INHALATIONSNARKOTIKA Gase:

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1 Narkose Historisch: Wells 1845: Stickoxydul Morton 1846: Diäthyläther Simpson 1847: Chloroform 1868: N 2 O+O : Cyclopropan 1932/35: Methohexital/Thiopenthal, i.v. Kurznarkose 1940: Muskelrelaxation mit Curare 1956: Halothan

2 INHALATIONSNARKOTIKA (cave: Deutsch = Narkotika, Engl. = General An(a)esthetics) Gase: N 2 O (Xe) oder Dämpfe (daher Verdampfer): (Diäthyl-Äther, Chlorform, Cyclopropan) Halothan, (Methoxyfluran), Enfluran, Isofluran, Sevofluran, Desfluran

3 Anforderungen an ein modernes (Inhalations)Narkotikum: chemische Stabilität (alkalisches ph!; Explosionsgefahr!) Steuerbarkeit: rascher Wirkungseintritt und W.-verlust (Blutlöslichkeit) Anästhesiolog. Sicherheitsbreite: minimaler Effekt auf Organfunktionen Reversibilität

4 Quantifizierung der Wirkung: MAC (=minimale alveoläre Konzentration): Konzentration, bei der 50% eines Kollektives (nach Äquilibrierung) auf einen definierten Schmerzreiz (z.b. Hautschnitt) nicht mehr reagieren (daher EC 50 ). steile DW-Kurve: 1.3*MAC = 99% Responder Additivität: 0.6 MAC Halothan +0.7 MAC N 2 O= 1.3 MAC

5 Inhalationsnarkotika - Wirkungsmechanismus: Korrelation zwischen Lipidlöslichkeit und MAC (Meyer-Overton) [Klathrat-Theorie (Pauling-Miller) verlassen] Physikalische Interaktion mit Membranlipiden: Expansion des Membranvolumens (0.5%) Umwandlung der Gel-Form der Lipide zur Sol- Form ( gel-liquid crystalline transition ) polysynaptische Reflexe empfindlicher als monosynaptische spezifischere Effekte unterschiedliche Effekte von Isomeren Mutationen von Kanälen beseitigen Effekte von Narkotika

6 bestimmende Faktoren für Aufnahme & Verteilung von Inhalationsnarkotika: 1) Partialdruck (=Spannung) des Narkotikums 2) Ventilation: (Atemzugvolumen, Verteilungsstörungen) 3) Löslichkeit des Narkotikums im Blut 4) Blutfluß 5) Aufnahme ins Gewebe

7 1) Partialdruck - Totvolumen verdünnt inspiriertes Gasgemisch - Je höher Konzentration im Gasgemisch desto rascher Anstieg im Blut - zusätzlich concentration effect : bei hoher Konzentration rasche Aufnahme ins Blut (bis zu 1 l/min) - saugt nachfolgendes Gas in die Lunge second gas effect : hoch konzentriertes Gas zieht Zweitgas mit

8 2) Ventilation: niedriges Atemzugvolumen und kleine Oberfläche verlängerte Induktion 3) Blutlöslichkeit (λ) je höher Blutlöslichkeit (λ) desto mehr muß darin gelöst werden, um die Konzentration zu heben. daher: bei hoher Blutlöslichkeit initiale Überflutung (Reizwirkung limitiert!) 4) Blutfluss: hoher Blutfluss durch Lunge - initial geringere Sättigung des Blutes; (praktisch meist von geringer Relevanz) 5) Aufnahme ins Gewebe: parenchymatöse Organe: Unterschied in Verteilung Blut/Gewebe = gering bei einzelnen Substanzen hohe Lipophilie: Aufnahme in Fettgewebe Metabolismus/ Rückdiffusion

9 Narkosestadien: traditionelle Einteilung der Äthernarkose (Guedel): I Analgesie II Excitation III Toleranzstadium IV Asphyxie Diese Stadien werden bei vielen heute verwendeten Narkotika(kombinatonen) nicht im gleichen Ausmaß durchlaufen

10 HALOTHAN: halogenierter Kohlenwasserstoff: CF3-CBrClH [mit Stabilisator; unter Licht: Br und Cl abgespalten; an offener Flamme Phosgenbildung möglich] süßlicher Geruch, nicht lokal reizend, nicht sekretionssteigernd MAC: 0.8% geringe Blutlöslichkeit - rasche An- und Abflutung hohe Lipidlöslichkeit - Metabolismus!! - Surfactant (Atelektase - PEEP-Beatmung)

11 HALOTHAN: keine analgetische Wirkung, kaum Skelettmuskel-relaxierende Wirkung Herz/Kreislauf: kardiale Depression (HMV ; LVEDP ) Blutdruck Herzfrequenz ; AV-Überleitungszeit peripherer Widerstand / SENSITIVIERUNG FÜR CATECHOLAMINE mit ARRHYTHMIEN Respiration: atemdepressiv (Antwort auf pco 2 & po 2 gehemmt) - kontrollierte Beatmung Atelektasen bronchodilatorisch CBF, intracerebraler Druck

12 HALOTHAN: UEW: maligne Hyperthermie: + Muskelrelaxantien (genetische Prädisposition 1:15,000-1:50,000); Kontraktur von Skelettmuskelgruppen/generalisierte Rigidität, rascher Anstieg der Körpertemperatur (1 C/ 5min) Acidose; ANTIDOT = DANTROLEN Halothan-Hepatitis: durch Metabolismus - toxische Metaboliten, hohes Fieber, Ikterus, Bauchschmerzen, Erbrechen (meist 2-8d Latenz) cave: wiederholte Anwendung in kurzen Abständen (>6 Monate) vorgeschädigte Leber

13 Methoxyfluran (1960) weitgehend verlassen, da hoher Metabolismus (50-70%) auf Grund hoher Lipophilie nephrotoxisches [F - ] davon abgeleitet halogenierte Äther: Enfluran, Isofluran, Sevofluran, Desfluran Ziel der Entwicklung: -Verbesserung der Blutlöslichkeit -Herabsetzung des Metabolismus -Vermeidung von UEW (maligne Hyperthermie etc.)

14 ENFLURAN: CHF 2 -O-CF 2 -CHFCl =halogenierter Äther stabil süßlicher Geruch, nicht reizend (nur geringe Sekretion/ Salivation) seit 1973 MAC: 1.7% geringe Blutlöslichkeit - rasche An- und Abflutung stärker Skelettmuskel-relaxierende Wirkung als Halothan (Äther!) Herz/Kreislauf: Blutdruck peripherer Widerstand stärker & kardiale Depression geringer als bei Halothan Herzfrequenz (sympathische Gegenregulation) SENSITIVIERUNG FÜR CATECHOLAMINE geringer

15 ENFLURAN: Respiration: atemdepressiv (Antwort auf pco 2 & po 2 gehemmt) > Halothan cave bei kontrollierter Beatmung Hyperventilation mit pco 2 Krampfpotentiale bronchodilatorisch ZNS: bei manchen Patienten tonisch-klonisch Muskelzuckungen mit EEG-Korrelat von epil. Anfällen -cave Epileptiker CBF, intracerebraler Druck / (< Halothan) Metabolismus: geringere Lipophilie als Methoxyfluran nur 2-10 % metabolisiert keine Akkumulation nephrotoxischer [F - ], Vorsicht bei eingeschränkter Nierenfunktion selten Hepatoxizität

16 ISOFLURAN: CHF 2 -O-CCl-CF 3 stechender Geruch, lokal reizend in Atemwegen daher Überflutung nicht leicht möglich (Atropin zur Unterdrückung von Hypersekretion/Husten) seit 1981 MAC: 1.2% geringe Blutlöslichkeit - rasche An- und Abflutung Skelettmuskel-relaxierende > Halothan (Äther!) Herz/Kreislauf: Blutdruck ; peripherer Widerstand, HMV, Herzfrequenz (sympathische Gegenregulation) Koronardilatation (cave steal ) Sensitivierung für Catecholamine <Halothan Respiration: atemdepressiv (Antwort auf pco 2 & po 2 gehemmt) > Halothan bronchodilatorisch ZNS: uniforme Depression (0-Linien EEG im zirkulatorischen Stillstand möglich) CBF /, intracerebraler Druck / (kann durch Hyperventilation abgesenkt werden) Metabolismus: praktisch 0 (0.2%)

17 SEVOFLURAN: FCH 2 O-CH(CF 3 ) 2 Geringere Blutlöslichkeit (λ=0.6) rasche Induktion MAC=1.7%-2.1% sonst wie Isofluran Nachteil: Instabilität bei alkalischem ph (CO 2 -Absorber) & mögliche Freisetzung von F - in vivo DESFLURAN: CHF 2 -O-CFH-CF 3 MAC=6%-10% Bisher geringster Blut:Gas-Verteilungskoeffizient (λ=0.42) rasche Induktion möglich (limitiert durch lokale Reizwirkung - Husten) sonst wie Isofluran Nachteile: Siedepunkt 23.5 C Spezialverdampfer unangenehmer Geruch lokale Reizwirkung

18 STICKOXYDUL (Lachgas): N 2 O nicht brennbares Gas, aber unterhält Verbrennung bei >450 C Explosionsgefahr mit Diäthyl-Äther leicht süßlicher Geruch, schwerer als Luft MAC: 101% (praktisch nicht mehr als 70-75% möglich) geringer Blut:Gas-Verteilungskoeffizient (λ=0.47) rasche An/Abflutung stark analgetisch, nicht muskelrelaxierend nur geringe depressorische Effekte auf Herz-Kreislauf & Atmung UEW: N 2 O = 30* besser blutlöslich als N 2 : rasche Diffusion aus Blut in luftgefüllte Hohlräume möglich: 1) cave Pneumothorax (Pneumenzephalon, Druckanstieg in Nebenhöhlen, Mittelohr) 2) cave Diffusionshypoxie: sturzflutartige Elimination von N 2 O führt zur Verdünnung der anderen alveolaren Gase (O 2 ) Inaktivierung von VitB 12 (bei langdauernder Anwendung/Exposition - Defizienz)

19 INJEKTIONSNARKOTIKA 1)Barbiturate 2)[Etomidat] 3)Ketamin 4)Propofol 5)Benzodiazepine 6)Opioide[+Neuroleptika] Einsatzgebiet: Einleitung der Narkose Kurznarkose Sedierung von Intensivpatienten

20 BARBITURATE: Thiopental & Methohexital ph-der Injektionslösung: >10 (cave intraarterielle/paravenös!!) i.v. Injektion: Bewußtseinsverlust innerhalb von s Aufwachen nach min (Ende durch Umverteilung) t/2 der Elimination: Thiopental ~6-9h Methohexital ~2h nicht analgetisch (Hyperalgesie), nicht muskelrelaxierend Kreislauf: HMV, ; Blutdruck initial, dann ausgeprägte Kreislaufdepression bei Hypovolämie/Schock Respiration: atemdepressiv (Antwort auf pco 2 & po 2 gehemmt) initial Husten, Laryngospasmus, Bronchospasmus möglich CBF: Ki: akute intermittierende Porphyrie (Demyelinisierung)

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22 ETOMIDAT: R(+) Enantiomer wirksam stark lipophil Propylenglykol als Lösungsvermittler mg/kg i.v. Bewußtseinsverlust 4-8 min nicht analgetisch nicht atem- und kreislaufdepressiv: leichter Frequenz & Blutdruck nicht muskelrelaxierend t/2 Umverteilung 2-5 min (2. Phase=30 min) t/2 hepatischer Metabolismus: 5h UEW: Myoklonien und Dyskinesien häufig Thrombophlebitis an Injektionsstelle Hemmung der 11ß-Hydroxylase in NNR (Cortisol&Aldosteron, ACTH ) daher nicht mehr zur wiederholten Anwendung

23 KETAMIN: (Arylcyclohexylamin wie Phencyclidin) i.v. (3-5 mg/kg) & i.m. (7-13 mg/kg) applizierbar Dissozative Anästhesie: < 1min. nach Inj. Analgesie (40 min) Bewußtlosigkeit (10-15 min) Aufwachphase: Amnesie (1-2h) Teilnahmlosigkeit (wie bei Neuroleptanalgesie) Halluzinationen (bad trip, durch Benzodiazepine unterdrückbar, selten bei Kindern und Alten), verstärkt durch exogene Reize Excitation, Delir Wirkungsmechanismus: Blockade corticaler & limbischer NMDA-Rezeptoren (?) keine Muskelrelaxation (Steigerung des Muskeltonus) keine Abschwächung der protektiven Reflexe Kreislauf: Frequenz, Blutdruck um je bis zu 30% = reflektorisch (+ß-Blocker kardiodepressiv) Atmung: keine Beeinträchtigung, bronchodilatorisch CBF, intracerebraler Druck t/2 Umverteilung: min t/2 hepatische Metabolisierung: 2-3h

24 PROPOFOL: (2,6-Diisopropylphenol) H 2 O/Öl-Emulsion (10% Sojabohnenöl+2.25 % Glycerin) Schmerzen an Injektionstelle bei 50% 2 mg/kg i.v.: < 1 min Bewußtseinsverlust 5-10 min wiederholte Gabe zur Aufrechterhaltung der Narkose möglich (=TIA) keine Muskelrelaxation, passagär Myoklonien und Muskelkontraktionen, -tremor Kreislauf: im allgemeinen gute Kreislaufstabilität reflektorischer Frequenz, Blutdruck durch Vasodilatation Atmung: bei zu schneller Injektion Apnoe CBF, intracranieller Druck rasche postoperative Erholung Beliebtheit t/2 Umverteilung 2 min (2. Phase=30 min) t/2 hepatischer Metabolismus: 5h

25 BENZIODIAZEPINE: Midazolam (t/2 ~ 2h) (Diazepam, Lorazepam, Flunitrazepam) können per se keine keine ausreichende Analgesie aufrechterhalten Anxyolyse, zentral muskelrelaxierend, antikonvulsiv, Sedation, anterograde Amnesie bei rascher Injektion: zentral atemdepressiv (cave: +Opioide) minimale Effekte auf Kreislauf t/2 Umverteilung min; cave lange postoperative Dämpfung daher verwendet: für diagnostische Eingriffe Prämedikation bei Kramfanfällen Induktion (langsamer als andere i.v.) Aufrechterhaltung der Narkose kombiniert mit anderen Substanzen (balancierte Narkose: +i.v. Kurznarkotikum+ Muskelrelaxans+Opioid+ Inhalationsnarkotikum)

26 OPIOIDE: FENTANYL: µg/kg; 30 min Wirkdauer ALFENTANIL: µg/kg; 10 min Wirkdauer SULFENTANIL: 5-10µg/kg; 15 min Wirkdauer nach i.v. Gabe rascher Wirkungseintritt (Ende durch Umverteilung) Atemdepression (assistierte/kontrollierte Beatmung) Rigidität der Atemmuskulatur (+Muskelrelaxans) Aufrechterhaltung der Narkose:+ N 2 O minimale Beeinflussung des Kreislaufes, Organperfusion [parasympathomimetische W. auf Herz durch Atropinprämedikation aufgehoben] DROPERIDOL: Butyrophenon-Neuroleptikum: i.v. Infusion von 2.5 mg/kg: Sedierung/Schlaf-ähnlicher Zustand - weckbar Wirkung 3h- 6h α-adrenerge Blockade (Blutdruck ; cave Orthostase), antiemetisch evtl. Rigor, Dyskinesien