Diabetes Kompakt für den Hausarzt Diabetes Kongress 2016

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1 Diabetes Kompakt für den Hausarzt Diabetes Kongress 2016 Orale Antidiabetika bei Typ 2 Diabetes mellitus Hans Martin Reuter, Jena 1 1 1

2 Transparenzerklärung Hiermit lege ich offen, dass ich von folgenden Firmen finanzielle Unterstützung erhalten habe, die sich auf Vorträge, die Teilnahme an Advisory Boards, allgemeine Beratung und ungebundene Forschungsunterstützung beziehen: Abbott Pharma AstraZeneca GmbH Bayer Healthcare Berlin Chemie Deutschland Lilly Deutschland MSD Deutschland Novo Nordisk Deutschland Boehringer Deutschland 2 2

3 Nichterreichen der Therapieziele Monotherapie mit 3 3

4 DE158 DEDUA00158 Fallbeispiel 4 4

5 Kasuistik 1 Frau S., 73 Jahre, Diabetes seit 6 Jahren Diagnosen: Typ-2-Diabetes (vor 6 Jahren diagnostiziert) Hypercholesterinämie Belastungsharninkontinenz Persönliche Angaben: Lebt seit 4 Jahren allein, seit 2 Jahren im Ruhestand. Kümmert sich regelmäßig um ihre drei Enkelkinder (3-8 Jahre). Versucht Lebensstiländerungen umzusetzen, aber wenig Bewegung wegen Harninkontinenz (z. Zt. Versorgung mit Vorlagen, möchte keine medikamentöse Dauertherapie und fürchtet OP) 5 5 5

6 Kasuistik 1 Frau S., 59 Jahre, Diabetes seit 6 Jahren Wesentliche Befunde: Nächtlicher BZ Anstieg, mehrfach erhöhter Nüchternblutzucker HbA1c 7,8 %; NBZ zuletzt 166 mg/dl (9,2 mmol/l) BMI 29 kg/m 2 Gesamtcholesterin 195 mg/dl (5,0 mmol/l), LDL-C 120 mg/dl (3,1 mmol/l), HDL-C 42 mg/dl (1,1 mmol/l) Blutdruck: 135/80 mmhg Normale Herztöne, Lunge frei 2-4 Vorlagen pro Tag bei bekannter Harninkontinenz Medikation: 1000 mg/tag (1-0-1) seit 5 Jahren Cholesterinsenker (Simvastatin 40 mg, ) seit 6 Jahren 6 6 6

7 Kasuistik 1 Frau S., 59 Jahre, Diabetes seit 6 Jahren Individualisierte Therapie der Hyperglykämie: Wo würden Sie Frau S. einordnen? HbA1c (%) 6,0 6,5 7,0 7,5 8,0 Ansatz zur Therapie der Hyperglykämie Patienteneinstellung und Selbstpflegekapazitäten Risiko für Hypoglykämien, andere unerwünschte Ereignisse stringent adhärent, exzellent gering weniger stringent nicht adhärent, gering hoch Krankheitsdauer neu diagnostiziert seit langem Lebenserwartung lang kurz Bedeutende Komorbiditäten Bestehende vaskuläre Komplikationen keine leicht schwerwiegend keine leicht schwerwiegend Unterstützendes Patientenumfeld nicht verfügbar verfügbar 7 Mod. nach Inzucchi SE et al. Diabetes Care 2015; 38:

8 Kasuistik 1 Frau S., 59 Jahre, Diabetes seit 6 Jahren Wie würden Sie therapieren? Überlegungen für neues Therapieregime: Gibt es eine Indikation für eine Therapieänderung? Weiteres orales Antidiabetikum, GLP-1-RA Insulin? Erhöhung Simvastatin Umstellung auf z. B. Atorvastatin? Therapie der Harninkontinenz? Besondere differentialtherapeutische Überlegungen: Risikofaktoren für Folgeerkrankungen? Kardiovaskuläres Risiko? Nierenfunktion? Lipidstatus? HbA1c-Wert? Gewichtszunahme? Bessere Möglichkeit der Lebensstiländerung, mehr Bewegung bei suffizienter Therapie der Harninkontinenz? 8 8 8

9 Kasuistik 1 Frau S., 59 Jahre, Diabetes seit 6 Jahren Welche Therapiemodifikationen zur Blutzuckersenkung schlagen Sie vor? Keine Erneute Schulung / Ernährungsumstellung / Bewegungstherapie Umstellung Erweiterung der oralen Therapie: Acarbose / DPP-4-Inhibitoren, SGLT2-Inhibitoren, Sulfonylharnstoffe Injektionstherapie mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten Start Insulin 9 9 9

10 BEHANDLUNGSMÖGLICHKEITEN VON TYP 2 DIABETES MELLITUS Insulin Oral Insulin und / GLP1-Analog Orale Kombination Orale Monotherapie Schulung, Ernährung, Bewegung Modifiziert nach Riddle MC. Endocrinol Metab Clin North Am 2005; 34:

11 Therapieziele ZIELWERTE FÜR DAS HbA BEI TYP 1c 2 DIABETES IN ABHÄNGIGKEIT VOM GESAMTRISIKO DES PATIENTEN HbA unter 6,5 % 1c Neu diagnostizierter Typ 2 Diabetes Jüngerer Patient Kein kardiovaskuläres Ereignis Keine Hypoglykämien Medikation ohne Hypoglykämierisiko bevorzugen HbA 7,0 7,5 % 1c Diabetes seit über 10 Jahren Älterer Patient Sehr hohes kardiovaskuläres Risiko Zustand nach kardiovaskulärem Ereignis Keine Hypoglykämien Medikation ohne Hypoglykämierisiko bevorzugen HbA unter 8,0 % 1c Ältere und betagte Patienten Betreute Patienten 11 11

12 Therapiealgorithmus bei Patienten mit Typ-2-Diabetes Diagnose Typ-2-Diabetes HbA 1C -Ziel 6,5-7,5 % # Erste Stufe: Basistherapie Schulung, Ernährungstherapie, Steigerung der körperlichen Aktivität, Raucher-Entwöhnung Zweite Stufe: Basistherapie Pharmaka-Monotherapie Bei -Unverträglichkeit Humaninsulin Glibenclamid (Sulfonylharnstoff) DPP-4-Hemmer* Glucosidasehemmer* Weitere Sulfonylharnstoffe/ Glinid* 1. Wahl: Bei -Unverträglichkeit DPP4-Hemmer Insulin SGLT2-Hemmer Sulfonylharnstoff/Glinid Glucosidasehemmer** Pioglitazon** # Übergang zur nächsten Therapiestufe, wenn HbA 1C -Wert nach 3-6 Monaten nicht erreicht ist. Dritte Stufe: Insulin allein Pharmaka-Zweifachkombination Mit Nutzennachweis in klinischen Endpunktstudien. Therapie nach: DEGAM/AkdÄ DDG/DGIM plus Insulin Glibenclamid DPP-4-Hemmer DPP-4-Hemmer* GLP1-Rezeptoragonist* Glucosidasehemmer** Insulin* SGLT2-Hemmer* Sulfonylharnstoff/Glinid* Pioglitazon** * Alphabetische Listung ** Details siehe Kurzfassung der NVL, Seite 46. Vierte Stufe: Intensivierte(re) Insulin- und Kombinationstherapieformen Modifiziert nach: Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes - Langfassung, 1. Auflage. Version , Sept. 2013;

13 Multifaktorielle Therapie bei T2DM Gene Insulinresistenz Sekretionsdefekt Umwelt Ernährung Bewegungsmangel Eingeschränkte HbA 1c individuelles Glukosetoleranz Therapieziel Typ 2 Diabetes Arterieller Hypertonus Syst.: <140mmHg Diast.: 80 mmhg 1 Koagulopathie Thrombozyten- Aktivierung ASS -PAI-1 Fibrinogen Inflammation Dyslipidämie LDL: TG 1,2 DMKHK < 70 mg/dl HDL nur DM < 100 mg/dl small dense LDL Diabetische Folgeerkrankungen [Makroangiopathie, Mikroangiopathie] Modifiziert nach: Matthaei S, et al. CardioVasc 2008:26-31; 1. Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes Langfassung, 1. Auflage. Version (abgerufen am ; 2. Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013; 34:

14 Entwicklung antidiabetischer Medikamente für die Therapie des Typ 2 Diabetes ( ) Empagl. Canagliflozin Lixisenatide Dapagliflozin Exenatide LAR Saxagliptin/Linagliptin Sitagliptin/ Vildagliptin Exenatide/Liraglutid Pramlinitid Insulin Detemir Insulin Aspart Insulin Glargin Glinide Glitazone Insulin Lispro Humaninsulin Acarbose Sulfonylharnstoffe Tierisches Insulin er Seufert; modifiziert nach: Schernthaner G, Schernthaner GH. Internist (Berl) 2012; 53:

15 Individualisierte Therapie des Typ 2 Diabetes Gesundes Essen, Gewichtskontrolle, Sport und Diabetes Schulung Monotherapie Wirkung HbA 1c Hypoglykämie Gewicht UAWs Kosten 2er Kombi Wirkung HbA 1c Hypoglykämie Gewicht UAWs Kosten 3er Kombi Komplexe Insulinstrategie hoch mässiges Risiko Zunahme Hypoglykämie niedrig od. DPP 4 I od. GLP 1 RA od. SGLT2 I od. Insulin hoch niedriges Risiko neutral / Gewichtsverlust GI / Laktatazidose niedrig Wenn in ca. 3 Monaten das individ. HbA 1c Ziel nicht erreicht 2er Kombination (keine spezielle Präferenz; Patient bezogen Begleiterkrankungen berücksichtigen): hoch niedriges Risiko Zunahme Ödem, HI, fx s hoch DPP 4 I mittel niedriges Risiko neutral selten hoch Wenn in ca. 3 Monaten das individ. HbA 1c Ziel nicht erreicht 3er Kombi (keine spezielle Präferenz ; Patient bezogen Begleiterkrankungen berücksichtigen): od. DPP 4 I od. GLP 1 RA od. SGLT2 I od. Insulin DPP 4 I od. SGLT2 I od. Insulin SGLT2 I mittel niedriges Risiko Abnahme GU, Dehydrierung hoch Wenn das individ. HbA 1c Ziel (1) mit oraler Triple Therapie in ca. 3 6 Monaten nicht erreicht ist Insulin; (2) mit GLP 1 RA Basal Insulin (3) mit optimal titriertem Basal Insulin GLP 1 RA Insulin vor den Mahlzeiten. Bei refraktären Patienten ggf. zusätzliche Gabe von SGLT2 I. Basal Insulin Insulin vor Mahlzeiten GLP-1-RA GLP 1 RA hoch niedriges Risiko Abnahme gastrointestinal hoch Was kommt nach? SGLT2 I od. od. DPP 4 I od. Insulin GLP 1 RA od. od. Insulin Insulin (meist basal) am höchsten hohes Risiko Zunahme Hypoglykämie variabel Insulin od. DPP 4 I od. SGLT2 I GLP 1 RA (meist basal) = Sulfonylharnstoff DPP 4 I = DPP 4 Inhibitor SGLT2 I = SGLT2 Inhibitor = Thiazolidindion GLP 1 RA = GLP 1 Rezeptor Agonist fx s = Frakturen GI = Gastrointestinal UAW = unerwünschte Wirkung HI = Herzinsuffizienz GU = Genital Harnwegsinfekte 15 Nach Inzucchi SE et al., Diabetes Care 2015;38:

16 ADA/EASD-Positionspapier Initiale Pharmakotherapie: ist 1. Wahl Effektivität ( HbA 1C ) Hypoglykämien Gewicht Nebenwirkungen Therapiekosten hoch geringes Risiko neutral/reduktion gastrointestinale Beschwerden/Laktatazidose niedrig Version 04/2015_V02_final Modifiziert nach Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2015; 38:

17 Initiale Pharmakotherapie: Mögliche Alternativen bei - Unverträglichkeit/Kontraindikation Effektivität ( HbA 1C ) Hypoglykämien Gewicht Nebenwirkungen Therapiekosten hoch geringes Risiko neutral/reduktion gastrointestinale Beschwerden/Laktatazidose niedrig Bei -Unverträglichkeit/Kontraindikation Initialtherapie beginnen mit: DPP-4 Inhibitor SGLT-2 Inhibitor GLP-1 RA Insulin (basal) Nur im Ausnahmefall Modifiziert nach Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2015; 38:140-9; 2. Fachinformation Onglyza, Stand Oktober 2014; 3. Fachinformation Forxiga Stand Oktober Version 04/2015_V02_final 17

18 Wirkansätze oraler antidiabetischer Therapie DPP 4 Inhibitoren,GLP 1 Ag. Verminderte Insulin Sekretion Insel β Zelle Acarbose, DPP 4 Inhibitoren, GLP 1 Agonisten Verminderter Inkretin Effekt Pioglitazon Gesteigerte Lipolyse DPP 4 Inhibitoren,GLP 1 Ag Gesteigerte Glukagon Sekretion Insel α Zelle Hyperglykämie Gesteigerte Glukose Reabsorbtion SGLT 2 Inhibitoren Gesteigerte hepatische Glukose Produktion Neurotransmitter Dysfunktion Verminderte Glukose Aufnahme Pioglitazon 18 Nach DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:

19 Nicht insulinotrope und insulinotrope Wirkstoffe Nicht insulinotrop -Glucosidasehemmer: Acarbose Miglitol Biguanid: Glitazone: Pioglitazon Insulinotrop Sulfonylharnstoffe: z. B. Glibenclamid, Glimepirid Glinide: Repaglinid,Nateglinid Inkretine: GLP 1 Analoga und DPP 4 Hemmer SGLT 2 Hemmer Dapagliflozin,Canagliflozin, Empagliflozin Haupt, Standl, Mehnert in: Mehnert et. al., Diabetologie in Klinik und Praxis, S , 5. Auflage 2003; Standl, Janka, Mehnert in: Mehnert et. al., Diabetologie in Klinik und Praxis, S , 5. Auflage

20 Aktuelle Antidiabetika bei Typ 2 Diabetes Wirkstoff/ Wirkstoffklasse HbA 1c Abnahme (%) Syst. Blutdruck (mmhg) Gewicht (kg) Hypoglykämie-risiko 3 1 ~1,5 7 bis -5 niedrig 3 DPP-4 Inhibitoren 1 0,15-1,1% 0 bis -3 niedrig 3 GLP-1 Analoga 1 0,8-1,4% -1 bis -8 niedrig 3 1 0,5-1,4% -5 niedrig 3 Sulfonylharnstoff 1 ~1,5% -5 bis 7 hoch 3 Insulin 1 1,5-3,5% 0 bis 2 hoch 3 SGLT-2 Inhibitor 2 0,5-1,0% -3 bis -5 niedrig 2 Dapagliflozin ist nicht indiziert für die Behandlung von Übergewicht und Hypertonie. Gewichtsreduktion und Blutdrucksenkung sind Zusatzeffekte und waren sekundäre Endpunkte in klinischen Studien 1. Modifiziert nach: Niswender K. Diabetes Obes Metab 2010; 12:267-87; 2. Modifiziert nach: Chao EC. Core Evid 2012; 7:21-8; 3. Inzucchi SE, et al. Diabetologia 2012; 55: ; Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2012; 35:

21 ADA/EASD-Positionspapier Update er-Kombinationstherapie Gesunde Ernährung, Gewichtskontrolle, stärkere körperliche Aktivität, Diabetesberatung Initiale Pharmakotherapie 2er-Kombination DPP-4 Inhibitor SGLT-2 Inhibitor GLP-1 Rezeptoragonist Insulin (basal) 3er-Kombination DPP-4 In. SGLT-2 In. GLP-1 RA Insulin (basal) DPP-4 In. DPP-4 In. DPP-4 In. SGLT-2 In. SGLT-2 In. SGLT-2 In. DPP-4 In. Insulin SGLT-2 In. GLP-1 RA Insulin Kombinationsinjektionstherapie GLP-1 RA Insulin Insulin (basal) Insulin Mahlzeiten-Insulin Insulin GLP-1 RA GLP-1 RA Version 04/2015_V02_final Modifiziert nach Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2015; 38:

22 ADA/EASD-Positionspapier Update er-Kombinationstherapie Gesunde Ernährung, Gewichtskontrolle, stärkere körperliche Aktivität, Diabetesberatung Initiale Pharmakotherapie 2er-Kombination DPP-4 Inhibitor SGLT-2 Inhibitor GLP-1 Rezeptoragonist Insulin (basal) 3er-Kombination DPP-4 Inhibitor SGLT-2 Inhibitor GLP-1 RA Insulin (basal) DPP-4 In. SGLT-2 In. GLP-1 RA Insulin (basal) Effektivität ( HbA 1C ) hoch hoch mittel mittel hoch sehr hoch Hypoglykämien mäßiges Risiko geringes Risiko geringes Risiko geringes Risiko geringes Risiko hohes Risiko DPP-4 In. DPP-4 In. DPP-4 In. Gewicht SGLT-2 In. Zunahme SGLT-2 In. Zunahme SGLT-2 In. neutral DPP-4 Reduktion* In. Reduktion* Insulin Zunahme SGLT-2 In. Therapiekosten Kombinationsinjektionstherapie niedrig niedrig hoch hoch hoch variabel GLP-1 RA Nebenwirkungen Insulin GLP-1 RA Hypo-glykämien Insulin Ödem, Herzinsuffizienz, Frakturen Insulin (basal) Insulin selten Mahlzeiten-Insulin *Substanz ist nicht indiziert für die Behandlung von Übergewicht und Hypertonie. Gewichtsreduktion und Blutdrucksenkung sind Zusatzeffekte und waren sekundäre Endpunkte in klinischen Studien. Modifiziert nach Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2015; 38: Insulin Urogenitalinfektionen, Dehydrati-sierung GLP-1 RA Gastro-intestinal GLP-1 RA Hypo-glykämien Version 04/2015_V02_final 22

23 Beispiele für 2er-Kombinationen mit geringem Hypoglykämierisiko und geringem Risiko für eine Gewichtszunahme Gesunde Ernährung, Gewichtskontrolle, stärkere körperliche Aktivität, Diabetesberatung Initiale Pharmakotherapie 2er-Kombination DPP-4 Inhibitor SGLT-2 Inhibitor GLP-1 Rezeptoragonist Insulin (basal) 3er-Kombination DPP-4 In. SGLT-2 In. GLP-1 RA Insulin Kombinationsinjektionstherapie DPP-4 In. SGLT-2 In. GLP-1 RA Insulin DPP-4 In. Insulin (basal) Modifiziert nach 1. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2015; 38:140-9; 2. Fachinformation Onglyza, Stand Oktober 2014; 3. Fachinformation Forxiga Stand Oktober 2014; 4. Fachinformation Bydureon Stand Oktober SGLT-2 In. Insulin SGLT-2 In. Mahlzeiten-Insulin DPP-4 In. Insulin GLP-1 RA GLP-1 RA Insulin Insulin (basal) DPP-4 In. SGLT-2 In. GLP-1 RA Version 04/2015_V02_final 23

24 Positive Zusatzeffekte antidiabetischer Medikamente in der Therapie des Typ 2 Diabetes Blutdruck-senkung Gewichts-abnahme Insulin-resistenz HDL-Cholesterinanstieg Sulfonylharnstoffe Glinide ( ) Pioglitazon α-glukosidasehemmer ( ) DPP-4 Inhibitoren ( ) GLP-1 Rezeptoragonisten SGLT-2 Hemmer Insulin ( ) Dapagliflozin ist nicht indiziert für die Behandlung von Übergewicht und Hypertonie. Gewichtsreduktion und Blutdrucksenkung sind Zusatzeffekte und waren sekundäre Endpunkte in klinischen Studien. DPP: Dipeptidylpeptidase; GLP: glukagon-like peptide ; HDL: high density Lipoprotein; SGLT: natriumabhängiger Glukosetransporter Schernthaner G, Schernthaner GH. Internist (Berl) 2012; 53:

25 Unerwünschte Nebenwirkungen antidiabetischer Medikamente in der Therapie des Typ 2 Diabetes Hypo-glykämie Gewichtszunahme GI Nebenwirkungen Knochenbrüche Ödeme, Herzinsuffizienz Urogenitale Infektionen Sulfonylharnstoffe Glinide Pioglitazon α-glukosidasehemmer DPP-4 Inhibitoren GLP-1 Rezeptoragonisten SGLT-2 Hemmer Insulin Dapagliflozin ist nicht indiziert für die Behandlung von Übergewicht und Hypertonie. Gewichtsreduktion und Blutdrucksenkung sind Zusatzeffekte und waren sekundäre Endpunkte in klinischen Studien. DPP: Dipeptidylpeptidase; GI: Gastrointestinal; GLP: glukagon-like peptide ; HDL: high density Lipoprotein; SGLT: natriumabhängiger Glukosetransporter Schernthaner G, Schernthaner GH. Internist (Berl) 2012; 53:

26 Kardiovaskuläre Outcome-Studien DPP-IV Inhibitoren SAVOR-TIMI53 EXAMINE TECOS Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013; 369: White WB et al. N Engl J Med. 2013; 369: Green JB et al. N Engl J Med Seite 26 26

27 OAD-Therapie bei mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz Kreatinin-Clearance [ml/min] < 15 (Dialyse) Sulfonylharnstoffe ggfs. Dosisreduktion Repaglinid Nateglinid Acarbose/ Miglitol mit Vorsicht einstellen ggfs. Dosisreduktion bis >25 ml/min Pioglitazon mit Einzelfallbegründung 1 bis >4 ml/min nicht bei Dialyse Sitagliptin [Dosis] 1x 50 mg/tag 1x 25 mg/tag 1x 25 mg/tag Vildagliptin [Dosis] ( nicht mehr im Handel) Saxagliptin [Dosis] 1x 50 mg/tag 1x 50 mg/tag 1 x 50 mg/ Tag Dialyse: mit Vorsicht! 1x 2,5 mg/ Tag Kontraindikation Anwendung zugelassen 1x 2,5 mg/ Tag mit Vorsicht! Die Therapie bzw. ggfs. Dosierung richtet sich nach der Nierenfunktion, deshalb ist die Nierenfunktion regelmäßig zu kontrollieren. * ESRD: End-stage renal disease; 1 gemäß G-BA-Beschluß: BAnz. Nr. 175 (S. 3855) vom Quellen: Aktuelle Fachinformationen (Stand 12/11) 27 Anwendung nicht empfohlen 27

28 EMPA REG OUTCOME Ergebnisse vom EASD 2015 Mehr Details in der Vollpublikation: Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: /NEJMoa DE/EMP/ Englische Originalversion dieses Slidesets 28 : 28

29 Gesamtmortalität HR 0,68 (95% KI 0,57; 0,82) p<0,0001 Patienten mit Ereignis (%) Anzahl Patienten Monate Überlebenskurve nach Kaplan Meier. HR, Hazard Ratio Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: /NEJMoa

30 Kardiovaskulärer Tod Empagliflozin 10 mg HR 0,65 (95% KI 0,50; 0,85) p=0,0016 Empagliflozin 25 mg HR 0,59 (95% KI 0,45; 0,77) p=0,0001 Patienten mit Ereignis (%) Anzahl Patienten Monate Kumulative Inzidenzfunktion. HR, Hazard Ratio 30 Zinman B et al New England Journal of Medicine Sep 2015 DOI: 30 30

31 Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz HR 0,65 (95% KI 0,50; 0,85) p=0,0017 Patienten mit Ereignis (%) Anzahl Patienten Monate Kumulative Inzidenzfunktion. HR, Hazard Ratio 31 Zinman B et al New England Journal of Medicine Sep 2015 DOI: 31 31

32 Number needed to treat (NNT), um einen Todesfall bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko vorzubeugen: Große Landmark Trials Simvastatin 1 über 5,4 Jahre Ramipril 2 über 5 Jahre Empagliflozin 3 über 3 Jahre Hohes kardiovaskuläres Risiko 5% Diabetes, 26% Bluthochdruck Pre Statin Ära Hohes kardiovaskuläres Risiko 38% Diabetes, 46% Bluthochdruck Pre ACEi/ARB Ära <29% Statine Typ 2-Diabetes mit hohem kardiovaskulären Risiko 92% Bluthochdruck >80% ACEi/ARB >75% Statine S investigator. Lancet 1994; 344: , 4S.htm. / 2 HOPE investigator N Engl J Med 2000;342:145 53, 32 HOPE ht / 3 Zi B t l N E l dj l f Mdii S 2015 DOI 32 32

33 SGLT2-Blocker Cave: Einsatz nicht empfohlen, wenn: GFR < 60 Therapie mit Schleifendiuretikum Patienten < 18 Jahre und > 75 Jahre Schwangerschaft, Typ 1 Diabetes Patienten mit Risiko für das Auftreten eines Volumenmangels, Hypotonie u.o. Störungen des Eklektrolythaushaltes Kontraindikation Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff u.sonst.bestandteile 33 33

34 Individualisierte Therapie des Typ 2 Diabetes Gesundes Essen, Gewichtskontrolle, Sport und Diabetes Schulung Monotherapie Wirkung HbA 1c Hypoglykämie Gewicht UAWs Kosten 2er Kombi Wirkung HbA 1c Hypoglykämie Gewicht UAWs Kosten 3er Kombi Komplexe Insulinstrategie hoch mässiges Risiko Zunahme Hypoglykämie niedrig od. DPP 4 I od. GLP 1 RA od. SGLT2 I od. Insulin hoch niedriges Risiko neutral / Gewichtsverlust GI / Laktatazidose niedrig Wenn in ca. 3 Monaten das individ. HbA 1c Ziel nicht erreicht 2er Kombination (keine spezielle Präferenz; Patient bezogen Begleiterkrankungen berücksichtigen): hoch niedriges Risiko Zunahme Ödem, HI, fx s hoch DPP 4 I mittel niedriges Risiko neutral selten hoch Wenn in ca. 3 Monaten das individ. HbA 1c Ziel nicht erreicht 3er Kombi (keine spezielle Präferenz ; Patient bezogen Begleiterkrankungen berücksichtigen): od. DPP 4 I od. GLP 1 RA od. SGLT2 I od. Insulin DPP 4 I od. SGLT2 I od. Insulin SGLT2 I mittel niedriges Risiko Abnahme GU, Dehydrierung hoch Wenn das individ. HbA 1c Ziel (1) mit oraler Triple Therapie in ca. 3 6 Monaten nicht erreicht ist Insulin; (2) mit GLP 1 RA Basal Insulin (3) mit optimal titriertem Basal Insulin GLP 1 RA Insulin vor den Mahlzeiten. Bei refraktären Patienten ggf. zusätzliche Gabe von SGLT2 I. Basal Insulin Insulin vor Mahlzeiten GLP-1-RA GLP 1 RA hoch niedriges Risiko Abnahme gastrointestinal hoch Tripel- und Mehrfachtherapie SGLT2 I od. od. DPP 4 I od. Insulin GLP 1 RA od. od. Insulin Insulin (meist basal) am höchsten hohes Risiko Zunahme Hypoglykämie variabel Insulin od. DPP 4 I od. SGLT2 I GLP 1 RA (meist basal) = Sulfonylharnstoff DPP 4 I = DPP 4 Inhibitor SGLT2 I = SGLT2 Inhibitor = Thiazolidindion GLP 1 RA = GLP 1 Rezeptor Agonist fx s = Frakturen GI = Gastrointestinal UAW = unerwünschte Wirkung HI = Herzinsuffizienz GU = Genital Harnwegsinfekte 34 Nach Inzucchi SE et al., Diabetes Care 2015;38:

35 Behandlung des T2DM in Deutschland: 3% Dreifachkombination, 13% Sulfonylharnstoff % diagnostizierter Patienten Patients in Millionen Patienten mit T2DM diagnostiziert in 2013: 6,99 Millionen (4%) Patienten mit medikamentöser Therapie in 2013: 5,81 Millionen (3%) OAD Monotherapie OAD Zweifach-kombination OAD Dreifach-kombination OAD > Dreifachkombination OAD Insulin/ Insulin alleine 39% (1%) 2,73 Mio Patienten 15% (3%) 1,04 Mio Patienten 3% (4%) 0,19 Patienten 0.2% (15%) 0,014 Patienten 26% (5%) 1,83 Mio Patienten MET 0,321 Lebensstiländerung 17% (13%) 1,18 Mio 2,080 0,348 DPP-4 FF 0,186 GLP-1 0,023 MET MET MET DPP-4 FF GLP-1 0,122 DPP-4 FF MET 0,026 0,041 SGLT-2 MET 0,003 Sonstige 0,038 DPP-4 FDC 0,455 MET DPP-4 FDC GLP-1 0,008 0,087 Insulin alleine 0,966 Insulin GLP-1 (X) Dual Insulin MET Dual Insulin DPP-4 FF Dual Insulin DPP-4 FDC 0,033 0,439 0,062 0,110 SGLT-2 0,005 DPP-4 FF 0,038 Dual Insulin SGLT-2 0,002 Sonstige 0,082 Sonstige 0,010 Sonstige 0,014 Sonstige 0,069 Sonstige InsulinbasierteThera pie 0,221 Quelle: IMS Disease Analyzer / Longest therapy per patient 35 35

36 Dreifach-Kombination DPP-4- SGLT-2-Hemmer Pat. pro Messzeitpunkt Sitagliptin Dapagliflozin: HbA 1c Senkung nach 24 / 52 Wochen HbA 1C (%) angepasste durchschnittliche Veränderung von der Baseline 0,6 0,4 0,2 0 0,2 0,4 0, Studienwoche PLAZEBO SIT DAPA 10 mg SIT PLA SIT (n=113) DAPA 10mg SIT (n=113) ± ( 1,500 mg/tag) 36 Jabbour SA et al., Diabetes Care 2014; 37:

37 Zurückhaltende Bewertung oraler Dreifachkombinationen durch DEGAM Individuelles HbA 1c -Ziel nach 3 bis 6 Monaten nicht erreicht Dritte Stufe: Insulin allein Pharmaka-Zweierkombination Insulin allein Zweifachkombination nach DEGAM/AkdÄ: Auf dieser Stufe der Therapie wird keine Empfehlung ausgesprochen, sondern 3 Optionen werden mit ihren Vor-und Nachteilen nebeneinander gestellt. - plus Insulin Vorteil: methodisch zuverlässige Endpunktstudien Nachteil: Hypoglykämie, Gewichtszunahme - plus Gilbenclamid Vorteil: orale Gabe Nachteil: höhere CVD-Mortalität in methodisch nicht sehr guten Studien, Hypoglykämie, Gewichtszunahme - plus DPP-4-Inhibitor Vorteil: orale Gabe, kaum Hypoghlykämien, gewichtsneutral Nachteil: keine Daten zu klinischen Endpunkten, Studien mit Hinweis auf Zunahme von Pankreatitis/Pankreastumoren Wegen der unterschiedlichen Vor- und Nachteile muss für jeden Patienten entschieden werden, welches der 3 Schemata individuell angemessen ist. Zu Dreifachkombinationen mit oralen Antidiabetika liegen keine Studien mit diabetesrelevanten Endpunkten vor, und das Sicherheitsprofil wird durch steigende unerwünschte Arzneimittelinteraktionen eingeschränkt. Dreifachkombinationen werden daher nicht empfohlen. Individuelles HbA 1c -Ziel nach 3 bis 6 Monaten nicht erreicht Intens. Insulin- und Komb.-Therapie nach DEGAM/AkdÄ: Insulin präprandial kurzwirkend (SIT) konventionell (CT) intensiviert Bei Adipösen plus VierteStufe: Intensivierte(re) Insulin- und Kombinationstherapieform Modifiziert nach Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes Langfassung, 1. Auflage. Version , zuletzt geändert: November (abgerufen am ). 37 Version 04/2015_V02_final 37

38 Vielen Dank fürs Zuhören 38 38