 2001/20/EG deren Auswirkungen und die Lage der klinischen Forschung in Europa kritisch evaluiert hat. Die Ergebnisse dieser Evaluation, so wie sie in der Begründung (s. S. 2 3) der Verordnung [8] dargestellt und bewertet werden, hält der Arbeitskreis zum Teil für falsch und kann daher den daraus gezogenen Schlüssen nicht folgen [9]. So wird ausgeführt, dass die Richtlinie 2001/20/EG zu einer Behinderung der klinischen Forschung in der EU geführt habe. Als ein wesentliches Argument wird angeführt, dass in den Jahren von 2007 bis 2011 die Zahl klinischer Prüfungen um 25 Prozent zurückgegangen sei. Dieser Rückgang kann aber nicht monokausal allein auf die Richtlinie 2001/20/EG, die europaweit spätestens 2004 in Kraft trat, zurückgeführt werden. Bezeichnenderweise werden Zahlen für den Zeitraum 2005 bis 2006 nicht genannt, obwohl diese in diesem Kontext aussagekräftiger wären. Die Kommission verzichtet für den von ihr zitierten Zeitraum wohl auch bewusst auf einen Vergleich der Entwicklung der klinischen Prüfungen in Europa z.b. mit den USA, weil sonst deutlich würde, dass u.a. wegen der schweren Wirtschaftskrise Investitionen weltweit auch in der klinischen Forschung in den USA eingebrochen sind. Dazu kommen noch die Auswirkungen der Globalisierung klinischer Forschung. So ist die Zahl der klinischen Prüfungen auch in den USA zurückgegangen [10]. Ein weiterer Grund für den Rückgang an Studien dürfte in der Zunahme an Phasenkombinationsstudien sein. Dabei werden sogenannte Phase-I/II- oder auch Phase-II/III-Studien beantragt. Somit werden die Fragestellungen von zwei Studienphasen mit einem erweiterten, vergleichsweise flexiblen Prüfplan abgearbeitet, was ebenfalls einen Teil des numerischen Rückgangs erklärt. Hartmann hat den Einfluss der Richtlinie 2001/20/EG auf die Zahl klinischer Studien in sechs EU-Ländern empirisch untersucht; er kommt zu dem Schluss, dass es z.b. in Italien und Spanien nach Inkrafttreten der Richtlinie sogar zu einem Anstieg klinischer Studien gekommen ist [11]. Von einem kausalen Zusammenhang zwischen der Richtlinie 2001/20/EG [1] und einem Rückgang an klinischen Studien in Europa nach 2001 kann also nicht ausgegangen werden. Dennoch unterstützt der Arbeitskreis wichtige Ziele der Europäischen Kommission wie, dass Ländergrenzen für die klinische Forschung innerhalb der EU keine wesentliche Barriere mehr darstellen sollen und dass die Bedingungen für eine industrieunabhän - gige, universitäre Therapieforschung verbessert werden. Der Arbeitskreis unterstützt daher auch zahlreiche Neuerungen des vorliegenden Verordnungsentwurfs. Dazu gehören: die Einführung eines einheitlichen Antragsdossiers, die einmalige elektronische Einreichung dieses Dossiers im sogenannten EU-Portal (sofern dieses Portal für alle Beteiligten, d.h. auch die Ethik-Kommissionen zugänglich ist), die Option der Ko-Sponsorenschaft, die minimalinterventionelle Studie für bereits zugelassene Arzneimittel, und die Kostenfreiheit von Prüfmedikamenten für die Patienten. Fehlende Einbindung von Ethik-Kommissionen ins Bewertungsverfahren Massiv zu kritisieren ist aber, dass der vorgeschlagene Verordnungstext im Gegensatz zur geltenden EU- Richtlinie 2001/20/EG und dem Recht vieler Mitgliedstaaten der EU eine umfassende und eigenständige Beratung des Studienantrags und nachfolgende Votierung durch eine multidisziplinär besetzte, unabhängige Ethik-Kommission nicht mehr vorsieht und zusätzlich durch engste zeitliche Vorgaben auch verhindert. Damit wird Februar Heft 1 Jahrgang 15 pharmazeutische medizin

10 ZUR SACHE gegen internationale Leitlinien und ethische Kodizes, wie z.b. der Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes, der Bioethik-Konvention des Europarates, der International Guidelines der WHO und der ICH-GCP verstoßen. Diese internationalen Konventionen fordern das Votum einer unabhängigen Ethik-Kommission, deren Aufgabe u.a. darin besteht, zu prüfen, ob der Schutz der Rechte, das Wohlergehen und die Sicherheit sowie die Selbstbestimmung der potenziellen Stu - dienteilnehmer gewährleistet sind. Das aktuell geltende duale Verfahren, der Genehmigung durch eine Arzneimittelbehörde und der zustimmenden Bewertung durch eine unabhängige Ethik-Kommission, hat sich sowohl für die Sicherstellung der wissenschaftlichen Aussagekraft klinischer Prüfungen als auch zum Schutz der Studienteilnehmer sehr bewährt und sollte beibehalten werden. Die Europäische Kommission behauptet zwar, sie handle in voller Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki, überließe es aber komplett den Mitgliedstaaten, die Einzelheiten der nationalstaatlichen Bewertung zu regeln. Das ist aber falsch: So schreibt sie in Artikel 9 explizit vor, dass es im Mitgliedstaat nur eine gemeinsame Beratung und ein Votum geben darf. Da in allen Mitgliedstaaten auch die Arzneimittelbehörden involviert sind, soll und wird es gemäß dem Kommissionsvorschlag keine eigenständige Beratung und Votierung durch eine unabhängige Ethik-Kommission mehr geben. Das steht ganz klar im Widerspruch zur Deklaration von Helsinki, in der es ganz unzweideutig heißt: Das Studienprotokoll ist vor Studienbeginn zur Beratung, Stellungnahme, Orientierung und Zustimmung einer Forschungs -Ethikkommission vorzulegen (B. 15). Mangelhafte Mitentscheidungsrechte für betroffene Mitgliedstaaten Zu kritisieren ist auch, dass bei multinationalen Studien die Genehmigung durch einen sogenannten berichterstattenden Mitgliedstaat, den sich der Sponsor selbst aussuchen darf, erteilt werden soll, wobei den übrigen an der Studie beteiligten Mitgliedstaaten lediglich eine Art Kommentierungsrecht zugebilligt wird. Diese mitgliedstaatlichen Anmerkungen müssen jedoch vom Berichterstatter nicht berücksichtigt werden. Eine nationale Ablehnung einer Studie soll nur sehr eingeschränkt erlaubt sein, wobei die Frage der ethischen Vertretbarkeit, unzumutbare Risiken und Belastungen oder fehlender Individualnutzen als Ablehnungsgründe nicht geltend gemacht werden können. Die Teilnahme an Phase-I-Studien kann gar nicht verweigert werden. Wir denken, dass Voten nationaler Ethik-Kommissionen zwingend berücksichtigt werden müssen, und dass das ganze Bewertungs- und Entscheidungsverfahren sehr viel interaktiver zwischen den beteiligten Staaten ablaufen muss. Die Voluntary Harmonization Procedure hat sich hier bereits sehr bewährt und sollte rechtlich umgesetzt werden. Hier muss auch darauf hingewiesen werden, dass in dem vorliegenden Entwurf der Kommission zur Neuregelung der klinischen Prüfung von Medizinprodukten die Mitgliedstaaten das Recht behalten (s. Art ) zu entscheiden, ob eine klinische Studie auf ihrem Hoheitsgebiet durchgeführt wird oder nicht [12]. Mangelhaftes Verständnis von Forschungsethik und Einführung sozialethischer Abwägungsgründe Der Kommissionsvorschlag zeigt auch ein überholtes Verständnis von Forschungsethik, indem er fast ausschließlich auf den Informed Consent und auf die Rechte und die Sicherheit der Studienteilnehmer fokussiert. Seit vielen Jahren ist es jedoch in der westlichen Welt akzeptiert, dass Ethik-Kommissionen folgende Gesichtspunkte zwingend berücksichtigen müssen: Wahrung und Förderung der Rechte, der Autonomie, der Sicherheit und des Wohlergehens des Teilnehmers, Vermeidung bzw. Minimierung von Schaden, und Gerechtigkeit. Der Kommissionsvorschlag sollte auch in diesem Punkt entsprechend ergänzt werden. Sehr kritisch sehen wir auch, dass der Kommissionsvorschlag z.t. explizit sozialethisch argumentiert, z.b. im Erwägungsgrund 10. Dort heißt es: Bei der Bewertung einer klinischen Prüfung sollten insbesondere der erwartete therapeutische Vorteil und Nutzen für die öffentliche Gesundheit ( Relevanz ) sowie das Risiko und die Unannehmlichkeiten für die Probanden abgewogen werden [8]. Die Deklaration von Helsinki fordert aber, dass das Wohlergehen der einzelnen Versuchsperson Vorrang vor allen anderen Interessen haben muss (A. 6.). Auch hier muss der Kommissionsvorschlag durch die Einfügung des Wortes individuelle vor therapeutische Vorteil modifiziert werden. Abbau des Schutzniveaus bei vulnerablen Menschen Auch bei den Artikeln 30 bis 32, die die klinische Forschung mit vulnerablen Personen regeln, zeigt der Vorschlag deutliche Schwächen: So wird bei Forschung mit Minderjährigen nicht unterschieden, ob ein direkter therapeutischer Nutzen erwartbar ist oder nicht, obwohl dies für die ethische Beurteilung der akzeptablen Risiken essenziell ist. Bei fremdnützigen Studien reicht es zudem aus, dass die Studie so konzipiert ist, dass Schmerzen, Unwohlsein so gering wie möglich gehalten werden. Bisher waren selbst bei gruppennützigen Studien nur minimale Risiken und Belastungen zulässig. Dieses absolute Gebot soll mit einem relativierenden so gering wie möglich aufgeweicht werden. Auch ist nicht festgelegt, dass die Aufklärung durch einen Pädiater zu erfolgen hat. Ähnlicher Verbesserungsbedarf besteht auch bei den Artikeln 30 (Nichteinwilligungsfähige) und 32 (Notfälle). Ein Verbot mit Personen, die auf gerichtliche oder behördlich Anordnung in einer Anstalt untergebracht sind, zu forschen, fehlt völlig. Dabei kann bei dieser Personengruppe nicht von einem wirklich freiwilligen Informed Consent ausgegangen werden. Weitere Verkürzung der Bearbeitungsfristen Die schon jetzt bestehenden kurzen Bearbeitungsfristen von 30 bis 60 Kalendertagen sollen drastisch verkürzt werden und zudem in Zukunft z.t. auch für Antragsteller gelten. Für bestimmte, durch die Verordnung vorgegebene Abläufe, bei denen nationale und oft auch internationale Abstimmungsprozesse notwendig sind, 12 pharmazeutische medizin 2013 Jahrgang 15 Heft 1 Februar

11 werden z.t. Fristen von 3, 4, 6, und 10 Kalendertagen vorgegeben. Solche Fristen lassen eine angemessene Bewertung komplexer klinischer Prüfungen und der mit ihnen verbundenen Risiken nicht mehr zu und müssen als unverantwortliches Vernachlässigen des Wohls und des Schutzes von Studienteilnehmern angesehen werden. Vor dem Hintergrund, dass sich die Planung, Durchführung und Auswertung multinationaler Studien i.d.r. über mehrere Jahre erstreckt, ist auch nicht nachvollziehbar, dass durch eine Verkürzung der schon bestehenden engen Bearbeitungsfristen um einige wenige Tage wesentliche Standortvorteile zu erzielen sein sollten. Erfolgsbilanz der Ethik-Kommissionen unter der Richtlinie 2001/20/EG. Die Richtlinie 2001/20/EG hat viel erreicht: Die Sicherheit der Studienteilnehmer ist sehr gut geschützt. Seit 2001 hat es unseres Wissens nur einen gravierenden und größeren Zwischenfall gegeben (Phase-I-Studie, TeGenero in England). In Deutschland werden von unabhängigen Ethik-Kommissionen pro Jahr zwischen und Studienanträge begutachtet und beschieden. Weniger als 5 Prozent der Anträge werden ohne Modifikation des Prüfplans und/oder der Infor - med Consent Unterlagen positiv beschieden. Weniger als 3 Prozent der Anträge erfahren eine definitive Ablehnung. Die Zeitvorgaben der Richtlinie werden eingehalten. Das zeigt, dass unabhängige Ethik- Kommissionen sehr erfolgreich sind bei der Sicherung und Förderung der Rechte, der Autonomie, der Sicherheit, und des Wohlergehens der Studienteilnehmer UND der gleichzeitigen Wahrung des Grundrechts auf Freiheit der Forschung. Es ist nicht nachvollziehbar, warum die Kommission diese Erfolgsgeschichte gefährdet. Forderungen des Arbeitskreises Medizinischer Ethik- Kommissionen Der Arbeitskreis Medizinischer Ethik- Kommissionen in Deutschland fordert [Foto Yuri Arcurs] Keine klinische Studie ohne zustimmendes Votum der zuständigen unabhängigen Ethik-Kommission daher mit allem Nachdruck folgende Änderungen des Verordnungsentwurfs: 1. Die Bewertung des Studienantrags vor Beginn der Studie und wesentlicher Änderungen des Prüfplans im Laufe der Studie ist durch eine nationale, multidisziplinäre, unabhängige Ethik-Kommission zwingend vorzusehen. 2. Ohne zustimmendes Votum der zuständigen unabhängigen Ethik-Kommission kann eine klinische Prüfung in dem entsprechenden Mitgliedsland nicht durchgeführt werden. Die Gründe für die Nichtteilnahme (opt out) sind in Artikel 8 Abs. 2. entsprechend zu ergänzen. 3.Die Mitentscheidungsrechte der Mitgliedsländer der EU müssen bei der Bewertung von Teil I des Antrags entscheidend gestärkt werden. Das Verfahren bei der Bewertung von Teil I ist unter Einbeziehung unabhängiger Ethik- Kommissionen analog dem von der Clinical Trials Facilitation Group wesentlich entwickelten Voluntary Harmonisation Procedure auszugestalten. 4. In den Artikeln 30 bis 32 des VO- Entwurfs muss das bisher gewährleistete Schutzniveau für vulnerable Studienteilnehmer gewährleistet bleiben. 5. Die Aufklärung des potenziellen Studienteilnehmers durch einen Arzt/eine Ärztin ist zwingend vorzusehen. 6. Es muss sichergestellt werden, dass wie es die Deklaration von Helsinki fordert nicht nur die Rechte und die Sicherheit des Studienteilnehmers gewährleistet sind, sondern auch dessen Wohlergehen. 7.Die im Verordnungsentwurf genannten Fristen zur Erstellung der Bewertungsberichte müssen verdoppelt werden, sodass eine hinreichende Prüfung der vollständigen Antragsunterlagen durch die Bundesoberbehörden und die unabhängige Ethik-Kommission ermöglicht wird. Das European Network of Research Ethics Committees (EUREC) [13], die European Group on Ethics in Science and Technology (EGE) der Europäischen Kommission [14] und die Bundesärztekammer [15] haben sich im gleichen Sinne geäußert. Es ist eine der Aufgaben der Ethik- Kommissionen, das Vertrauen der Öffentlichkeit, dass in der klinischen Forschung die Rechte, die Autonomie, die Sicherheit und das Wohlergehen der Studienteilnehmer gewährleistet sind, zu erhalten und zu fördern. Die Berichte über Unregelmäßigkeiten bei der Organvergabe und -transplantation hat nach Angaben der Deutschen Stiftung Organtransplantation zu einem gravierenden Rückgang der Spendebereitschaft geführt. Auch vor diesem Hintergrund erklärt sich die hohe Motivation des Arbeitskreises Medizinischer Ethik-Kommissionen, sich konstruktiv in die Beratungen des Verordnungsentwurfs der Europäischen Kommission einzubringen. Denn Nichts wäre fataler als ein Rückgang an Bereitschaft, an klinischen Studien teilzunehmen, weil das Vertrauen in die Seriosität der klinischen Forschung durch die Abschaffung unabhängiger Ethik-Kommissionen massiv gestört wird. Diese Befürchtung betrifft Patienten, Probanden und Prüfärzte zugleich. Der Arbeitskreis Medizinischer Ethik- Kommissionen in der Bundesrepublik Deutschland fühlt sich dabei dem Schutz der Versuchsperson und dem Grundrecht auf Freiheit der Forschung gleichermaßen verpflichtet. }} Fortsetzung der Positionen von drei Stakeholdern zum Entwurf einer EU-Verordnung zu klinischen Prüfungen auf Seite 56. Februar Heft 1 Jahrgang 15 pharmazeutische medizin

12 ZUR SACHE Entwurf einer EU-Verordnung zu klinischen Prüfungen Neues Genehmigungsverfahren als Chance oder Risiko für die klinische Forschung }} Fortsetzung der Positionen von drei Stakeholdern zum Entwurf einer EU-Verordnung zu klinischen Prüfungen von Seite 13. Die Position des Netzwerks der Koordinierungszentren für Klinische Studien Mit der Implementierung der Richtlinie 2001/20/EG [1] im Jahr 2004 wurde die Qualität und Sicherheit klinischer Prüfungen in Europa verbessert. Dieser gesteigerten Qualität stehen jedoch hohe administrative Anforderungen gegenüber, die nicht in jedem Fall mit der Qualität der Studiendurchführung und der Sicherheit der Studienteilnehmer in Verbindung stehen. Diesem Problem kann nach Auffassung des Netzwerks der Koordinierungszentren für Klinische Studien (KKS-Netzwerk) durch die von der Europäischen Kommission vorgeschlagene Umwandlung der Richtlinie in eine Verordnung sowie durch die Kernpunkte des vorgelegten Vorschlags der Europäischen Kommission (ein Antragsdossier, ein zentrales Einreichungsportal, eine koordinierte Bewertung) sachgerecht begegnet werden. Das KKS-Netzwerk begrüßt den Vorschlag der Europäischen Kommission daher grundsätzlich sehr. An verschiedenen Stellen des vorgelegten Vorschlags besteht aus Sicht des KKS- Netzwerks jedoch noch Konkretisierungs- und Anpassungsbedarf. Es ist darüber hinaus sicherzustellen, dass die zum Teil gravierenden Übersetzungsfehler in der offiziellen deutschen Übersetzung behoben werden. Einreichung einheitlicher Unterlagen (Antragsdossier) über ein einziges Portal Da zukünftig nur noch ein einziges Antragsdossier mit einheitlicher Information über ein einziges Portal an alle involvierten Mitgliedstaaten einzureichen ist, erwartet das KKS-Netzwerk, dass sich der administrative Aufwand im Genehmigungsverfahren verringern und die Durchführung multinationaler Studien erleichtert wird. Dies ist insbesondere für den Bereich der akademisch initiierten klinischen Prüfungen, die naturgemäß nicht über die Ressourcen international agierender Unternehmen verfügen, von großer Bedeutung. Zu begrüßen ist hierbei, dass rein national durchgeführte Studien in der Landessprache eingereicht werden können. Aufgrund der zentralen Bedeutung des Portals für das gesamte Verfahren sollte die verbindliche Einreichung über das Portal an den Nachweis der Funktionsfähigkeit gebunden werden und es sollte zudem festgelegt werden, was im Falle einer Nichterreichbarkeit des Portals geschieht. Bewertung Teil I und Teil II Das KKS-Netzwerk begrüßt das im Vorschlag der Europäischen Kommission vorgesehene koordinierte Genehmigungsverfahren unter Beteiligung aller betroffenen Mitgliedstaaten. Die darin vorgeschlagene Zweiteilung zwischen zentral durch die Mitgliedstaaten über ein gemeinsames Verfahren zu bewertenden Aspekten, für die eine einzige Bewertung für alle betroffenen Mitgliedstaaten erzielt werden soll, und einem nationalen Verfahren für die national zu bewertenden Aspekte hält das KKS-Netzwerk generell für sinnvoll. Für wichtig erachtet das KKS-Netzwerk, dass Anpassungen und Konkretisierungen bei der Ausgestaltung des gemeinschaftlichen Bewertungsverfahrens vorgenommen werden. So bilden die Formulierungen des Verordnungstextes derzeit nicht ausreichend die intendierte Kooperation der Mitgliedstaaten im Rahmen der Bewertung zentraler Aspekte (Teil I) einer klinischen Prüfung ab. Die lediglich koordinierende Rolle des berichterstattenden Mitgliedstaats wird ebenfalls in der Darstellung des Prozesses noch nicht ausreichend deutlich. Auch halten wir es entgegen dem Vorschlag der Europäischen Kommission für sachgerechter, dass der berichterstattende Mitgliedstaat durch die betroffenen Mitgliedstaaten bestimmt wird. Erfahrungen aus dem VHP-Verfahren (VHP Voluntary Harmonisation Procedure) sollten für die Gestaltung des Prozesses genutzt werden. Grundsätzlich halten wir es jedoch für sinnvoll, eine Flexibilität im Hinblick auf die Abläufe im Einzelfall zu erlauben. Notwendig wäre nach Auffassung des KKS-Netzwerks eine größere Entscheidungskompetenz der Mitgliedstaaten im Hinblick auf ein qualifiziertes Opt-out. Im Hinblick auf Teil II der Bewertung fehlt derzeit noch eine klare Regelung für den Fall, dass keine Rückmeldung zu Teil II der Bewertung durch einen Mitgliedstaat erfolgt. Zudem wird nicht deutlich, wie sichergestellt wird, dass Auflagen entsprechend Artikel 6 und Artikel 8 erfüllt werden und wie die in Erwägungsgrund 48 aufgeführte Befugnis der Mitgliedstaaten, eine klinische Prüfung abzubrechen, zu suspendieren oder zu ändern, praktisch umgesetzt werden soll. Artikel 11 erlaubt eine Entkopplung der Bewertungen von Teil I und Teil II. Hier sind nach Auffassung des KKS-Netzwerks weitere Detailregelungen erforderlich, damit die Mitgliedstaaten, in denen die klinische Prüfung später durchgeführt wird, auch in adäquater Weise an der Bewertung von Teil I beteiligt werden. Eine einzige Entscheidung (Artikel 8) Das KKS-Netzwerk begrüßt, dass die Durchführung der klinischen Prüfung in dem jeweiligen Mitgliedstaat durch eine zuständige Stelle genehmigt werden soll. Diese muss mit 56 pharmazeutische medizin 2013 Jahrgang 15 Heft 1 Februar

13 [Foto: Alexander Raths] Welche Fristen im Prozess zur Genehmigung einer klinischen Prüfung sind adäquat? den erforderlichen Kompetenzen ausgestattet sein bzw. muss weitere Stellen mit den erforderlichen Kompetenzen in den Genehmigungsprozess einbinden. In vielen Mitgliedstaaten wird dies zu erheblichen Vereinfachungen gegenüber dem derzeitigen Verfahren führen. Da der Prozess der Entscheidungsfindung durch die Mitgliedstaaten festzulegen ist, ist auf nationaler Ebene ein intensiver Dialog erforderlich. Im Rahmen der Diskussionen ist festzulegen, welche Stellen (Bundesoberbehörden / Ethik-Kommissionen) auf welche Weise (z.b. gemeinsame oder getrennte Beratungen) und wann (parallel oder sequenziell) in die Entscheidung eingebunden sind und wie geregelt wird, dass Voten der einzelnen beteiligten Stellen nicht überstimmt werden können. Das KKS-Netzwerk hat jedoch keinen Zweifel daran, dass die unabhängige Rolle der Ethik-Kommissionen im Hinblick auf die Entscheidung über die Genehmigung einer klinischen Prüfung innerhalb des vorgeschlagenen Verfahrens gewahrt werden kann. Fristen im Genehmigungsprozess Wir halten die im Genehmigungsprozess vorgesehenen Fristen für zu knapp bemessen, um einen qualitativ hochwertigen, koordinierten Prozess zu gewährleisten. So erscheint beispielsweise die Frist hinsichtlich der Prüfung auf Vollständigkeit und der Einigung auf den berichterstattenden Mitgliedstaat als kurz, insbesondere wenn wie derzeit durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) praktiziert und sehr hilfreich auch bereits zu diesem Zeitpunkt eine kurze Klärung eventueller inhaltlicher Fragen erfolgen könnte. Dies ist derzeit im Verordnungsentwurf nicht vorgesehen, eine Anlehnung dieses ersten Schrittes im Genehmigungsverfahren an das derzeitige Vorgehen des BfArM wäre aber unserer Auffassung nach sehr zu begrüßen. Insgesamt sind die Fristen auch im weiteren Verlauf der Bewertung zu Teil I für die Gestaltung eines echten kooperativen Ansatzes zu kurz. Aufgrund der bei wissenschaftsinitiierten Prüfungen geringen Personalressourcen steht zudem zu befürchten, dass es aufgrund der im Entwurf vorgesehenen knappen Fristen für Rückmeldungen des Sponsors zu Nachfragen/Nachforderungen bei einer Vielzahl von Anträgen zu Fristüberschreitungen kommen könnte und diese Anträge in der Folge aufgrund der Fristüberschreitungen dann als zurückgezogen gelten müssten. Hierdurch würden unbeabsichtigt gerade akademisch initiierte klinische Prüfungen eingeschränkt werden. Das KKS-Netzwerk hält daher eine angemessene Erhöhung der im Entwurf vorgesehenen Fristen für sachgerecht, insbesondere vor dem Hintergrund der insgesamt für die Vorbereitung einer klinischen Prüfung erforderlichen Zeiten. Den Antrag bewertende Personen Für das KKS-Netzwerk steht außer Frage, dass die Einbindung einer unabhängigen Ethik-Kommission im vorgeschlagenen Bewertungsverfahren vorgesehen ist auch wenn eine namentliche Nennung nicht in dem Gesetzestext selbst, sondern nur in den Gesetzesbegründungen explizit erfolgt. Die Einbindung betrifft nach Auffassung des KKS-Netzwerks sowohl Teil II Februar Heft 1 Jahrgang 15 pharmazeutische medizin

14 ZUR SACHE als auch Teil I der Bewertung. Da dies jedoch, wie die Diskussion nach der Veröffentlichung des Entwurfs gezeigt hat, nicht durchgängig so gesehen wird, halten wir es für sinnvoll, Ethik- Kommissionen bzw. Institutional Review Boards im Verordnungstext explizit aufzuführen. In der Verordnung könnten auch soweit zulässig Rahmenbedingungen, die nicht in die Regelungskompetenz der Mitgliedstaaten fallen, vorgegeben werden, um so weit wie möglich unterschiedliche mitgliedstaatliche Regelungen zu verhindern. Allgemeines zum Genehmigungsverfahren Das KKS-Netzwerk begrüßt den Vorschlag der Europäischen Kommission, dass unabhängig von der Zahl der eingebundenen Stellen für das gesamte Genehmigungsverfahren nur eine Gebühr erhoben werden soll. Dies könnte die finanzielle Planbarkeit der Durchführung einer klinischen Prüfung in hohem Maße erleichtern und dadurch gerade auch akademisch initiierte klinische Prüfungen entlasten. ZUR SACHE Zum Vorschlag für eine EU-Verordnung zu klinischen Prüfungen vom hatte es am im Bundesministerium für Gesundheit (BMG) in Bonn eine Anhörung gegeben. Auch die DGPharMed bezog dabei Position, die sie dem BMG vorab in einer schriftlichen DGPharMed-Stellungnahme erläuterte. Diese ist für DGPhar- Med-Mitglieder auf Anfrage bei der DGPharMed-Geschäftsstelle abrufbar. Zusammenfassung Zusammenfassend sind aus Sicht des KKS-Netzwerks folgende Aspekte des Verordnungsentwurfs im Hinblick auf die Gestaltung des Genehmigungsverfahrens zu begrüßen: ein einziges Antragsdossier mit einheitlicher Information Einreichung national durchgeführter klinischer Prüfungen in der Landessprache möglich ein zentrales Portal Zweiteilung des Bewertungsverfahrens mit koordiniertem Bewertungsverfahren unter Beteiligung aller betroffenen Mitgliedstaaten für zentrale Aspekte einer klinischen Prüfung Genehmigung durch eine zuständige Stelle (eine einzige Entscheidung) eine Gebühr für das gesamte Genehmigungsverfahren Konkretisierungs- bzw. Änderungsbedarf besteht nach Auffassung des KKS-Netzwerks im Hinblick auf folgende Punkte des im Verordnungsentwurf vorgesehenen Genehmigungsverfahrens: Verfahren zur Festlegung des berichterstattenden Mitgliedstaates Darstellung der lediglich koordinierenden Rolle des berichterstattenden Mitgliedstaats in Formulierungen und Prozessbeschrei bungen Erweiterung der Entscheidungskompetenzen der Mitgliedstaaten für ein qualifiziertes Opt-out Ergänzung von Detailregelungen für spezifische Aspekte des Genehmigungsprozesses Klarstellungen zu Artikel 11 Klarstellung zur Einbindung von Ethik-Kommissionen / Institutional Review Boards im Genehmigungsprozess; falls möglich, Vorgabe von Rahmenbedingungen Verlängerung der vorgeschlagenen Fristen auf Basis von Diskussionen mit den Beteiligten Das KKS-Netzwerk ist der Auffassung, dass notwendige Änderungen auf der Basis des vorgelegten Entwurfs vorgenommen werden können. Die wesentlichen Kernpunkte des Verordnungsvorschlags sollten unbedingt bewahrt werden. Die Position des Verbands Forschender Arzneimittelhersteller e.v. Ein sachgerechtes und effizientes Genehmigungsverfahren für klinische Prüfungen ist ein wichtiger Standortfaktor für die Wettbewerbsfähigkeit des Forschungsstandortes Deutschland bzw. Europa. Die Erfahrungen unserer Mitgliedsunternehmen mit dieser Neuregelung zeigen, dass die Arbeit der beiden Bundesoberbehörden und der Ethik-Kommissionen in Deutschland positiv zu bewerten ist [16, 17]. Der gesamte Ablauf der Genehmigungsverfahren bzw. der zustimmenden Bewertung in Deutschland wird von diesen als ein gut funktionierendes System beschrieben, welches eine wissenschaftlich fundierte und für die Antragsteller nachvollziehbare Begutachtung sicherstellt. Nicht ohne Grund ist Deutschland bei der Anzahl klinischer Studienprojekte seit einigen Jahren führend in Europa [18]. Daher wäre die engere Ausrichtung des neuen Verfahrens am Ablauf des Genehmigungsverfahrens in Deutschland aus Sicht des Verbands Forschender Arzneimittelhersteller e.v. (vfa) zielführender gewesen, als sich am britischen System zu orientieren, welches nicht zu einer Sicherstellung der Planbarkeit und Verlässlichkeit des Genehmigungsverfahrens geführt hat, da dort durch die automatische Rücknahme des Antrages und den hohen Anteil an ablehnenden Bescheiden immer wieder ein Neustart des Verfahrens notwendig wird (in Deutschland werden dagegen nur etwa 1 Prozent der Anträge kommerzieller Sponsoren abgelehnt). Auch das Voluntary Harmonisation Procedure (VHP) [19] ist in den letzten Jahren immer besser angenommen worden. Dieses wurde vom deutschen Paul-Ehrlich-Institut initiiert und steht den Genehmigungsbehörden der EU- Mitgliedstaaten freiwillig zur Verfügung. Warum die Europäische Kommission nicht die positiven Erfahrungen mit dem VHP bei der Aufstellung eines neuen Genehmigungsverfahrens in dieser Verordnung berücksichtigt hat, erscheint ebenso unverständlich. Insgesamt sieht der vfa die Rolle der Mitgliedstaaten in dem von der Europäischen Kommission vorgeschlagenen Genehmigungsverfahren als folgerichtig. Der vfa begrüßt den Grundansatz der Europäischen Kommission, durch eine EU-weit gültige Verordnung eine stärkere Harmonisierung des Antragsverfahrens bei der Genehmigung klinischer Prüfungen zu erreichen. Dies ist der richtige Ansatz, um in den europäischen Mitgliedstaaten eine einheitliche Bewertung von Genehmigungsanträgen zu klinischen Prüfungen sicherzustellen und so die Wettbewerbsfähigkeit des Forschungsstandorts für multinationale klinische Prüfungen 58 pharmazeutische medizin 2013 Jahrgang 15 Heft 1 Februar

15 ANZEIGE KONGRESSANKÜNDIGUNG zu verbessern. Die notwendige europäische Angleichung ist im Kontext mit anderen etablierten Bewertungsverfahren auf EU-Ebene im Zusammenhang mit der Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln wie etwa für die Zulassung oder die Pharmakovigilanz zu sehen. Das von der Europäischen Kommission vorgeschlagene, innovative Konzept der Genehmigung klinischer Prüfungen in zwei Teilen könnte helfen, viele bestehende Probleme bei der Durchführung multinationaler klinischer Studien in der EU auszuräumen. Die Sponsoren klinischer Prüfungen erhoffen sich von der Verordnung insgesamt eine wesentliche Vereinfachung des Antragsverfahrens bei multinationalen klinischen Prüfungen in der EU. Auch dies wird zu einer Ver besserung der Wettbewerbsfähigkeit der Studienstandorte in der EU beitragen. Eine durchgängige Harmonisierung ist in diesem Zusammenhang auch für die Vergleichbarkeit der Ergebnisse von klinischen Prüfungen von hoher Bedeutung. Insgesamt sind aus Sicht des vfa folgende Aspekte des Verordnungsentwurfs positiv zu bewerten: die Schaffung eines einheitlichen EU-Portals und eines einheitlichen Antragsdossiers zur Antragstellung für klinische Prüfungen, das Recht des Sponsors, den berichterstattenden Mitgliedstaat vorzuschlagen, die Schaffung eines gemeinschaftlichen Bewertungsverfahrens in zwei Teilen, in das alle an einer klinischen Prüfung beteiligten EU-Mitgliedstaaten unter Koordination des berichterstattenden Mitgliedstaats eingebunden sind. Klärungs- bzw. Änderungsbedarf am vorliegenden Entwurf sieht der vfa in folgenden Punkten: Erforderlich ist eine Klarstellung im Hinblick auf das Bewertungsverfahren Teil I, um sicherzustellen, dass hier eine gemeinschaftliche Bewertung im Sinne des bisherigen VHP gewährleistet ist. Im Rahmen der Bewertung in Teil I und Teil II (Artikel 7 und 8) müssen alle zugehörigen Genehmigungen für alle im Rahmen der klinischen Prüfung vorgesehenen Maßnahmen (z.b. im Prüfplan beschriebene Begleitdiagnostik) erteilt werden. Dies ist für das von der Europäischen Kommission beabsichtigte Ziel unerlässlich. Kommt dies nicht, wird der Standort Deutschland im Hinblick auf die zusätzliche Genehmigung durch das Bundesamt für Strahlenschutz (keine Fristen für das Verfahren) seine Wettbewerbsfähigkeit für solche klinischen Prüfungen endgültig verlieren. Erforderlich ist eine Klarstellung, dass mit Vorliegen der Bewertungsberichte nach Teil II (Artikel 8), also nach dem Notifizierungsdatum (Notification date), die klinische Prüfung in den jeweiligen beteiligten Mitgliedstaaten begonnen werden kann. Die ICH-GCP-Leitlinie verlangt als Grundvoraussetzung für die Durchführung einer klinischen Prüfung eine zustimmende Bewertung durch eine unabhängige Ethik- Kommission. Aus den Formulierungen des Entwurfs geht bisher nicht deutlich genug hervor, dass die Bewertung auf Ebene der beteiligten Mitgliedstaaten auch die zustimmende Bewertung durch mindestens eine un- 15. Jahreskongress für Klinische Pharmakologie Oktober 2013_Düsseldorf_Hilton Hotel Düsseldorf Veranstalter Verbund Klinische Pharmakologie in Deutschland e.v. (VKliPha) AGAH Arbeitsgemeinschaft für angewandte Humanpharmakologie e.v. DGKliPha Deutsche Gesellschaft für Klinische Pharmakologie und Therapie e.v. APHAR Österreichische Pharmakologische Gesellschaft DGPharMed Deutsche Gesellschaft für Pharmazeutische Medizin e.v. SGKPT/SSPTCSchweizerische Gesellschaft für Klinische Pharmakologie und Toxikologie [Foto anweber] Weitere Informationen zu dieser Veranstaltung in Kürze unter

16 ZUR SACHE abhängige Ethik-Kommission für den jeweiligen Mitgliedstaat umfassen muss. Dies muss im Interesse des Schutzes der Studienteilnehmer und zur Gewährleistung der Einhaltung der ICH-GCP-Leitlinie deutlicher herausgestellt werden. Die im Entwurf vorgesehenen Fristen sind weder für die Mitgliedstaaten noch für die Antragsteller sachgerecht. Da z.b. durch eine nicht fristgerechte Vorlage zusätzlicher Unterlagen durch den Sponsor direkt der Antrag als zurückgenommen gewertet werden würde und damit ein Neustart inklusive neuer Gebühren bedingt ist, sind die Fristen wenig zielführend. Eine Orientierung am System in Deutschland wäre zielführender gewesen. Auch ist die deutsche Übersetzung des Verordnungsentwurfs an vielen Stellen mangelhaft. So ist z.b. in Artikel 7 ein Fehler: Teil I des Bewertungsberichts einschließlich der Schlussfolgerung für minimalinterventionelle Prüfungen und Prüfungen mit einem Advanced-Therapy Medicinal Products (ATMP) innerhalb von zehn bzw. 30 Tagen nach Eingang des Antrags an den Sponsor und die betroffenen Mitgliedstaaten zu übermitteln. Die englische Fassung stellt hingegen auf die Validierung ab from the validation date. Auch in Artikel 31 zu klinischen Prüfungen mit Minderjährigen ist der englische Ansatz minimise nun nicht mehr mit minimal übersetzt worden, sondern mit so gering wie möglich. Durch diese fehlerhafte, nicht konsistente Übersetzung sind auch Diskussionen in der Öffentlichkeit in eine falsche Richtung gelaufen. Die Europäische Kommission wäre daher gut beraten, eine sachgerechte Übersetzung sicherzustellen. Gemeinsame Schlussbemerkung Der Arbeitskreis Medizinischer Ethik- Kommissionen, das KKS-Netzwerk und der vfa teilen die Auffassung, dass weitere Diskussionen notwendig sind, damit der erforderliche Änderungsbedarf im Rahmen des Gesetzgebungsverfahrens identifiziert wird und diese Änderungen entsprechend vorgenommen werden. Quellen [1] Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 4. April 2001 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln (ABl. L 121 vom , S. 34); Link: (letzter Zugriff am ). [2] ICH Harmonised Tripartite Guideline GUIDELINE FOR GOOD CLINICAL PRACTICE E6(R1); Link: ficacy-guidelines.html (letzter Zugriff am ). [3] Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz AMG), das zuletzt durch Artikel 2 des Gesetzes vom 19. Oktober 2012 (BGBl. I S. 2192) geändert wurde; Link: (letzter Zugriff am ). [4] Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen (GCP-Verordnung GCP-V), die zuletzt durch Artikel 8 des Gesetzes vom 19. Oktober 2012 (BGBl. I S. 2192) geändert worden ist; Link: (letzter Zugriff am ). [5] Pressemitteilung der Europäischen Kommission; Sichere, innovative und erschwingliche Arzneimittel: Eine neue Vision für die Arzneimittelindustrie ; Référence: IP/08/1924 vom ; Link: (letzter Zugriff am ). [6] Assessment of the functioning of the CLINICAL TRIALS DIRECTIVE 2001/20/EC; Link: europa.eu/health/files/clinicaltrials/docs/2009_10_ 09_public-consultation-paper.pdf (letzter Zugriff am ); Antworten aus der öffentlichen Kon- AUTOREN Insa Bruns ist wissenschaftliche Leiterin der Geschäftsstelle des Netzwerks der Koordinierungsstelle für Klinische Studien. Sie ist seit über 20 Jahren im Bereich der klinischen Forschung tätig. Ihr jetziges Aufgabenfeld beinhaltet die Prüfung des Einflusses gesetzlicher Regelungen und Rahmenbedingungen auf die Durchführung akademischer klinischer Forschungsvorhaben. Kontakt insa.bruns@kks-netzwerk.de Professor Dr. Joerg Hasford ist am Institut für Medizinische Informationsverarbeitung, Biometrie und Epidemiologie der Ludwig-Maximilians-Universität München tätig. Seine Arbeitsschwerpunkte sind Klinische Studien und Prognoseforschung wurde er zum Vorsitzenden des Arbeitskreises Medizinischer Ethik-Kommissionen in Deutschland gewählt. Kontakt has@ibe.med.uni-muenchen.de Dr. Thorsten Ruppert ist Senior Manager Grundsatzfragen Forschung/Entwick - lung/innovation im Verband Forschender Arzneimittelhersteller e.v.. In dieser Funktion betreut er das Thema klinische Prüfungen im vfa und den vfa-unterausschuss Klinische Forschung/Qualitätssicherung, der sich für eine Stärkung des Studienstandorts Deutschland einsetzt. Kontakt T.Ruppert@vfa.de 60 pharmazeutische medizin 2013 Jahrgang 15 Heft 1 Februar

17 [Bild Vladimir Jotov] sultation; Link: (letzter Zugriff am ); Zusammenfassung des Konsultationsverfahrens der Europäischen Kommission; Link: (letzter Zugriff am ). [7] Konzeptpapier der Europäischen Kommission vom ; Concept paper on the revision of the 'Clinical Trials Directive' 2001/20/EU; Link: europa.eu/health/files/clinicaltrials/concept_paper_ pdf (letzter Zugriff am ). [8] Vorschlag für eine Verordnung des Europäischen Parlaments und des Rates über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG vom ; Link: clinicaltrials/2012_07/proposal/2012_07_proposal_de.pdf (letzter Zugriff am ). [9] Stellungnahme des Arbeitskreises Medizinischer Ethik-Kommissionen vom zum Vorschlag für eine Verordnung des Europäischen Parlaments und des Rates über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG; Link: documents/stellungnahmeeuverordnungklinischepruefungen.pdf (letzter Zugriff am ). [10] Thiers AF et al.; Trends in the globalization of clinical trials; Nature Reviews 2008; 7: [11] Hartmann M. Impact assessment of the European Clinical Trials Directive: a longitudinal, prospective, observational study analyzing patterns and trends in clinical drug trial applications submitted since 2001 to regulatory agencies in six EU countries. Trials 2012;13: [12] Vorschlag für eine Verordnung des Europäischen Parlaments und des Rates über Medizinprodukte und zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG, der Verordnung(EG) Nr. 178/2002 und der Verordnung (EG) Nr. 1223/2009 vom , proposal_2012_542_de.pdf (letzter Zugriff am ). [13] Stellungnahme des European Network of Research Ethics Committees EUREC Link: (letzter Zugriff am ). [14] Stellungnahme des European Group on Ethics in Science and Technology EGE; Link: for_a_regulation_of_the_european_parliament_and_the_council_on_clinical_trials_on_medicinal_products_for_human_use.pdf (letzter Zugriff am ). [15] Stellungnahme der Bundesärztekammer; Link: bundesaerztekammer.de/downloads/stellbaek_medicinal_products_for_ human_use_ pdf (letzter Zugriff am ). [16] Ruppert T, Plenz E, Pfeiffer B; Erfahrungen bei der Genehmigung klinischer Prüfungen in Deutschland Teil 1: Pharm. Ind. 2011; 73(6): ; Teil 2: Pharm. Ind. 2011; 73(7): [17] Russ H et al.; Bewertung klinischer Prüfungen in Deutschland durch die Ethik-Kommissionen: Erfahrungen von Antragstellern mit dem Bewertungsverfahren klinischer Prüfungen bei den Ethik-Kommissionen Ergebnisse einer Umfrage bei Mitgliedsunternehmen des Verbands Forschender Arzneimittelhersteller e.v. (VFA); GMS German Medical Science 2009; Vol. 7, ISSN ; Link: (letzter Zugriff am ). [18] Clinical Trial Magnifier 1/2008, 2/2008, 2/2011; Auswertung der Daten in durch vfa 10/2012. [19] Harmonized authorisation by competent authorities of clinical trials in three or more EU member states after submission of a single application file Voluntary Harmonisation Procedure (VHP) of the Clinical Trials Facilitation Group (CTFG); vhp-voluntary-harmonisation-procedure/vhp-content.html (letzter Zugriff am ). ANZEIGE Jetzt Abonnieren Ja, ich möchte pharmazeutische medizin im Jahres abonnement zum Preis von 96, /Jahr inkl. gesetzl. MwSt. und Versandkosten beziehen. Die Lieferung beginnt mit der nächsten Ausgabe nach Zahlungseingang (bitte Rechnung abwarten) und verlängert sich automatisch um ein weiteres Jahr, wenn nicht sechs Wochen vor Ablauf des Bezugszeitraumes schriftlich gekündigt wird (Poststempel genügt). Antwort per Fax oder per Post an DeGePe GmbH, Paulusstraße 1, Düsseldorf Name, Vorname Firma Straße PLZ/Ort ISSN Jahrgang Februar 1/2013 ZUR SACHE Entwurf einer EU-Verordnung zu klinischen Prüfungen Neues Genehmigungsverfahren als Chance oder Risiko für die klinische Forschung Drei Positionen ARZNEIMITTELSICHERHEIT Ein nicht endender, zyklischer, iterativer Prozess Risiko - mana gement in Zeiten des EU-Pharma-Pakets Für Mitglieder der Deutschen Gesell schaft für Pharmazeutische Medizin e.v. (DGPharMed) und der Gesellschaft für Pharmazeutische Medizin e.v. (GPMed), Österreich, kostenlos. Für Nichtmitglieder beträgt der jährliche Abopreis (4 Ausgaben/Jahr) 96, inkl. MwSt. und Versand. Unterschrift Widerrufsbelehrung: Den Auftrag kann ich ohne Begründung innerhalb von 14 Tagen ab Bestellung bei der DeGePe GmbH, Paulustraße 1, Düsseldorf, schriftlich widerrufen. Rechtzeitige Absendung genügt. Unterschrift 1 96, pro Jahr inkl. MwSt. & Versand.