Anästhesie und Anästhetika Kurs für Naturwissenschaftler

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1 Anästhesie und Anästhetika Kurs für Naturwissenschaftler Prof. Dr. Jochen Klein Pharmakologisches Institut für Naturwissenschaftler, FB14 Goethe-Universität Frankfurt Der rote Faden Teil 1: Geschichte der Anästhesie Teil 2: Prinzipien der Anästhesie Teil 3: Wirkmechanismen der Anästhetika Kaliumkanäle, GABA A - und NMDA-Rezeptoren Teil 4: Inhalations- und Injektionsanästhetika Teil 5: Injektionsnarkotika 1

2 Anästhetische Gase/ Flüssigkeiten Geschichte der Anästhesie (1) Keine Chirurgie ohne Anästhesie!! Anästhetika bis zum 19. Jahrhundert: Pharmakologie : Opiate, Hashish, Alkohol... Oder: Strangulierung, Hammer und Holzhelm s: Ether, Chloroform, und Lachgas Erste Nutzung von Ether als Anästhetikum (1846): Crawford Long, Zahnarzt in Georgia (USA) Eingeführt in die Medizin durch William Morton in Boston (erfolgreicher chirurgischer Eingriff) Nachteile: (a.) entzündlich und Bildung explosiver Peroxide (b.) unangenehmer Geruch (c.) langsamer Wirkeintritt Interesting website: 2

3 Morton s inhaler Demonstration of ether as an anesthetic (Mass. Gen. Hosp.) Geschichte der Anästhesie (2) 1840 Simpson (Schottland) beschreibt die anäesthetischen Eigenschaften des Chloroforms, CHCl 3 Chloroform wird populär nach Nutzung bei der Königin Viktoria (a la reine) Vorteil: Chloroform ist nicht brennbar! Erst 50 Jahre später wurde die Hepatotoxizität des Chloroforms erkannt Moderne Inhalationsanästhetika haben Charakteristika von Ether und Chloroform 3

4 Geschichte der Anästhesie (3) 1793 Priestley & Davy (England) beschreiben N 2 0 als Lachgas 1844 Wells (ein Zahnarzt) bemerkt analgetische Wirkung des N 2 O während Jahrmarktsvorführung 1845 Öffentliche Vorführung in Harvard schlägt fehl (Wells begeht 1848 Selbstmord) Lachgas wird erst gegen 1900 als Anästhetikum akzeptiert, nachdem Dosierapparate entwickelt wurden Heute ist Lachgas das wichtigste Gas unter den Anästhetika. Ähnliche Wirkungen haben Xenon und Cyclopropan Der rote Faden Teil 1: Geschichte der Anästhesie Teil 2: Prinzipien der Anästhesie Teil 3: Wirkmechanismen der Anästhetika Kaliumkanäle, GABA A - und NMDA-Rezeptoren Teil 4: Inhalations- und Injektionsanästhetika Teil 5: Injektionsnarkotika 4

5 Komponenten der Anästhesie Verlust des Bewusstseins Keine sensorischen Informationen, keine bewusste Schmerzempfindung Patient unbeweglich, nicht weckbar Unterschied zu Schlaf Amnesie (kein Gedächtnis) Ebenen der Anästhesie Verhalten Beispiel: Verlust des Bewusstseins Hirnstrukturen Beispiel: Cortex, Thalamus Nervenbahnen Beispiel: pontine cholinerge Fasern Molekulare Angriffspunkte Beispiel: GABA A -Rezeptor 5

6 Wachen und Schlafen: Bedeutung des Thalamus Erwachen durch Aktivierung des ARAS (Berührung, Geräusche, Licht, Schmerz) Daraufhin Aktivierung des Thalamus, dann des Cortex und Erwachen Wachen und Schlafen in der Elektrophysiologie Wachen: Thalamus empfängt erregende Einflüsse vom ARAS und vom Cortex Thalamus ist erregt, sensorische Information wird zum Cortex weitergeleitet NREM-Schlaf: ARAS fällt weg, thalamische Neurone produzieren spontan einen burst-firing mode (rhythmisches Feuern) Thalamus ist deaktiviert, sensorischer Input wird nicht weitergeleitet 6

7 Verbindungen zwischen Thalamus und Cortex, ARAS und sensorischem Input Wachen und Schlafen 7

8 Schlaf und Wachen Kortikale Wachheit wird durch parallel aktivierte Systeme hervorgerufen, darunter cholinerge Neurone in der Brücke (Pons) noradrenerge Neurone im Locus coeruleus histaminerge Neurone im Hypothalamus (TMN) Im Schlaf sind andere Nervenbahnen aktiv: Z.B. Ventrolateraler präoptischer Nucleus (Hypothalamus) meist GABAerge Fasern? Aktivierende und sedierende Systeme sind gegensätzlich geschaltet, so dass ein bistabiles System entsteht: man ist entweder wach oder schlafend Wirkqualitäten der Anästhetika: steile Dosis- Wirkungskurve 8

9 Der rote Faden Teil 1: Geschichte der Anästhesie Teil 2: Prinzipien der Anästhesie Teil 3: Wirkmechanismen der Anästhetika Kaliumkanäle, GABA A - und NMDA-Rezeptoren Teil 4: Inhalations- und Injektionsanästhetika Teil 5: Injektionsnarkotika Allgemeinanästhetika: Ähnlichkeiten bei der Wirkung aber nicht bei Struktur oder Potenz 9

10 Wirken alle Anästhetika gleich? Potenz korreliert mit Lipophilie Öl / Wasser- Koeffizient als Maß (Meyer-Overton rule. MAC = minimal alveolar concentration) Wirkweise von Anästhetika: Lipidtheorie Um 1900: Meyer und Overton begründen anästhetische Aktivität mit Lipophilie Lipidtheorie vermutet Interaktion der Anästhetika mit Membranlipiden Aber: Unspezifische Interaktionen mit Lipidmembranen können Wirksamkeit nicht erklären Nur höchste Konzentrationen an Anästhetika beeinflussen Lipidstruktur Manche Anästhetika zeigen Enantioselektivität (Ketamin) Bei immer höherer Lipophilie von Alkoholen bricht anästhetische Potenz weg 10

11 Wirkweise von Anästhetika: Proteintheorie (Franks und Lieb, 1984) Anästhetika hemmen die Aktivität der Luciferase in Abhängigkeit von ihrer Lipophilie Strukturveränderungen des Proteins nicht nachweisbar Folgerung: Anästhetika binden in vorgeformten Kavernen Letzte 20 Jahre (viele Arbeitsgruppen): Am empfindlichsten sind Ionenkanäle Ähnlichkeiten mit Ethanol (GABA-, NMDA-Rezeptoren) Hypothese wird gestützt durch Mutationsstudien (z.b. in GlyR / Ethanol) Wirkort wahrscheinlich an Protein-Lipid-Interphase Ionenkanäle: spannungs- vs. ligandengesteuert Wichtige Ionenkanäle: Natrium-, Kalium-, Calcium- und Chloridkanäle 11

12 Gesamtsicht der neuronalen Impulsleitung Rezeptives Feld Projektives Feld Dendritenbaum und Soma: einfallende Reize werden empfangen und integriert Liganden-gesteuerte Ionenkanäle für schnelle Übertragung GPCR für langsame Übertragung Axonhügel / Axon: Auslösung und Leitung der Aktionspotentiale Spannungsgesteuerte Ionenkanäle Synapse: Wechsel auf chemische Erregungsübertragung Liganden-gesteuerte Ionenkanäle und GPCR Prä- und postsynaptische Rezeptoren Wirkorte der Anästhetika: Ruhemembranpotential Negativ bei ca. -70 mv Getragen von Kaliumströmen, v.a. K 2P -Kanäle (Schrittmacher: HCN-Kanäle) Inhibitorische Potentiale (hyperpolarisierend): Durch GABA ausgelöster Chlorid-Einstrom Exzitatorische Potentiale (depolarisierend): Durch Glutamat ausgelöster Natrium-Einstrom 12

13 Schneller Überblick Anästhetika bewirken Hyperpolarisation und verringerte Freisetzung von Transmittern Aktivierung der K2P-Kanäle durch Flurane, N 2 O, Etomidat Potenzierung des inhibitorischen GABA A - Rezeptors durch praktisch alle Anästhetika Ebenso Glycin A -Rezeptoren (Immobilität, Paralyse?) Hemmung erregender Rezeptoren Z.B. glutamaterge Rezeptoren oder nachr NMDA-Rezeptor-Hemmung durch Lachgas, Ketamin Spannungsabhängiger Kaliumkanal (nach Rodney McKinnon et al.) 13

14 Two-pore Kaliumkanal K 2P Kanal bestimmt Ruhepotential Öffnung des Kanals durch Anästhetika bewirkt Hyperpolarisation (verringerte Erregbarkeit) Kanal ist wichtiger Angriffspunkt für gasförmige Anästhetika TREK1-Knockouts reagieren wenig auf Anästhetika (Verlust der Analgesie) Wichtig für Lachgas, Xenon, Cyclopropan Eher unwichtig für intravenöse Anästhetika The GABA(A) receptor Der GABA(A)-Rezeptor Heteromerer Rezeptor mit α-, ß- und γ-untereinheiten Häufig sind (im ZNS) α1-3, ß1-3 und γ2 Öffnung des Rezeptors bedingt Einstrom von Chlorid und Hyperpolarisation McKernan & Whiting

15 Anästhesie und GABA A -Rezeptoren GABA ist der wichtigste inhibitorische (dämpfende) Transmitter im ZNS 40-50% der Synapsen sind GABAerg Potenzierung der GABA-Wirkung ist Teil der Wirkung von Anästhetika Analogie zur Wirkung des Alkohols und der Benzodiazepine: Sedation/Hypnose Zentrale Muskelrelaxation, antikonvulsiv Anxiolyse, Amnesie Mutationen im GABA A -Rezeptor und Wirkungen von Injektionsanästhetika Rudolph & Antkowiak NRN

16 Mutationen im GABA A -Rezeptor und Wirkungen von Anästhetika Der glutamaterge NMDA-Rezeptor Liganden: Glutamat und Glycin MK-801 und Memantin Ketamin und PCP Mg und Zn Polyamine 16

17 NMDA-Rezeptoren Glutamaterge Rezeptoren mit NR1 und NR2- Untereinheiten Wichtig für Gedächtnisbildung, z.b. im Hippokampus Koinzidenzdetektor, durchlässig für Calcium LTP Typischer Angriffspunkt von Ketamin (Hemmung) Wichtige Angriffspunkte für anästhetische Gase (N 2 O, Xenon, Cyclopropan) und für Ethanol Bindung/Verdrängung von Glycin Glutamaterge AMPA/Kainat-Rezeptoren zeigen geringere Sensitivität Zusammenfassung Molekularer Angriffspunkt K 2P -Kanäle NMDA-Rezeptoren GABA A -Rezeptoren Anästhetische Wirkung Senkung des Membranpotentials Hemmung erregender Impulse Potenzierung inhibitorischer Impulse Wirkmechanismus Öffnung K + -Efflux Hyperpolarisation der Neurone Erregbarkeit Hemmung Na + -Influx Depolarisierende Impulse Dämpfung, Amnesie, Analgesie Potenzierung Cl - -Influx Hyperpolarisation Sedation, Hypnose, Amnesie, Anxiolyse, Muskelrelaxation 17

18 Molekulare Angriffspunkte: eine Zusammenfassung (Alkire et al., 2008) Der rote Faden Teil 1: Geschichte der Anästhesie Teil 2: Prinzipien der Anästhesie Teil 3: Wirkmechanismen der Anästhetika Kaliumkanäle, GABA A - und NMDA-Rezeptoren Teil 4: Inhalations- und Injektionsanästhetika Teil 5: Injektionsnarkotika 18

19 Anfluten von Inhalationsanästhetika Gase mit geringer Wasser (Blut-) löslichkeit äquilibrieren schnell mit dem Gehirn Gase mit hoher Wasser (Blut-) löslichkeit äquilibrieren langsam Anästhesiegase: N 2 O (Lachgas) Farbloses, weitgehend geruchloses Gas. Nicht entflammbar Sehr schnelle Diffusionseigenschaften 100 O 2 nach Ende der Narkose; Pneumothorax Geringe Potenz (meist benutzt in 50-80% Konz.); In geringer Konzentration nützlich für kleine Eingriffe aber für tiefe Narkose nur in Kombination Sehr potentes Analgetikum (ab 20%) aber keine Muskelrelaxation Guter Kombinationspartner für andere Anästhesiegase Weitgehend neutral auf Herz- und Lungenfunktion Halluzinatorische Komponente 19

20 Pharmakokinetik: Lachgas Note: Stark perfundierte Organe erreichen schnell Gleichgewicht Äquilibrierung langsam in wenig durchbluteten Geweben Goodman-Gilman, 2001 Halogenierte Kohlenwasserstoffe: Halothan Seit 1956 in Gebrauch; geringe Wasserlöslichkeit, daher schneller Wirkungseintritt Meist zusammen mit Sauerstoff und Lachgas appliziert Hohe Potenz (MAC 0.7-1%) aber keine Analgesie und wenig Muskelrelaxation (Skelettmuskel, Uterus) Atemdepressiv und kardiodepressiv (dosisabhängig) Abfall des Blutdrucks sehr deutlich (20-25%); Hauptgrund Kardiodepression. Herzfrequenz bleibt niedrig Bradykardie, Sensitivierung gegenüber Katecholaminen Maligne Hyperthermie möglich 20% Metabolismus in Leber, Gefahr der fulminanten Hepatitis wenige Tage nach OP (1:10.000) Halothan ist weiterhin wichtig für 3. Welt aber im Westen obsolet 20

21 Halogenierte Kohlenwasserstoffe: Isofluran Sehr geringe Wasserlöslichkeit, daher sehr schnelle Kinetik. Weltweit beliebtes Anästhetikum Aber wg. Geruch nicht zur Induktion Abfall des Blutdrucks (dosisabhängig) durch periphere Vasodilatation Atemdepressiv Geringe Toxizität Praktisch kein Metabolismus und daher keine Lebertoxizität Sevofluran und Desfluran: Mittel der 1. Wahl Sevofluran: Beliebtes Anästhetikum, auch ambulant (z.b. bei Kindern, Kaiserschnitt) Reizt nicht die Atemwege, kein Laryngospasmus Mäßiger Abfall des Blutdrucks (dosisabhängig) durch periphere Vasodilatation; geringe Kardiodepression Atemdepressiv Flache, etwas beschleunigte Atmung. Deutliche Bronchodilatation Desfluran: schnellste Kinetik der halogenierten Gase Reizt die Atemwege nicht zur Induktion, Laryngo- und Bronchospasmen möglich Vasodilatation und Anstieg der Herzfrequenz typisch 21

22 Der rote Faden Teil 1: Geschichte der Anästhesie Teil 2: Prinzipien der Anästhesie Teil 3: Wirkmechanismen der Anästhetika Kaliumkanäle, GABA A - und NMDA-Rezeptoren Teil 4: Inhalations- und Injektionsanästhetika Teil 5: Injektionsnarkotika Intravenöse Anästhetika Thiopental (seit 1935) Barbiturat mit schneller Anflutung (Sekunden) und kurzer Wirkdauer (ca. 25 min). Achtung: lange terminale Halbwertszeit Keine Analgesie. Deutliche Atem- und Kreislaufdepression Verringerung des zerebralen Blutflusses und des ICP 22

23 Pharmakokinetik: Thiopental Kontextsensitive Halbwertszeit 23

24 Intravenöse Anästhetika Propofol Synthetisches, injizierbares, sehr hydrophobes Anästhetikum mit schnellem Wirkungseintritt (60 sec). Wirkdauer ca. 10 min. Schnelle, flusslimitierte Clearance durch hepatischen Metabolismus Wirkmechanismus: überwiegend GABAerg Vorteile: Standard zur Narkoseeinleitung; kein Laryngospasmus Euphorisierende und antiemetische Wirkung Geeignet zur TIVA (evtl mit Remifentanil) bei kurzdauernden Eingriffen (Polypen, Sectio) Nachteile: Dosisabhängige Atemdepression, Apnoe möglich Schmerzhaft an der Injektionsstelle; relativ teuer Propofol: dosisabhängige Wirkung und Angriffspunkte (abh. von Dichte GABAerger Rezeptoren?) Amnesia, Loss of sensory input Sedation/hypnosis, Loss of consciousness Immobility Overdose causes respiratory paralysis 24

25 Intravenöse Anästhetika Ketamin (Ketanest R ) NMDA-Rezeptor-Antagonist mit halluzinogenen Eigenschaften v.a. bei Erwachsenen (Katalepsie, dissoziative Anästhesie ) Patienten zeigen Amnesie und Analgesie; offene Augen, spontane Atmung, spontane Bewegungen Wirkt etwas länger (10-15 min nach einer Dosis) Erhöht Blutdruck, Herzfrequenz, CBF. Indirektes Sympathomimetikum, günstig für Asthmatiker Erhöhung des Hirndrucks nicht mehr bei S-Ketamin. Angriffspunkte von Ketamin 25

26 Anästhetikum Komponenten der Anästhesie Definition Bewusstlosigkeit Verlust des Bewusstseins, schlafähnlicher Zustand Amnesie Unfähigkeit, Gedächtnis zu bilden oder Gedächtnisinhalte aktiv abzurufen Muskelrelaxation ( Immobilität ) Unterbleiben motorischer Reaktionen auf sensorische Reize Analgesie (Antinozizeption) Verlust der Wahrnehmung von Schmerz Merkmale Wachbewusstsein temporär ausgeschaltet Sinneseindrücke nicht bewusst erinnerlich, aber im Unterbewusstsein vorhanden (vgl. Awareness ) Ausschaltung motorischer Reaktionen Reduktion oder Unterbrechung der Erregungsleitung Molekulare Mechanismen Aktivierung von GABA A - Rezeptoren Blockade von NMDA- Rezeptoren in Thalamus und Cortex Aktivierung von GABA A - Rezeptoren Blockade von NMDA- Rezeptoren GABA A - und Glycin A - Rezeptoren im subkortikalen und spinalen Bereich Blockade von nachr? Blockade von NMDA-Rezeptoren Arzneistoff Halogenierte volatile Anästhetika Propofol, Etomidat Benzodiazepine Ketamin Lachgas Benzodiazepine volatile Anästhetika Ketamin Lachgas Dosis Mittlere Dosen Geringe Dosen Hohe Dosen Wirksamkeit Steile Dosis- Wirkungsbeziehung Anterograd und retrograd Synergismus mit Muskelrelaxantien (Wirkort: nach-rezeptor) Bei Analgetika- Gabe Dosis der Anästhetika Barbiturate wirken u.u. hyperalgetisch Ablauf der Narkose 26

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