Kinderwunsch nach Krebs

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1 REPRODUKTIONSMEDIZIN Kinderwunsch nach Krebs Möglichkeiten und Grenzen der modernen Reproduktionsmedizin bei onkologischen Patientinnen Michael von Wolff, Thomas Strowitzki Neue reproduktionsmedizinische Methoden zur Protektion der Ovarialfunktion und zur Entnahme und Konservierung von Keimzellen bei Frauen haben neue Perspektiven zum Fertilitätserhalt bei zytotoxischen Therapien eröffnet. Im Folgenden werden die derzeit anwendbaren Methoden kritisch dargestellt und die Risiken einer zytotoxischen Therapie für den Kinderwunsch und eine Schwangerschaft diskutiert. Aus den derzeit weltweit verfügbaren Techniken zur Ovarialprotektion und Kryokonservierung wird ein Modell zum Fertilitätserhalt entworfen. In den letzten 25 Jahren hat sich durch die Optimierung der Chemound Strahlentherapien die Überlebensrate bei malignen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter signifikant verbessert. So ist die 5-Jahres- Überlebensrate der jährlich an Krebs erkrankten Kinder unter 15 Jahren auf 74 % angestiegen (1). Bis zum Alter von 45 Jahren erkranken weitere ca Männer und Frauen an Krebs; die Überlebenswahrscheinlichkeit über alle Altersgruppen beträgt etwa 50 %. Somit ist pro Jahr von ca Überlebenden einer Krebserkrankung bis zum Alter von 14 Jahren, von weiteren ca Überlebenden bis zum Alter von 35 Jahren und von noch einmal ca Überlebenden bis zum Alter von 45 Jahren in Deutschland auszugehen. Werden bei Kindern bis zum Alter von 14 Jahren am häufigsten Leukämien (34 %), Erkrankungen des Zentralnervensystems (20 %) und Lymphome (13 %) diagnostiziert, so nehmen mit zunehmendem Alter bis 45 Jahre bei den Frauen das Mammakarzinom (26 %) und das Zervixkarzinom (15 %), bei Männern das Hodenkarzinom (18 %) an Bedeutung zu (1). Zum Zeitpunkt der Erkrankung sehen die Patienten den Fertilitätserhalt als weniger wichtig an. Überleben sie die Tumorerkrankung, so wünschen sich 76 % der Frauen und Männer ein Kind (2). Allerdings haben viele aufgrund der Schädigung der Gonaden durch eine Chemo- und/oder Strahlentherapie keine Möglichkeit, diesen Wunsch zu verwirklichen. So liegen die Amenorrhoe- und Azoo-/Oligozoospermieraten in Abhängigkeit von Art Risiken zytotoxischer Therapien für einen Kinderwunsch bei Chemotherapien und Bestrahlungen Amenorrhoe prämatures Ovarialversagen (POF) Erhöhung des Risikos eines Tumorrezidivs? genetische Aberrationen der Nachkommen? letale Mutationen bei männlichen Nachkommen? bei Bestrahlungen Reduzierung der Uterusgröße, Rigiditätszunahme Implantationsstörung bei Reduzierung der Endometriumdicke Frühaborte Plazentainsuffizienz Frühgeburt bei vorzeitiger Wehentätigkeit Tab. 1: Zytotoxische Therapien und mögliche Nachteile für Konzeption und Schwangerschaft. und Dosis der zytotoxischen Therapie und dem Alter der Patienten häufig bei ca % (3 7). Auch bei einer regelmäßigen Menstruationsblutung nach der Therapie ist von eingeschränkten Konzeptionschancen auszugehen, da sich mit hoher Wahrscheinlichkeit eine vorzeitige Erschöpfung der Ovarialreserve im Sinne eines prämaturen Ovarialversagens entwickelt (8) (s. Tab. 1). Die rasanten Fortschritte in der Reproduktionsmedizin der letzten Jahre und die aktuelle Entwicklung neuer Techniken zum Erhalt der Fertilität und zur Konservierung von Keimzellen sowie Gonadengewebe eröffnen neue Chancen des Fertilitätserhalts bei Patientinnen, die sich einer zytotoxischen Therapie unterziehen müssen. Kinderwunsch nach zytotoxischen Therapien ein Risiko für die Nachkommen? Eine große Sorge ehemals zytotoxisch therapierter Patientinnen mit Kinderwunsch ist, dass ihre Nachkommen genetisch geschädigt sein könnten. Epidemiologische Daten aus Katastrophengebieten wie Tschernobyl mit einer erhöhten Rate von Fehlbildungen bei Kindern strahlenexponierter Eltern (9, 10) und Daten aus Tierversuchen, in denen eine Weitergabe von induzierten Mutationen an Folgegenerationen nachgewiesen wurde (11), lassen diese Sorge in der Tat begründet erscheinen. Zur Quantifizierung des Risikos genetischer Erkrankungen bei Kindern zytotoxisch behandelter Eltern wurden mehrere Studien durchgeführt (12 14). In keiner der Untersuchungen war das Risiko genetischer Erkrankungen statistisch signifikant erhöht. Jedoch kann bei der derzeitigen Datenlage eine bisher unentdeckte Risikoerhöhung von maximal 76 % nicht ausgeschlossen werden (14). Interessanterweise war das Geschlechterverhältnis der Nachkommen zugunsten der Mädchen ver- 1122

2 schoben, was auf letale Mutationen des X-Chromosoms zurückzuführen sein könnte. Es kann somit von einem sehr begrenzten Risiko genetischer Erkrankungen der Nachkommen zytotoxisch therapierter Patienten bei einer Schwangerschaft mindestens ein Jahr nach der Therapie ausgegangen werden, gänzlich ausgeschlossen werden kann ein solches Risiko jedoch nicht. Fertilitätserhaltende Chirurgie Die Maßnahmen der fertilitätserhaltenden Chirurgie kann man unterteilen in Versuche, bei Tumorbefall eines Organs des weiblichen Reproduktionssystems organerhaltend zu operieren und in Operationen, die das innere Genitale vor einer Schädigung durch eine Bestrahlung schützen sollen. Die Erfahrungen zu organerhaltenden Operationen sind begrenzt. Deshalb sind eine sorgfältige Nutzen-Risiko- Abschätzung und eine ausführliche Aufklärung der Patientinnen zwingend erforderlich. Begrenzte Daten liegen in diesem Zusammenhang für die Trachelektomie beim Zervixkarzinom (15, 16), die unilaterale Adnexektomie bei malignen Keimzelltumoren, Borderline-Tumoren und Frühstadien des Ovarialkarzinoms (17) sowie für die Gestagenbehandlung beim Korpuskarzinom im Stadium FIGO Ia und einem niedrigen Proliferationsgrad (18 20) vor. Techniken zum Erhalt der physiologischen Ovarialfunktion ovarielle Transposition vor Bestrahlungen des Beckens Vorteil: Nachteile: derzeit einziges Verfahren der Ovarialprotektion bei Bestrahlungen operative Intervention ggf. Durchtrennung der Tube erforderlich Häufigkeit der Entwicklung von Ovarialzysten: 25 % Risiko einer ischämischen Ovarialschädigung: 4 % GnRH-Analoga bei Chemotherapien Vorteil: Nachteile: risikoarme und nebenwirkungsarme Therapie nur bei postpubertären Frauen wirksam therapeutischer Effekt noch nicht eindeutig bewiesen Tab. 2: Maßnahmen zum Schutz der Ovarien Vor- und Nachteile. Soll das kleine Becken bestrahlt werden, so kann zum Schutz der Ovarien eine ovarielle Transposition (s. Tab. 2) durchgeführt werden, da die Bestrahlung des Beckens mit Gy in einer Studie bei 20 von 25 Frauen zu einer Amenorrhoe führte (4). Durch eine Transposition der Ovarien konnte in einer anderen Studie die Strahlendosis auf unter 9 Gy gesenkt werden, wodurch nur 2 von 18 Frauen amenorrhoisch wurden (21). Allerdings sollten diese Daten nicht darüber hinwegtäuschen, dass bereits wesentlich geringere Strahlendosen zu einer Ovarialschädigung führen, die zwar nicht sofort durch eine Amenorrhoe, aber später durch ein prämatures Ovarialversagen in Erscheinung tritt. So berechneten Wallace et al. (22) eine Zerstörung von 50 % der Oozyten bei einer Strahlendosis von unter 2 Gy. Der Nachteil einer Transposition, die gefäßschonend per Laparotomie (23) oder Laparoskopie (24) durchgeführt werden kann, ist neben der Notwendigkeit einer operativen Intervention die Ausbildung von Ovarialzysten bei ca. 25 % der Patientinnen (25). Das Risiko der ovariellen Ischämie, die unabhängig von der Bestrahlung bei 4 % der Patientinnen zu einer Amenorrhoe führte (25), ist in Relation zum Nutzen dieser Therapie als begrenzt relevant anzusehen. Möglichkeiten und Grenzen fertilitätserhaltender Therapien IVF und ICSI Die In-vitro-Fertilisation (IVF) und die intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) sind mit insgesamt ca Behandlungszyklen im Jahr 2002 (26) klinisch voll etablierte Techniken der assistierten Reproduktion, die bei Patientinnen vor einer zytotoxischen Therapie angewendet werden können (s. Tab. 3 auf S. 1124). Der Vorteil dieser Behandlungen liegt in der hohen Schwangerschaftsrate, die mit kryokonservierten, fertilisierten Oozyten erreicht werden kann. So wurden im Jahr 2002 laut Deutschem IVF-Register pro Stimulationszyklus ca. 9 Eizellen gewonnen, von denen ca. 55 % fertilisiert werden konnten. Die Schwangerschaftsrate pro Transfer von ca. 2 kryokonservierten fertilisierten Oozyten lag bei knapp 20 %. Bedenkt man, dass diese Zahlen bei Frauen erhoben wurden, deren Erfolgschancen aufgrund ihres Alters von durchschnittlich ca. 35 Jahren und aufgrund anderer Fertilitätseinschränkungen begrenzt waren, so ist von höheren Schwangerschaftsraten bei Frauen nach einer Tumorerkrankung auszugehen. Nach dem Transfer aller bei einer Follikelpunktion gewonnenen kryokonservierten fertilisierten Oozyten kann von einer kumulativen Schwangerschaftsrate von ca. 40 % ausgegangen werden. Allerdings sind diese gut etablierten Techniken mit Nachteilen verknüpft, die eine Anwendung vor einer zytotoxischen Therapie meistens nicht zulassen. So muss die zytotoxische Therapie wegen der Notwendigkeit einer ovariellen Stimulationsbehandlung um mindestens 3 Wochen aufgeschoben werden. Des Weiteren muss die Patientin in einer festen Partnerschaft leben bzw. sollte, je nach Landesrecht, sogar verheiratet sein, um ein aufwendiges Genehmigungsverfahren für eine IVF/ICSI bei DIAGNOSTIK + THERAPIE 1123

3 Techniken zur Konservierung von Keimzellen Technik Zeitbedarf 1 erreichbare Schwangerschaftsraten 2 In-vitro-Fertilisation (IVF) ca. 3 5 Wochen ca. 40 % intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) ca. 3 5 Wochen ca. 40 % Oozytenkonservierung, gefolgt von ICSI ca. 3 5 Wochen ca % In-vitro-Maturation (IVM), gefolgt von ICSI ca Wochen ca % autologe Transplantation von konserviertem Ovarialkortex ca. 1 2 Woche 1 Schwangerschaft (experimentell) xenologe Transplantation von konserviertem Ovarialkortex ca. 1 2 Woche bisher keine (experimentell) 1 Der Zeitbedarf entspricht der Zeit, die für die angegebene Technik von der Erstvorstellung der Patientin bis zum Beginn der zytotoxischen Therapie benötigt wird. 2 Die erreichbaren kumulativen Schwangerschaftsraten beruhen auf der Gewinnung von ca. 10 Oozyten und beziehen die verringerte Schwangerschaftsrate nach Kryokonservierung mit ein. Sie sind eine grobe Abschätzung und dienen zum Vergleich der Erfolgsraten der dargestellten Techniken (vgl. auch Text). Tab. 3: Zusammenstellung etablierter und noch in der Erprobung befindlicher Techniken zur Keimzellkonservierung. unverheirateten Paaren zu vermeiden. Kann die zytotoxische Therapie nach der Diagnosestellung um einige Wochen verschoben werden, so ist eine IVF/ICSI-Behandlung in diesem Zeitfenster theoretisch möglich. Gerade beim häufigsten Malignom der Frau, dem Mammakarzinom, das häufig östrogenabhängig ist, besteht allerdings das Risiko der Tumorprogression durch die erhöhten Östrogenspiegel. Die Verwendung von Aromatasehemmern und von Antiöstrogenen wie Tamoxifen (27) während der ovariellen Stimulation soll hier zu niedrigeren Östrogenspiegeln bei der hormonellen Stimulation (28) und durch die antiöstrogene Wirkung auf die Tumorzellen zu einem verringerten Risiko einer Tumorprogression führen (29). Allerdings sind diese Therapieansätze als experimentell zu werten es liegen keine Daten vor, die eine verringerte Tumorprogression unter einer solchen Behandlung belegen würden. Oozyten-Kryokonservierung Lebt die Patientin nicht in einer festen Partnerschaft, so wäre die Fertilisierung der Oozyten zum Zeitpunkt der Oozytenentnahme lediglich mit Fremdsperma möglich. Ein solches Vorgehen, heterologe IVF genannt, ist jedoch für die meisten Patientinnen nicht akzeptabel. Fortschritte bei der Konservierung unfertilisierter Oozyten bieten hier neue Perspektiven, insbesondere bei Frauen ohne feste Partnerschaft (s. Tab. 3). Die erste Schwangerschaft nach der Befruchtung kryokonservierter Oozyten wurde in den achtziger Jahren publiziert (30). Allerdings führte erst die Verbesserung der Labortechniken, insbesondere die Optimierung der hochsensiblen Einfrier- und Auftautechniken, zu Schwangerschaftsraten, die den Einsatz dieses Verfahrens bei speziellen Indikationen zunehmend ermöglichen. Die Überlebensrate nach dem Auftauen, die Implantations- und Schwangerschaftsrate sowie die Geburtenrate sind inzwischen bei kryokonservierten Oozyten und kryokonservierten Embryonen ähnlich (31, 32). Yang et al. (32) ermittelten im Rahmen eines (in Deutschland nicht verfügbaren) Eizellspendeprogramms bei 24 Zyklen mit kryokonservierten Oozyten eine kumulative Schwangerschaftsrate von 45 % pro Punktionsversuch. Allgemein wird von einer Schwangerschaftsrate von 3 4 % pro Oozyte ausgegangen, was einer durchschnittlichen kumulativen Schwangerschaftsrate von % pro Punktionsversuch entsprechen dürfte. Auch die Untersuchungen zur strukturellen Integrität kryokonservierter Oozyten (33, 34) sowie die Geburt von Kindern ohne größere Fehlbildungen (32) lassen die Kryokonservierung unfertilisierter Oozyten vor einer zytotoxischen Therapie trotz limitierter Erfahrungen als ein Verfahren mit kalkulierbarem Risiko und relativ hohen Erfolgschancen erscheinen. Entsprechend wurde auch in Großbritannien bereits im Jahr 2000 die Oozytenkonservierung im Rahmen eines Programms zum Fertilitätserhalt von Tumorpatientinnen etabliert und führte 2002 zur ersten Geburt eines Babys nach Oozyten-Kryokonservierung (35). In-vitro-Maturation Mit der Kryokonservierung von Ozyten existiert bereits ein Verfahren, das die Konservierung weiblicher Keimzellen ohne vorhergehende Fertilisierung erlaubt (s. Tab. 3). Allerdings muss für die Gewinnung reifer Oozyten das Ovar wie bei der konservativen IVF über teils mehrere Wochen stimuliert und somit die Einleitung einer zytotoxischen Therapie verschoben werden. Ist eine solche Verschiebung nicht möglich, so können die Oozyten ohne 1124

4 vorhergehende ovarielle Stimulation durch eine transvaginale Punktion unreifer Follikel gewonnen werden. Die unreifen Oozyten werden dann im Labor über ca. 2 Tage in vitro nachgereift (In-vitro-Maturation, IVM). Abschließend werden sie direkt oder nach einer Fertilisierung kryokonserviert. Obwohl nur begrenzte klinische Erfahrungen mit dieser Technik vorliegen, die 1998 in Kopenhagen erstmals zu einer Schwangerschaft geführt hat, dürfte sie in den nächsten Jahren eine zunehmende Akzeptanz auch in der Kinderwunschtherapie finden, da die fehlende ovarielle Stimulation eine erhebliche Kostenreduzierung bedeutet und das Risiko eines ovariellen Überstimulationssyndroms vermieden werden kann. Die Schwangerschaftsraten dieses Verfahrens hängen entscheidend von der Zahl der gewonnenen Oozyten und somit von der Zahl der vaginal punktierbaren, d.h. sichtbaren Follikel ab. Chian et al. (36) and Cha et al. (37) konnten bei PCO-Patientinnen durchschnittlich ca. 10 Oozyten gewinnen, was zu einer kumulativen Schwangerschaftsrate von ca % pro Punktionsversuch führte. Bei Patientinnen ohne PCO ermittelten Mikkelsen et al. (38) bei 87 Aspirationen eine Schwangerschaftsrate von 13 %. Eine erhöhte Fehlbildungsrate wurde bisher nicht dokumentiert. Somit stellt die In-vitro-Maturation bei Patientinnen, deren zytotoxische Therapie nur kurzzeitig aufgeschoben werden kann und deren Alter eine vaginale Ovarialpunktion erlaubt, eine realistische Therapieform dar, deren Erfolgsaussicht jedoch individuell aufgrund der Zahl sonographisch sichtbarer Follikel kalkuliert werden muss. Kryokonservierung von Ovarialgewebe Die Konservierung von Ovarialgewebe ist durch die erste erfolgreiche Fertilisierung einer Oozyte, die von zuvor kryokonserviertem, auf den Unterarm einer Patientin transplantiertem Ovarialgewebe gewonnen werden konnte, in den Fokus des öffentlichen Interesses gerückt. Oktay et al. (39) haben mit diesem Erfolg zwar einen großen Schritt in Richtung der Verwendung von kryokonserviertem Ovarialgewebe gemacht. Die Tatsache, dass sich nach mehreren Versuchen der Konservierung des gesamten Kortex eines Ovars jedoch bisher lediglich ein 4-zelliger Embryo entwickelt hat, zeigt, dass noch viele Jahre bis zur verlässlichen Anwendung eines solchen Verfahrens vergehen werden (s. Tab. 3 auf S. 1124). Obwohl inzwischen eine belgische Arbeitsgruppe von einer Geburt nach einer orthotopen Transplantation von Ovarialgewebe berichtete (59), dürfte möglicherweise in Zukunft die heterotope autologe Transplantation wegen der besseren Erreichbarkeit des Ovarialgewebes bei einer Follikelpunktion favorisiert werden. Andere Ansätze wie die Transplantation eines ganzen Ovars führten bisher lediglich zu einem Hormonanstieg (40) oder waren nur im Tiermodell möglich (41). Als rein experimentell ist auch die xenologe Transplantation von Ovarialgewebe anzusehen: Zur Vermeidung einer Retransplantation von Tumorzellen bei systemisch metastasierenden Neoplasien oder bei Ovarialtumoren und Ovarialmetastasen wird Ovarialgewebe in immundefiziente Mäuse transplantiert, wo Follikel heranreifen und zur Gewinnung der Oozyten punktiert werden können (42). Soll eine Konservierung von Ovarialgewebe erfolgen, so wird entweder laparoskopisch das ganze Ovar reseziert oder es werden multiple Ovarialbiopsien durchgeführt (43). Bei der Entnahme eines ganzen Ovars wird das kortikale Gewebe in schmale Streifen geschnitten und zur Verringerung des ischämisch bedingten Follikelverlusts schnellstmöglich unter Verwendung von Kryoprotektiva konserviert. Sollten nach einem ausreichend langen rezidivfreien Intervall eine Ovarialinsuffizienz und ein Kinderwunsch vorliegen, so wird das Gewebe an eine gut zugängliche Körperregion, z.b. subkutan auf den Unterarm oder auf das Ovar transplantiert und die Patientin ggf. mit Gonadotropinen stimuliert. Das Verfahren der Konservierung und Transplantation von Ovarialgewebe stellt somit eine experimentelle Technik dar, die in Zukunft eine Generierung von Follikeln erlauben könnte. Allerdings sollte dieses Verfahren aufgrund seines experimentellen Charakters und aufgrund der Zerstörung von Ovarialgewebe bei der Gewebeentnahme derzeit nur nach einer sehr sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden und wenn andere Techniken zum Fertilitätserhalt nicht möglich oder nicht praktikabel sind, wenn die Oozyten durch die zytotoxische Therapie mit einer großen Wahrscheinlichkeit komplett zerstört werden oder falls ein Tumorbefall des Ovars vorliegt. GnRH-Analoga während der Chemotherapie ein effektives Ovarialprotektivum? Trotz der ermutigenden Fortschritte bei der Kryokonservierung von Oozyten und Ovarialgewebe wäre zweifelsohne eine effektive medikamentöse Ovarialprotektion unter der Chemotherapie als eine ideale Form des Fertilitätserhalts anzusehen. Erste Versuche mit hoch dosierten Gestagenen wurden durch GnRH-Analoga abgelöst, die im Tiermodell und zwischenzeitlich auch im Humansystem ermutigende Effekte aufgezeigt haben (s. Tab. 3). Die Grundlage einer solchen Therapie ist die wesentlich geringere Schädigung des Ovars durch eine Chemotherapie bei präpubertären Mädchen. Da ruhende Ovarien, d.h. Ovarien ohne FSH-Stimulation, weniger empfänglich für toxische Chemotherapien sind, wird die FSH-Ausschüttung postpubertärer Frauen mit Hilfe von GnRH-Analoga gehemmt. 1126

5 Dennoch wird diese Therapieform international kontrovers diskutiert, da zum einen die kontinuierliche Rekrutierung von Primär- und Sekundärfollikeln nicht vom FSH gesteuert wird (44) und zum anderen die klinischen Daten nicht einheitlich sind: Bei der Ratte (45, 46) und beim Rhesusaffen (47) hemmte eine Behandlung mit GnRH-Analoga die Cyclophosphamid-induzierte Abnahme von Primordialfollikeln. Des Weiteren führte bei 60 Patientinnen die Gabe von GnRH während einer Chemotherapie wegen eines Non-Hodgkin-Lymphoms, einer Leukämie oder eines systemischen Lupus erythematodes bei nur 7 % der Frauen zu einer Amenorrhoe im Vergleich zu ca. 55 % einer Kontrollgruppe von 60 Patientinnen ohne GnRH-Analoga (48). Bis auf eine sehr kleine Pilotstudie von Pacheco et al (49) mit ähnlichen Ergebnissen wurden diese Daten bei jungen Patientinnen jedoch nur von Blumenfeld et al. (48) erhoben. Eine Studie mit insgesamt 31 Patientinnen, die GnRH-Analoga als Nasenspray appliziert hatten, konnte keinen ovarialprotektiven Effekt nachweisen (50). Allerdings wurde letzteres Studienergebnis mit der geringeren Effektivität von nasal applizierten GnRH-Analoga begründet. Aufgrund der ermutigenden, aber nicht eindeutigen Datenlage zur Wirksamkeit von GnRH-Analoga als Ovarialprotektiva kann diese Medikation zwar jungen, chemotherapeutisch behandelten Frauen, insbesondere bei fehlenden therapeutischen Alternativen zum Fertilitätserhalt, verabreicht werden, eine generelle Empfehlung kann jedoch derzeit noch nicht ausgesprochen werden. Werden GnRH-Analoga während einer Chemotherapie appliziert, so sollten sie idealerweise 1 2 Wochen vor deren Beginn verabreicht werden, da die initiale FSH-Freisetzung (flare-up) zu einer unerwünschten ovariellen Stimulation führt. Des Weiteren sind monatlich oder 3-monatlich zu applizierende Depotpräparate zu empfehlen, deren supprimierende Wirkung bis 1 2 Wochen nach der letzten Chemotherapie anhalten sollte. Einfluss einer zytotoxischen Therapie auf uterine Funktion und Schwangerschaftsverlauf Wird eine Patientin nach einer zytotoxischen Therapie schwanger, so stellt sich die Frage, wie hoch das Risiko eines gestörten Schwangerschaftsverlaufs im Sinne einer Fehloder Frühgeburt ist. Durch die Bestrahlung des Beckens reduzieren sich insbesondere bei präpubertären Mädchen das Uterusvolumen und die Endometriumdicke (51, 52). Die Wahrscheinlichkeit einer Fehlgeburt scheint von der Strahlendosis abzuhängen. Eine Bestrahlungsdosis unter 10 Gy führte bei 5 Patientinnen nach Chemotherapie und Ganzkörperbestrahlung zu keiner Fehlgeburt (53). Eine Bestrahlung mit Gy hingegen führte bei 6 von 16 Schwangerschaften (38 %) und eine Bestrahlung mit Gy wegen eines Wilms-Tumors bei 9 von 40 Schwangerschaften (22 %) zu einem Abort (12). Auch das Risiko einer Frühgeburt ist nach einer Bestrahlung erhöht. 5 von 8 Schwangerschaften nach Chemotherapie und Ganzkörperbestrahlung wurden vorzeitig beendet (53). Nach einer Bestrahlung wegen eines Wilms-Tumors war das Gewicht der Kinder im Durchschnitt um 300 g geringer als bei unbestrahlten Kontrollen (12). Als Ursache für die Fehlund Frühgeburten werden eine reduzierte Elastizität des Uterus aufgrund einer strahleninduzierten Fibrose und eine Schädigung der uterinen Gefäße angesehen. Im Gegensatz zu Bestrahlungen scheint nach Chemotherapien kein erhöhtes Risiko für eine Fehlgeburt oder eine Frühgeburt vorzuliegen (53, 54). Schwangerschaft ein ungünstiger Prognosefaktor für die Tumorerkrankung? Werden die Möglichkeiten eines Fertilitätserhalts nach einer zytotoxischen Therapie diskutiert, so sollte auch eine kritische Evaluation der Risiken eines Tumorrezidivs durch eine Schwangerschaft erfolgen. Eine solche Evaluation ist jedoch deutlichen Limitationen unterworfen, da die Erfahrungen auf wenigen Studien mit begrenzten Fallzahlen beruhen. Die meisten Daten liegen zur Rezidivhäufigkeit nach einem therapierten Mammakarzinom und einer darauf folgenden Schwangerschaft vor, da gemäß mehrerer Studien ca. 5 % der Frauen nach Brustkrebs eine Schwangerschaft austragen (55 57). Nach einem Mammakarzinom wäre theoretisch aufgrund seiner Hormonabhängigkeit am ehesten von einer Verschlechterung der Prognose durch eine Schwangerschaft auszugehen. In 4 Studien mit 91, 173, 53 und 438 entbundenen Patientinnen im Zustand nach Mammakarzinom wurde jedoch keine Verschlechterung der Prognose festgestellt (55 58). Die Untersucher fanden sogar eine 4,8fach größere Überlebenswahrscheinlichkeit bei den Frauen, die ein Kind geboren hatten, was auf einen healthy mother effect zurückgeführt wurde. Sankila et al. (55) erklärten diesen Effekt damit, dass nur gesunde und somit widerstandsfähigere Frauen, die sich bezüglich ihrer Grunderkrankung gesund fühlen, auch eine Schwangerschaft anstreben. Allerdings muss bei der Interpretation der ermutigenden Zahlen berücksichtigt werden, dass das Patientinnenkollektiv nicht sehr groß war, dass keine detaillierte Auswertung bei Frauen mit hormonrezeptorpositivem Tumorgewebe vorliegt und dass ein Rezidiv, auch wenn es DIAGNOSTIK + THERAPIE 1127

6 Heidelberger Modell zum Fertilitätserhalt bei zytoxischen Therapien präpubertär Konservierung von Ovarialgewebe für autologe Transplantation Becken- Bestrahlung: ovarielle Transposition kein östrogensensibler Tumor konventionelle ovarielle Stimulation, dann GnRH ohne Partner: Konservierung von Oozyten postpubertär Chemo kann um 3 5 Wochen verschoben werden östrogensensibler Tumor ovarielle Stimulation plus Tamoxifen, dann GnRH mit Partner: IVF/ICSI und Konservierung Chemo kann nur kurz verschoben werden In-vitro- Maturation oder Konservierung von Ovarialgewebe für autologe Transplantation, dann GnRH Abb. 1: Interdisziplinäres Vorgehen zum Fertilitätserhalt nach dem Heidelberger Modell. Somit ist davon auszugehen, dass die Anwendung dieser Techniken auf einige Zentren beschränkt wird, die die logistischen Voraussetzungen für eine effiziente Umsetzung der Therapiemöglichkeiten unter dem zeitlichen Druck des Therapiebeginns bei onkologischen Erkrankungen und eine integrierte Organisationsstruktur aller onkologischen Kliniken vor Ort aufweisen. Des Weiteren muss aufgrund des experimentellen Charakters einiger der Therapien eine Organisationsstruktur geschaffen werden, in deren Rahmen eine individuelle und kompetente, interdisziplinäre, medizinische sowie psychologische Beratung vor der Durchführung der Behandlungen ermöglicht wird. Die Etablierung des Heidelberger National Center for Tumor Diseases (NCT) als integriertes Zentrum aller onkologischen Universitätskliniken unter Einschluss von Forschungseinrichtungen wie dem Deutschen Krebsforschungszentrum stellt beispielsweise eine günstige logistische Organisationsstruktur dar, die die Durchführung fertilitätserhaltender Therapien bei zytotoxisch therapierten Patientinnen aus einem größeren Einzugsgebiet erlaubt. Entsprechend wird derzeit an der Heidelberger Abteilung für Endokrino- logie und Fertilitätsstörungen ein Programm zum Fertilitätserhalt gemäß des in Abbildung 1 dargestellten Heidelberger Modells interdisziplinär implementiert. Literatur bei den Autoren bei schwangeren Frauen nicht häufiger zu sein scheint, bei jungen Müttern eine andere ethische Dimension hat. Ausblick Die dargestellten Ausführungen zeigen zum einen, dass gegen eine Schwangerschaft nach einer zytotoxischen Therapie nach einem ausreichend langen rezidivfreien Intervall aus medizinischer Sicht keine relevanten Einwände bestehen. Zum anderen verdeutlichen sie das große Potential moderner Reproduktionstechniken, Keimzellen und Ovarialgewebe für den Fall einer Ovarialinsuffizienz bei späterem Kinderwunsch zu konservieren. Allerdings sollten diese Techniken nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Beurteilung und einer entsprechenden Aufklärung angewendet werden. Des Weiteren sind einige der angewandten Techniken wie die Oozytenkonservierung und die In-vitro-Maturation noch nicht voll etabliert oder wie die Konservierung von Ovarialgewebe sogar als rein experimentell anzusehen. Für die Autoren PD Dr. med. Michael von Wolff Abteilung für Gynäkologische Endokrinologie und Fertilitätsstörungen der Universitäts- Frauenklinik Heidelberg Vossstraße 9 D Heidelberg 1128