Vorhofflimmern Muss Marcumar wirklich sein? Können die neuen Medikamente Marcumar ersetzten?

Transkript

1 Vorhofflimmern Muss Marcumar wirklich sein? Können die neuen Medikamente Marcumar ersetzten? H. Schinzel Vortrag bei Stiftung Mainzer Herz am 24. Nov. 2010

2 Blutverdünner (Antikoagulantien) unfraktionierte Heparine (UFH) niedermolekulare Heparine (NMH) Vitamin K-Antagonisten (VKA) rekombinantes Hirudin Heparinoide Pentasaccharide orale Thrombin-/ Faktor Xa-Antagonisten Thrombozytfkt.-Hemmer Orale Thrombin- /Xa-Antagonisten. UFH NMH Antikoagulantien Heparinoide Pentasaccharide VKA Hirudin

3 Blutverdünner (Antikoagulantien) unfraktionierte Heparine (UFH) niedermolekulare Heparine (NMH) Vitamin K-Antagonisten (VKA) rekombinantes Hirudin Heparinoide Pentasaccharide orale Thrombin-/ Faktor Xa-Antagonisten Thrombozytfkt.-Hemmer Orale Thrombin- /Xa-Antagonisten. UFH NMH Antikoagulantien Heparinoide Pentasaccharide VKA Hirudin

4 Wann gibt man Marcumar? Hauptindikationen Herzstolpern (Vorhofflimmern) mechanische Herzklappen Schutz vor erneuter Thrombose/Embolie Z.n. Bypaß bei schlechter Beindurchblutung schlechter Herzpumpfunktion (Kardiomyopathie) Aussackung der Herzwand mit schlechter Pumpfunktion bzw. Blutgerinnsel im Herzen Z.n. arteriellen Thrombosen/Embolien... ca Patienten nehmen in Deutschland Marcumar

5 Mechanismus: Schlaganfall bei Vorhofflimmern

6 Mechanismus: Schlaganfall bei Vorhofflimmern

7 Schlaganfallrisiko bei chronischem Vorhofflimmern CHADS2-Score Score-Punkte Herzinsuffizienz 1 Arterielle Hypertonie 1 Alter > 75 Jahre 1 Diabetes mellitus 1 Z.n. ischämischem Schlaganfall/TIA 2 CHADS2 = Congestive Heart Failure-Hypertension-Age-Diabetes-Stroke Score 1-2 niedriges Schlaganfallrisiko (ohne Ereignis) < 5% pro Jahr Score 3 4 moderates Schlaganfallrisiko 5-10 % pro Jahr Score 5 6 hohes Schlaganfallrisiko > 10 % pro Jahr CHADS2-Score = 0 CHADS2-Score = 1 CHADS2 -Score > 1 ASS ASS oder VKA (Einzelfallentscheidung) VKA Gage et al. JAMA 2001; 285:

8 Schlaganfall bei VHF ist vermeidbar VKA-Auswirkungen im Vergleich zu Placebo / Kontrolle Schlaganfall- Reduktion Tod- Reduktion 67% 26% Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146: Lip GY et al. BJM 2002;325:

9 Grundlagen der Blutgerinnung

10 Was passiert, wenn ich mich in den Finger schneide?

11 Blutplättchen-Gefäßwand Plättchen Gefäßwand Gefäßwand Gefäßwand provisorischer Verschluss Gefäßwand Gefäßwand Gefäßwand

12 Blutplättchen-Gefässwand Plättchen Gefässwand Gefässwand Gefässwand stabiler Verschluss Gefässwand Gefässwand Gefässwand

13 Fabrik für Gerinnungsfaktoren

14 Gerinnungsfaktoren z. B. Faktor VII schwimmen im Blut herum und arbeiten nichts haben römische Hausnummern (z.b. Faktor VII)

15 Gerinnungsfaktoren z. B. Faktor VII schwimmen im Blut herum und arbeiten nichts haben römische Hausnummern (z.b. Faktor VII)

16 Gerinnungsfaktoren z. B. Faktor VII VIIa schwimmen im Blut herum und arbeiten nichts haben römische Hausnummern (z.b. Faktor VII) Gerinnungsfaktor wird aktiviert (z.b. Faktor VIIa)

17 Gerinnungsfaktoren (Kaskade) endogener Weg Kontakt zu Fremdoberflächen exogener Weg Gewebsverletzung FXII FXIIa FXI FXIa FX FIX FIXa FVIII FVIIIa FVIIa FVII FII FIIa (Thrombin) FI FIa

18 Leber ist Fabrik für Gerinnungsfaktoren Faktoren II, VII, IX, X Dazu braucht die Leber Vitamin K

19 Wo kommt das Vitamin K her?

23 Wie kann man die Wirkung von Vitamin K ausschalten? Vitamin K

24 Vitamin K-Gegenspieler (Antagonisten) z.b. Marcumar

25 Medikamentöse Blutverdünnung ohne Vit. K-Gegenspieler Vitamin K normal mit Vit. K-Gegenspieler Vitamin K F II,VII,IX,X F II,VII,IX,X normale Blutgerinnung Blut wird dünner

26 Medikamentöse Blutverdünnung ohne Vit. K-Gegenspieler Vitamin K normal mit Vit. K-Gegenspieler Vitamin K F II,VII,IX,X F II,VII,IX,X normale Blutgerinnung Blut wird dünner Gerinnungsfaktoren Blut wird dünner!

27 Vitamin K-Zufuhr Vitamin K-Gegenspieler

28 Vitamin K-Zufuhr Vitamin K-Gegenspieler Das Gleichgewicht zwischen Vitamin K und dem Marcumar muss sich für jeden einzelnen Patienten einpendeln

29 Vitamin K-Zufuhr Vitamin K-Gegenspieler Das Gleichgewicht zwischen Vitamin K und dem Marcumar muss sich für jeden einzelnen Patienten einpendeln d.h. jeder Patient braucht seine individuelle Marcumardosis!

30 Gerinnungssystem Kontakt zu Fremdoberflächen (endogener Weg) Gewebsverletzung (exogener Weg) FXII FXIIa FXI FXIa FX FIX FIXa FVIII FVIIIa FVIIa FVII FII FXa FIIa (Thrombin) FI FIa

31 Gerinnungssystem Kontakt zu Fremdoberflächen (endogener Weg) Gewebsverletzung (exogener Weg) FXII FXIIa FXI FXIa FX FIX FIXa FVIII FVIIIa FVIIa FVII Vitamin K-Antagonisten Kumarine (Marcumar) FII FI FXa FIIa (Thrombin) FIa

32 Vitamin K-Gegenspieler R1 R2 Phenoprocoumon C 2 H 5 H Marcumar Falithrom Warfarin Coumadin CH 2 -CO-CH 3 H OH O R1 CH O R2 Acenocoumarol Sintrom CH 2 -CO-CH 3 NO 2 NO2

33 Vitamin K-Gegenspieler Präparat HWZ (h) mittlere Erhaltungsdosis (mg/dl) Phenprocoumon (Marcumar, Falithrom ) Warfarin ca (Coumadin ) Acenocoumarol ca (Sintrom )

34 Optimale Blutverdünnung Nutzen Risiko

35 Steuerung der Marcumartherapie Um eine optimale Blutverdünnung zu erreichen muss man Laborkontrollen durchführen dazu wird der INR-Wert gemessen dieser soll zwischen 2,0 bis 3,0 liegen* Merke: je größer der INR-Wert, desto dünner ist das Blut je kleiner der Quickwert, desto dünner ist das Blut *in speziellen Indikation wie z.b. technische Mitralklappe INR 2,5-3,5

36 INR-Bereich (International Normalized Ratio) < 2,0 > 3,0

37 Beeinflussung und Störung der Marcumartherapie Leberfunktion Ernährung Zuverlässigkeit des Patienten (Compliance) Begleitmedikation Störeinflüsse auf die INR- Bestimmung

38 Kumarinderivate Vorteile ambulante Therapie gute Thromboembolieprophylaxe Nachteile langsamer Wirkungseintritt lange Halbwertszeit enge therapeutische Breite hohe interindividuelle Variabilität zahlreiche Medikamentenund Nahrungsmittel- Interaktionen

39 Arzneimittelinteraktionen VKA Wirkungsverstärkung Wirkungsabschwächung Abführmittel, paraffinhaltige Acetylsalicylsäure Allopurinol Alufibrat Amiodaron Ammoidin Amoxapin Anabolika Androsteron AntUranilsäurederivate Azapropazon Bezafibrat Benziodaron Breitbandantibiotika Cephalosporine (nicht alle) Chinidinpräparate Chloralhydrat Chloramphenikol Cimetidin Clofihrat Clonipramin Cloxacillin Desipramin Dextranpräparate Disulfiram Doxepin Erythromycin Etbacrynsäure Fenoprofen Fluconazol Glucagon Immunsuppressive Substanzen Indometbacin Itraconazol Lofepramin Lokalanästhetika Mefenaminsäure Methylandrostenolon Metronidazol Monoaminoxidasehemmer Mutterkornalkaloide Nalidixinsäure Naproxen Nifluminsäure Nicotinsäurederivate Nortryptilin Oxyphenbutazon Paraaminosalicylsäure Penicilline Phenotiazinpräparate Phenylbutazon (in Rheuma-, Gicht-, Grippemitteln) Piroxicam Rauwolfiapräparate Salicylate und Verbindungen Steroide, anabole Sulfinpyrazon Sulfisoxazol Sulfonamide Sulfonylharnstoffe Testosteron Thiobarbiturate Thyroxin Tienilinsäure Gluthetimid Griseofulvin Haloperidol Laxanzien Mercaptogurin Neuroleptika Ovulationshemmer Phenytoin Purinderivate Pyrithyldion Rifampicin Strophantin Thiouracile Thyreostatilka Acetylcholin Vitamin-K-Präparate ACTH Vitaminkombinationen Adrenalin Amitriptylin Athinyl-Ostradiol Atropin Barbiturate Carbamacepin Cholestyramin Corticosteroide, systemische Digitalis Diphenylhydantoin Diuretika Ganglienblocker

40 Kumarinderivate Vorteile ambulante Therapie gute Thromboembolieprophylaxe Nachteile langsamer Wirkungseintritt lange Halbwertszeit enge therapeutische Breite hohe interindividuelle Variabilität zahlreiche Medikamentenund Nahrungsmittel- Interaktionen Monitoring mit INR notwendig Blutungen

41 Antikoagulantien? Antikoagulation: Was bringt uns die Zukunft? Können die neuen Blutverdünner Marcumar ersetzen?

42 Gerinnungssystem Kontakt zu Fremdoberflächen (endogener Weg) Gewebsverletzung (exogener Weg) FXII FXIIa FXI FXIa FX FIX FIXa FVIII FVIIIa FVIIa FVII Rivaroxaban FII FXa FIIa Dabigatran FI FIa

43 Antikoagulantien direkte Rivaroxaban FXa indirekte Pentasaccharid (AT) Danaparoid (AT) NMH (AT) UFH (AT) Hirudin Argatroban Dabigatran Bivalirudin Thrombin HCo II- Dermatansulfate

44 Dabigtran-Produktprofil Wirkmechanismus Prodrug Molekulargewicht Etexilat direkter reversibler Thrombinantagonist hemmt freies und gebundenes Thrombin hemmt thrombininduzierte Thrombozytenaggregation ja 628 D Bioverfügbarkeit ca. 6,5 % Halbwertzeit h t max Elimination Plasmaeiweißbindung ca. 35 % ca. 2 h gesunde ca. 6 h (postoperative Gabe) 80% renal (nur geringer Teil glucuronidiert) 20 % hepatisch keine Metabolisierung über CYT P450 -> geringes Interaktionspotential Verteilungsvolumen Akkumulation L bei schwerer Niereninsuffizienz Eriksson et al. Clin Pharmacokinet 2009;48: 1-22

45 Dabigatran-etexilat (Pradaxa ) N N CH 3 N N NH H 3 C O O O O N H 2 N O CH 3 Dabigatran-etexilat

46 RELY-Design Vorhofflimmern mit 1 Risikofaktor keine Kontraindikationen Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag n= Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag n= Warfarin (INR 2,0-3,0) n= Primäres Ziel: Nichtunterlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber Warfarin (INR 2,0-3,0) Behandlungsdauer: mindestens 12 Monate RELY-Study NEJM 2009; 361: Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:

47 Einschlusskriterien RELY Dokumentiertes Vorhofflimmern plus zusätzlich mindestens ein Schlaganfall-Risikofaktor: anamnestisch Schlaganfall/TIA oder systemische Embolie Ejektionsfraktion < 40 % symptomatische Herzinsuffizienz, NYHA II Alter 75 Jahre Alter 65 Jahren und 1 zusätzlichen Risikofaktor: Diabetes mellitus, KHK, Hypertonie CHADS2-Score: 1 RELY-Study NEJM 2009; 361: Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:

48 Primärer Endpunkt -Schlaganfall oder system. Embolie im Vgl. zu Warfarin- RELY * = Nicht-Unterlegenheit ** = Überlegenheit 1,8 1,5 1,2 % pro Jahr 0,9 0,6 0,3 0 2x110 mg/d 2x150 mg/d Warfarin n = 182 / 6015 n = 134 / 6076 n = 199 / 6022 RELY-Study NEJM 2009; 361:

49 Primärer Endpunkt -Schlaganfall oder system. Embolie im Vgl. zu Warfarin- RELY * = Nicht-Unterlegenheit ** = Überlegenheit 1,8 gleichgut besser 1,5 1,53 %/J - 34 % 1,69%/J 1,2 % pro Jahr 0,9 0,6 1,11%/J 0,3 0 2x110 mg/d 2x150 mg/d Warfarin n = 182 / 6015 n = 134 / 6076 n = 199 / 6022 RELY-Study NEJM 2009; 361:

50 Antikoagulantien im Vergleich Antikoagulantien in der Prävention des Schlaganfalls bei VHF [Endpunkt: Schlaganfall / systemische Embolie] W vs. Plazebo 1 W vs. W (fixe niedrige Dosierung) 1 W vs. ASS 1 W vs. ASS + Clopidogrel 2* W vs. Ximelagatran 1 W vs. Dabigatran 150 mg 2x/Tag 3 * im Endpunkt zusätzlich: Myokardinfarkt / vaskulärer Tod Warfarin (W) besser andere Therapien besser Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th Lip GYH, Edwards SJ. Thromb Res 2006; 118: ; 2. ACTIVE investigators. Lancet 2006: 367: ; 3. Connolly SJ., et al. NEJM 2009; 361:

51 Gerinnungssystem Kontakt zu Fremdoberflächen (endogener Weg) Gewebsverletzung (exogener Weg) FXII FXIIa FXI FXIa FX FIX FIXa FVIII FVIIIa FVIIa FVII Rivaroxaban FII FXa FIIa Dabigatran FI FIa

52 Strukturformel Rivaroxaban (Xarelto ) O O N N O N H S Cl O O (Xarelto )

53 Rivaroxaban-Produktprofil Wirk-Mechanismus Prodrug Rivaroxaban direkter reversibler Faktor-Xa-Inhibitor nein Bioverfügbarkeit % Halbwertzeit 9-11 h (~12 h ab 75 J) t max Elimination Akkumulation Interaktionen 2-4 h 1-2 h (HIP-Patienten) ca. 1/3 unverändert renal, ca.2/3 metabolisiert, (davon dann je 50% bilär und 50 % renal) keine Akkumulation bei Dosierungen bis zu 30 mg 2x/d (max. Tagesdosis in Phase III 30 mg) keine klin. rel. Interaktionen mit Nahrungsmitteln, Digoxin und Naproxen

54 Rivaroxaban (Xarelto ) die Studie zur Schalganfallprophylaxe ist abgeschlossen erste Daten werden im November 2010 auf einem Kongress in den USA präsentiert

55 Die neuen Substanzen im Vergleich zum Marcumar Vorteile der Neuen Schneller Wirkungseintritt Kurze Halbwertszeiten Größere therapeutische Breite Einheitliche Standarddosis Nur geringe Wechselwirkung mit anderen Substanzen Kein Einfluss der Ernährung auf die Dosis Keine Blutkontrollen erforderlich Mögliche Nachteile der Neuen Geringere Compliance bei der Langzeittherapie Noch keine Langzeitdaten Bezahlbarkeit

56 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit