Auswirkungen der 15. AMG-Novelle auf die klinische Prüfung

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1 Auswirkungen der 15. AMG-Novelle auf die klinische Prüfung Das Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften vom 17. Juli 2009 (BGBl. I Nr. 43 vom , Seite 1990), auch 15. AMG-Novelle genannt, ist ein Artikelgesetz, das 23 verschiedene Gesetze und Verordnungen novelliert. Nur der Artikel 1 betrifft das Arzneimittelgesetz (AMG), umfasst allerdings 19 von 30 Seiten des neuen Gesetzes und regelt unzählige AMG-Details neu, darunter Details der klinischen Prüfung. Diese erläuterte Professor Dr. Barbara Sickmüller vom Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie beim V. Interdisziplinären Expertengespräch, zu dem PharmaProjekthaus im September 2009 im fünften Jahr in Folge nach Frankfurt am Main eingeladen hatte. Rekonstitution oder Herstellung Als neu wurde die Rekonstitution in das AMG eingeführt in Abgrenzung zur Herstellung. Allerdings sind die Ausführungen dazu im Gesetzestext verwirrend und enthalten Ausnahmen und Rückausnahmen, erklärte Sickmüller, die eine Klarstellung anbot. So lautet 4 Abs. 31 AMG (neu): Rekonstitution eines Fertigarzneimittels zur Anwendung beim Menschen ist die Überführung in seine anwendungsfähige Form unmittelbar vor seiner Anwendung gemäß den Angaben der Packungsbeilage oder im Rahmen der klinischen Prüfung nach Maßgabe des Prüfplans. Wird z.b. ein Lyophilisat unmittelbar vor der Verabreichung gemäß Anweisung mit Wasser versetzt, wäre das eine Rekonstitution erlaubt auch in der klinischen Prüfung. Nun heißt es allerdings in 13 Abs. 1 AMG (neu) unter Herstellungserlaubnis : Wer 1. Arzneimittel [ ] gewerbs- oder berufsmäßig herstellt, bedarf einer Erlaubnis der zuständigen Behörde. Im darauf folgenden Absatz 13 Abs. 1a AMG (neu) findet sich jedoch der Hinweis: Absatz 1 findet keine Anwendung auf 4. die Rekonstitution, soweit es sich nicht um Arzneimittel handelt, die zur klinischen Prüfung bestimmt sind. Auf Arzneimittel, die zur klinischen Prüfung bestimmt sind, findet Absatz 1 demnach Anwendung. Damit ist eine Rückausnahme geschaffen und die Rekonstitution in der klinischen Prüfung kommt einer Herstellung gleich, für die es einer Herstellungserlaubnis bedarf. Gleich wieder verworfen wird diese Rückausnahme für Apotheken und bestimmte Krankenhausträger, für die im nächsten Absatz des AMG eine spezielle Regelung der Herstellungserlaubnis definiert wird ( Apothekenprivileg ). Dazu heißt es in 13 Abs. 2 AMG (neu): Einer [Herstellungs]Erlaubnis nach Absatz 1 bedarf nicht 1. der Inhaber einer Apotheke für die Herstellung von Arzneimitteln im Rahmen des üblichen Apothekenbetriebs oder für die Rekonstitution oder das Abpacken einschließlich der Kennzeichnung von Arzneimitteln, die zur klinischen Prüfung bestimmt sind, sofern dies dem Prüfplan entspricht, 2. der Träger eines Krankenhauses, soweit er nach dem Gesetz über das Apothekenwesen Arzneimittel abgeben darf oder für die Rekonstitution oder das Abpacken einschließlich der Kennzeichnung von Arzneimitteln, die zur klinischen Prüfung bestimmt sind, sofern dies dem Prüfplan entspricht, [ ]. Der 13 Abs. 2a AMG (alt) ist weggefallen. An seine Stelle ist 13 Abs. 2b AMG (neu) getreten, wo es heißt: Einer [Herstellungs]Erlaubnis nach Absatz 1 bedarf ferner nicht eine Person, die Arzt ist oder sonst zur Ausübung der Heilkunde bei Menschen befugt ist, soweit die Arzneimittel unter ihrer unmittelbaren fachlichen Verantwortung zum Zwecke der persönlichen Anwendung bei einem bestimmten Patienten hergestellt werden ( Arztprivileg ). Satz 1 findet keine Anwendung auf 2. Arzneimittel, die zur klinischen Prüfung bestimmt sind, soweit es sich nicht nur um eine Rekonstitution handelt. Man wird ganz verwirrt und fragt sich, was denn jetzt gilt, so kommentierte Sickmüller die AMG-Lektüre, zog dann aber doch das folgende Fazit für die Herstellung klinischer Prüfpräparate: Die Legaldefinition des Begriffs Rekonstitution als einfacher Prozess wie z.b. das Auflösen oder Verdünnen eines Arzneimittels fällt in der klinischen Prüfung unter den Begriff des Herstellens. Gleichwohl definiert das neue AMG für Apotheken und Krankenhäuser Ausnahmen, die keiner Herstellungserlaubnis bedürfen. Eine solche Ausnahme ist die Rekonstitution oder das Abpacken einschließlich der Kennzeichnung von Arzneimitteln, die zur klinischen Prüfung bestimmt sind, sofern dies dem Prüfplan entspricht. Leiter der klinischen Prüfung, Prüfeinrichtung und betroffene Person Zum Leiter der klinischen Prüfung enthält das neue AMG keine eigentliche Änderung, wohl aber eine Klarstellung des Gewollten, wie Sickmüller es im Einklang mit der amtlichen Begründung bezeichnete. Dazu zitierte sie 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 5 AMG (neu): Die klinische Prüfung eines Arzneimittels darf bei Menschen nur durchgeführt werden, wenn und solange 5. sie in einer geeigneten Einrichtung von einem angemessen qualifizierten Prüfer verantwortlich durchgeführt wird und die Prüfung von einem Prüfer mit mindestens zweijähriger Erfahrung in der klinischen Prüfung von Arzneimitteln geleitet wird, [ ]. Von Bedeutung in diesem Zusammenhang ist auch 42 Abs. 3 Satz 2 Nr. 4 AMG (neu). Darin heißt es: In der Rechtsverordnung können insbesondere Regelungen getroffen werden über 4. die Anforderungen an die Prüfeinrichtung und an das Führen und Aufbewahren von Nachweisen, [ ]. Die betroffene Person als Teilnehmer einer klinischen Prüfung kann nunmehr bei Schreibunfähigkeit auch mündlich in die Teilnahme an der Prüfung einwilligen. Dazu heißt es am Ende des 40 Abs. 1 Satz 4 AMG (neu): Kann die betroffene Person nicht schreiben, so kann in Ausnahmefällen [ ] eine mündliche Einwilligung in Anwesenheit von mindestens einem Zeugen [ ] erteilt werden. Der Zeuge darf keine bei der Prüfstelle beschäftigte Person und kein Mitglied der Prüfgruppe sein. Die mündlich erteilte Einwilligung ist schriftlich zu dokumentieren, zu datieren und von dem Zeugen zu unterschreiben. Diese Ergänzung folgt der Richtlinie RL 2001/20/EG (Art. 2j) und der GCP-V ( 3 Abs. 2b). Der Begriff Prüfgruppe ist jedoch nicht de- 241

2 finiert und insofern bleibt unklar, wer als Zeuge akzeptiert wird. Wer z.b. ist als Zeuge für einen Patienten zugelassen, der wegen eines Schlaganfalls nicht schreiben kann, bzw. umgekehrt: wer gehört zur Prüfgruppe sind es alle Mitglieder der Stroke Unit, alle Angestellten der neurologischen Klinik oder der Universitätsklinik oder gar der gesamten Universität? Selbst bei gesundem Menschenverstand könnten sich dabei unterschiedliche Auslegungen ergeben, so merkte Dr. med. Johanna Schenk, PharmaProjekthaus, in der Diskussion beim V. Interdisziplinären Expertengespräch an. Explizite Genehmigung zur klinischen Prüfung und Versagungsgründe Neu ist, dass es für klinische Prüfungen mit Arzneimitteln für neuartige Therapien bzw. mit xenogenen Arzneimitteln gemäß 42 Abs. 2 Satz 7 Nr. 2 AMG (neu) einer schriftlichen Genehmigung durch die zuständige Bundesoberbehörde (BOB) bedarf und zwar explizit. Die BOB hat über den Antrag auf Genehmigung zur klinischen Prüfung mit Arzneimitteln für neuartige Therapien binnen einer Frist von 60 Tagen zu entscheiden; für die Prüfung xenogener Arzneimittel gibt es keine Genehmigungsfristen. Das Versagen einer Genehmigung zur klinischen Prüfung durch die BOB hat in 42 Abs. 2 Satz 3 Nr. 4 AMG (neu) einen zusätzlichen Grund erhalten mit der Formulierung: Die Genehmigung darf nur versagt werden, wenn der zuständigen Bundesoberbehörde Erkenntnisse vorliegen, dass die Prüfeinrichtung für die Durchführung der klinischen Prüfung nicht geeignet ist oder dass die in den vorgelegten Unterlagen nach Nummer 2 beschriebenen Voraussetzungen nicht eingehalten werden können. Die hierbei gemeinten Erkenntnisse können z.b. Hinweise auf Fehlverhalten oder Betrug sein, welche die BOB beispielsweise aus Inspektionen gewonnen hat. Rücknahme, Widerruf und Ruhen der zustimmenden Bewertung einer Ethik-Kommission Die zustimmende Bewertung einer klinischen Prüfung durch eine Ethik-Kommission ist ein Verwaltungsakt. Insofern kann diese Zustimmung in begründeten Fällen auch widerrufen, zurückgenommen oder zum Ruhen gebracht werden, was der schriftlichen Form bedarf. Das war bereits gängige Rechtsauffassung; diese wurde nunmehr in das neue AMG aufgenommen. Dazu heißt es in 42a Abs. 4a AMG (neu): Die zustimmende Bewertung [ ] ist zurückzunehmen, wenn die Ethik-Kommission nachträglich davon Kenntnis erlangt, dass ein Versagungsgrund nach 42 Absatz 1 Satz 7 vorgelegen hat; sie ist zu widerrufen, wenn die Ethik-Kommission davon Kenntnis erlangt, dass nachträglich 1. die Anforderungen an die Eignung des Prüfers oder der Prüfstelle nicht mehr gegeben sind, 2. keine ordnungsgemäße Probandenversicherung mehr besteht, 3. die Modalitäten für die Auswahl der Prüfungsteilnehmer nicht mehr dem Stand der medizinischen Erkenntnisse entsprechen, insbesondere die klinische Prüfung ungeeignet ist, den Nachweis der Unbedenklichkeit oder der Wirksamkeit eines Arzneimittels einschließlich einer unterschiedlichen Wirkungsweise bei Frauen und Männern zu erbringen, oder 4. die Voraussetzungen für die Einbeziehung von Personen [ ] nicht mehr gegeben sind. Mit der Aufnahme dieser Regelung in das AMG erlangt der Sponsor formal die Möglichkeit, Rechtsmittel gegen eine entsprechende Entscheidung einzulegen und die Ethik-Kommission muss die dahingehenden Entscheidungen begründen. Dokumentations- und Meldepflichten bezüglich der Pharmakovigilanz Eine weitere wesentliche Änderung betrifft den zehnten Abschnitt des AMG Beobachtung, Sammlung und Auswertung von Arzneimittelrisiken. Dort wird im 63b zu Dokumentations- und Meldepflichten nach Absatz 8 folgender Absatz 9 angefügt: Die Dokumentations- und Meldepflichten der Absätze 1 bis 7 finden keine Anwendung auf Arzneimittel, die im Rahmen einer klinischen Prüfung als Prüfpräparate angewendet werden. Mit dieser Vorschrift werden zugelassene Arzneimittel, die in einer klinischen Prüfung zur Anwendung kommen, von den ansonsten für zugelassene Arzneimittel gültigen allgemeinen Dokumentations- und Meldepflichten für Nebenwirkungen ausgenommen. Für diese Arzneimittel gelten stattdessen laut 42 Abs. 3 Satz 2 Nr. 1 AMG die entsprechenden Regelungen der GCP-Verordnung. Damit entfallen die bisher vorgesehenen doppelten Meldepflichten der Sponsoren, die zugleich pharmazeutische Unternehmer sind, so heißt es in der Begründung. Dies hält Sickmüller für einen Schritt in die richtige Richtung, da insbesondere die Ethik-Kommissionen entlastet werden, wenn sie keine Verdachtsfälle von schwerwiegenden Nebenwirkungen (SUSAR-Meldungen) mehr aus der Vermarktung eines Arzneimittels erhalten. Es steht allerdings noch die ergänzende Regelung im Rahmen der GCP-Verordnung aus; die baldige Erarbeitung wurde von der Industrie bereits dringend angemahnt. Ein entsprechender Entwurf lag zu Redaktionsschluss aber leider noch nicht vor. Das entsprechend angepasste AMG ist im Internet unter verfügbar. 242

3 Methoden der modernen Bildgebung in der klinischen Entwicklung von Arzneimitteln Bildgebende Verfahren, wohl überlegt eingesetzt, können wertvolle Informationen zu Wirksamkeit und Sicherheit eines neuen Arzneimittels liefern und insofern ein wichtiges Element im klinischen Entwicklungsplan (Clinical Development Plan CDP) darstellen, erklärte Dr. med. Klaus Noever, Vice President Business Development and Clinical Affairs, Europe und Japan, BioClinica, Inc., Rheinfelden. Bildgebende Verfahren sind heute breit verfügbar, allerdings ist auf eine versierte Planung sowie auf hohe Qualität bei der Aufnahme und Auswertung der Bilder zu achten. Je nach Art des Entwicklungsprojekts und je nach Fragestellung bieten sich als Methoden zur Bildgebung Röntgen, CT, SPECT, PET, MRT oder Szintigraphie an. Die Ultraschall-Untersuchung hat in klinischen Prüfungen aufgrund ihrer schlechten Reproduzierbarkeit nur geringe Bedeutung. Fortschritte bei der Bildgebung unter Verwendung von Biomarkern und Surrogatparametern eröffnen ständig neue Möglichkeiten zur Diagnose und Verlaufsbeobachtung. Diese Verfahren sind jedoch anspruchsvoll und teuer und verlangen höchste Expertise. Ihr Einsatz im Rahmen klinischer Prüfungen kann nach Darstellung von Dr. Noever aber durchaus von Nutzen sein. Einschluss in eine Studie von der Bildgebung abhängig Die geeignete Bildgebung kann bereits beim Einschluss von Patienten in eine Studie mit darüber entscheiden, ob die Studie überhaupt erfolgreich sein kann. Als Beispiel dazu nannte Dr. Noever den zerebralen Insult als Indikation für ein Prüfpräparat. Dabei sollte mittels Bildgebung sichergestellt werden, dass das ZNS-Schadensareal so lokalisiert und gerade so groß ist, dass es die damit zu erwartende klinische Symptomatik überhaupt zulässt, eine Besserung durch die Anwendung des Prüfpräparats verlässlich erkennen bzw. belegen zu können. Auch die Unterscheidung zwischen ischämischem und hämorrhagischem Insult kann von Bedeutung für die klinische Prüfung sein. Bildgebung kann zur Profilierung der Prüfsubstanz beitragen Bereits in Phase I und II der klinischen Entwicklung kann die Bildgebung zur Profilierung der Prüfsubstanz beitragen und die Datenlage derart verbessern, dass die Entscheidung über die klinische Weiterentwicklung eine solide Basis hat. Durch Bildgebung lassen sich auch Informationen zur Sicherheit einer Prüfsubstanz gewinnen. Beispiele sind die Verminderung der kardialen Auswurffraktion unter Zytostatika-Anwendung, abnorme Fettablagerungen unter HIV-Medikamenten oder krankhafte Knochenveränderungen wie Osteoporose unter der Kortikoid-Langzeitanwendung. Erfassung des Krankheitsverlaufs anhand von Biomarkern und Surrogatparametern Ein weites Anwendungsfeld für die Bildgebung, das an Bedeutung gewinnt, ist die Erfassung des Krankheitsverlaufs anhand von Biomarkern und Surrogatparametern. Beispielsweise geht die Alzheimer-Krankheit mit einer stetig fortschreitenden Hirnatrophie einher, erkennbar an der Vergrößerung der Ventrikel. Verläuft dieser Prozess unter der Prüfsubstanz verlangsamt oder wird er gestoppt, kann das neben klinischen Wirkparametern als ein wertvoller zusätzlicher Hinweis auf die Wirksamkeit der Prüfsubstanz gewertet werden. Dr. Noever führte weitere bekannte Beispiele an, darunter die Erfassung der Plaquegröße und ihrer Verkleinerung unter einer Therapie der Arteriosklerose und die Vermessung von ZNS-Entzündungsherden und Änderungen unter der Behandlung der multiplen Sklerose. Die Interpretation der Veränderungen von Biomarkern und Surrogatparametern ist nach Erfahrungen von Dr. Noever oft extrem schwierig und bedarf großer Expertise. Für das Verfahren zur Zulassung einer neuen Substanz können solche Daten jedoch nützlich sein. Er verwies dazu auf die US-amerikanische Zulassungsbehörde, die anstelle von zwei pivotalen Studien auch schon mal eine einzige Studie akzeptiert, wenn der klinische Endpunkt zusammen mit einem geeigneten Surrogatparameter in die gleiche Richtung weist. 247

4 Arzneimittelsicherheit Der Development Safety Update Report (DSUR) Was können wir erwarten? Der Development Safety Update Report (DSUR): Harmonizing the Format and Content for Periodic Safety Reporting During Clinical Trials soll ein neues, global einheitliches Format für periodische Berichte über die Sicherheit neuer, in klinischer Prüfung befindlicher Arzneimittel werden. Dazu legte die International Conference on Harmonisation (ICH) nach Vorarbeiten der Arbeitsgruppe VII des Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) im Juni 2008 den Entwurf einer entsprechenden Anleitung ( Guideline ) vor, der bis Dezember 2008 kommentiert werden konnte [1]. Der DSUR soll in Zukunft den europäischen Annual Safety Report (EU-ASR) und den US-amerikanischen Investigational New Drug Application Annual Report (IND-AR) ersetzen bzw. vereinheitlichen. Im DSUR sollen identifizierte und potenzielle Risiken der Prüfmedikation periodisch dargestellt werden zusammen mit einer Beschreibung, wie man damit im Sinne des Risiko-Managements umzugehen gedenkt. Diesem Risiko-Management wird nach Darstellung von Dr. Markus Drumm, Senior Drug Safety Manager, ImClone Systems International GmbH, Heidelberg, im DSUR eine zentrale Bedeutung beigemessen. DSUR-Kapitel und Kommentare Das DSUR-Dokument umfasst 15 Haupt- und verschiedene Unterkapitel, die während der Konsultationsphase unterschiedlich intensiv kommentiert wurden. Die Kommentare zu den einzelnen DSUR- Kapiteln fasste Drumm stichwortartig zusammen und folgte dazu dem Inhaltsverzeichnis: 1. Introduction 2. Worldwide Marketing Authorisation Status Dieser Punkt erscheint für einen Bericht zur klinischen Prüfung ungewöhnlich. 3. Update on Actions Taken for Safety Reasons Erwartet wird u.a. eine Darstellung, welchen sicherheitsrelevanten Scientific Advice der Sponsor im Verlauf des Entwicklungsplans von zuständigen Behörden erhalten hat, welche Ein- und Ausschlusskriterien aus Gründen des Risiko-Managements formuliert und welche klinischen Prüfungen im Berichtszeitraum aus Sicherheitsgründen abgebrochen wurden. Handelt es sich um ein neues, in verschiedenen Indikationen multizentrisch geprüftes Arzneimittel, wirddiese Darstellung viel Raum beanspruchen, meinte Drumm. 4. Changes to Reference Safety Information Die Reference Safety Information im Kontext des DSUR ist immer die Prüferinformation (Investigator s Brochure IB), die am Anfang des Berichtszeitraums gültig war. Updates dazu müssen in diesem Kapitel beschrieben werden. 5. Status of Clinical Trials Zum Status der klinischen Entwicklung wird eine tabellarische Darstellung aller laufenden und bereits beendeten klinischen Studien gewünscht, ähnlich wie im Annual Safety Report (ASR). 6. Estimated Exposure 6.1 Cumulative subject exposure in clinical trials (phase I-IV) 6.2 Patient exposure from marketing setting Hiermit wird eine neue Forderung erhoben. Dazu müsse man sich entscheiden, wie man die Exposure sinnvoll abbilden will, z.b. in Patienten-Jahren oder Dosis-Äquivalenten. Daten aus Post- Marketing-Studien sind dabei einzubeziehen, die auch in den Periodic Safety Update Report (PSUR) einfließen. 7. Presentation of Safety Data from Clinical Trials 7.1 General considerations 7.2 Interval line listings of SARs 7.3 Cumulative summary tabulations 7.4 Deaths in the reporting period 7.5 Subjects who dropped out in association with AE in the reporting period Dieses Kapitel bildet nach Drumms Angaben das DSUR-Kernstück, in dem alle Erkenntnisse zur Sicherheit der jeweiligen Prüfsubstanz präsentiert werden. Zu beachten gilt dabei, dass in 7.2 auf die Serious Adverse Reactions (SARs) fokussiert wird, in 7.3 dagegen auf die Serious Adverse Events (SAEs), die im Entwicklungsprogramm bis dahin aufgetreten sind ( all SAEs, regardless of causality ). 8. Significant Findings from Clinical Trials 8.1 Completed trials and interim analyses 8.2 Ongoing clinical trials 8.3 Other therapeutic use of investigational drug 8.4 New safety data related to combination therapies Die Ausführungen zu diesen Punkten sollten im Synopsen-Format erfolgen. 9. Relevant Findings from Non-Interventional Studies Nach gültiger Rechtslage basierend auf der Clinical Trials Directive (CTD) werden nichtinterventionelle Studien nicht mit der Verpflichtung zu Annual Safety Reports belegt, sondern gehören nach Zulassung des Produkts in den jeweiligen PSUR. Erkenntnisse aus solchen Studien, falls vorhanden, sollen in Zukunft hier berichtet werden. 10. Relevant Findings from Other Studies Mit Other Studies könnten Studien aus der Toxikologie oder präklinische Studien gemeint sein. Allerdings wird das nicht näher erläutert. 11. Safety Findings from Marketing Experience Sicherheitsrelevante Erkenntnisse aus der Vermarktung des Arzneimittels werden nur dann vorhanden sein, wenn das Arzneimittel, das klinisch geprüft wird, bereits zugelassen ist. Ein Verweis auf den dann erforderlichen PSUR ist jedoch nicht gestattet. 12. Other Information 12.1 Non-clinical data 12.2 Long-term follow-up 12.3 Literature 12.4 Other DSURs 256

5 Arzneimittelsicherheit 12.5 Significant manufacturing changes 12.6 Lack of efficacy 12.7 Phase I protocol modifications Im Wesentlichen soll hier dargestellt werden, welche Informationen zur Produktsicherheit es sonst z.b. aus der Literatur oder aus einem DSUR anderer Sponsoren gibt. 13. Late-Breaking Information 14. Overall Safety Assessment 14.1 Evaluation of the risks 14.2 Benefit-risk considerations 14.3 Conclusions Hier soll zunächst das Risiko insgesamt und dann das Verhältnis von Nutzen und Risiko dargestellt werden. 15. Summary of Important Risks Allgemeine Reaktionen zum DSUR-Entwurf Insgesamt begrüßten die Kommentatoren die mit dem DSUR angestrebte Vereinheitlichung der Formate, die gegenwärtig für die verschiedenen Weltregionen vorgeschrieben sind. Es gab aber auch Kritik zu vielen Punkten des DSUR-Entwurfs, erklärte Drumm. Vielfach bemängelt wurde, dass es für bereits zugelassene Arzneimittel, die weiter entwickelt und klinisch geprüft werden, zwischen DSUR und PSUR deutliche Überschneidungen gibt, die Möglichkeit für Verweise jedoch ausdrücklich ausgeschlossen wird. Insofern wird man zukünftig für viele Arzneimittel in fortgeschrittenen Entwicklungsstadien zwei Dokumente parallel führen müssen. Als Referenz für die Sicherheitsinformation fokussiert der DSUR auf die Prüferinformation (Investigator s Brochure IB). Für bereits zugelassene Arzneimittel, die sich in klinischer Prüfung befinden, wäre dem Sponsor geholfen, wenn er sich auf die jeweils aktuelle und behördlich genehmigte Summary of Product Characteristics (SmPC) beziehen dürfte und sich so das parallele Mitführen einer IB sparen könnte, meinen verschiedene Kommentatoren. Von einzelnen Seiten wurde angemerkt, dass der DSUR Daten verlangt wie z.b. zu nichtschwerwiegenden Nebenwirkungen (non-serious adverse events) und zur Exposition der Patienten differenziert nach Geschlecht, Alter und anderen Vorgaben. Solche Daten sind häufig jedoch nicht vor Abschluss und Auswertung der Studie verfügbar. Auch die geforderte Risiko-Nutzen-Bewertung wird in einem frühen Entwicklungsstadium nicht immer gelingen. Zwar ist der DSUR dem PSUR ähnlich, aber doch deutlich umfassender und komplexer als die jetzt noch erforderlichen periodischen Berichte zur klinischen Prüfung (EU-ASR und IND-AR). Insofern wird er den Arbeitsaufwand vergrößern. Ganz allgemein wurde der Mangel an Klarheit kritisiert, erklärte Drumm, der dazu beispielhaft die Begriffe Phase I Protocol Modifications, concise, other studies nannte, die in der Guideline ohne weitere Erklärung eingeführt werden. Als größeres Ärgernis stellten viele Kommentatoren heraus, dass im Entwurf der DSUR-Guideline Erweiterungen oder Ausnahmen für die ICH-Regionen erlaubt sind, was der Vereinheitlichung zu einem echten globalen Berichtsformat zuwiderläuft. Mit der Fertigstellung der DSUR-Leitlinie ist nach Angaben der ICH in 2009 bis 2010 zu rechnen. Danach wird es in Europa wahrscheinlich durch ein Update in das ENTR/CT3-Dokument aufgenommen und implementiert, erklärte Drumm. In den USA könnte es als Guideline an die Stelle des IND-AR treten. Inwieweit der DSUR in das Format des Electronic Common Technical Document (ectd) eingebunden werden kann, wird im Entwurf selbst nicht adressiert. Doch nach Angaben von Drumm sieht die multidisziplinäre Gruppe (M2) des ICH (ICH M2) vor, den DSUR in das Modul 5 (klinische Studienberichte) des ectd zu integrieren. [1] Die Draft- Note for Guidance on Development Safety Update Report ist als EMEA Dokument EMEA/CHMP/ICH/309348/2008 ICH Topic E2F im Internet unter hinterlegt. 257