Fertilitätserhaltung bei Tumorerkrankungen der Frau

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1 Krebsepidemiologie Fertilitätserhaltung bei Tumorerkrankungen der Frau Ca. 6% der Krebserkrankungen der Frauen in der Schweiz treten im Alter < 40 Jahre auf Ruth Stiller Klinik für Reproduktions-Endokrinologie UniversitätsSpital Zürich BfS 2013 Bedeutung der Fertilitätserhaltung nimmt zu Einflussfaktoren auf den Grad der ovariellen Schädigung Ovarielle Schädigung Typ des Chemotherapeutikums Typ des Chemotherapeutikums und/oder Radiotherapie Alter der Patientin Donnez and Dolmans, Clin Obstet Gynecol

2 Ovarielle Schädigung Typ des Chemotherapeutikums und Alter Ovarielle Schädigung Typ des Chemotherapeutikums und Alter Einschätzung des individuellen Patientinnenrisikos für eine Ovarialschädigung Meirow et al., Clin Obstet Gynecol, 2010 Chung et al., Fertil Steril 2013 Einflussfaktor Radiotherapie und Alter Ovarialfunktionsverlust je nach Strahlendosis: 20 Gy: komplette Ovarialinsuffizienz bei Neugeborenen 18.4 Gy: komplette Ovarialinsuffizienz bei Mädchen bis 10 J Gy: komplette Ovarialinsuffizienz bei Jugendlichen bis 20 J. 6 Gy: komplette Ovarialinsuffizienz bei Frauen > 40 J. Einflussfaktor Radiotherapie und Strahlenfeld Ovarialinsuffizienz je nach Strahlenfeld: (Bath et al., Br J Obstet Gynaecol 1999) Beide Ovarien im Strahlenfeld: 68% Beide Ovarien am Rand des Strahlenfeld: 14% Beide Ovarien ausserhalb des Strahlenfeld: 0% Cave: Uterus ist sehr vulnerabel: Uterusvolumen kann sich um bis zu 40% reduzieren (Critchley et al., Hum Fertil 2002) Lushbaugh et al., Cancer 1976; Wallace et al, Br J Radiol 1989, Wallace et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005) 2

3 Vorgehen bei Fertilitätserhaltung Möglichkeiten der Fertilitätserhaltung Evaluation der individuellen Situation Geplante onkologische Therapie: individuelles Risiko für das Entstehen der ovariellen Insuffizienz Zeitraum bis zum Beginn der zytotoxischen Therapie Ovartransposition alleinige RT Ovar Fertilitätsschonendes operatives Vorgehen Alter der Patientin Kontrolle der Hormonparameter / Ultraschall zur Abschätzung des follikulären Pools: AFC, FSH, AMH (falls genügend Zeit besteht) Ausführliche Beratung der Patientin / der Eltern über die möglichen Optionen Ovarialkryokonservierung IVF/ICSI Zygotenkryokonservierung Kryokonservierung immaturer Oozyten Kryokonservierung maturer Oozyten Ovarienschutz mit GnRHa Fallbeispiel 27j. Patientin mit invasiv-duktalem Mamma-Ca. pt1c, pn1a, L0, G2, ER/PR 100% Pos. FA für Mamma-Ca (BRCA2 Gen pos) Empfohlene onkologische Therapie: Chemotherapie: 4xAC, 12x Taxol endokrine Therapie mit Tamoxifen und ovarieller Suppression mit GnRH Radiotherapie: Bestrahlung des Restdrüsenkörpers sowie des Lymphabflusses Kryokonservierung von Ovarialgewebe Vorgehen (laparoskopische) einseitige Ovarektomie/Teilovarektomie Gewinnung des ovariellen Kortex und Schneiden in 0.5 cm 2 grosse Stücke Kryokonservierung mittels slow-freezing protocol 3

4 Diskussionspunkte Rezidivrisiko von Malignomen? Überlebensrate der Follikel? Nach Kryokonservierung überleben 50 80% der Follikel Nach Retransplantation überleben <50% der Follikel, da es 4-5 Tage dauert bis das Gewebe reoxygeniert ist Optimaler Retransplantationsort? Heterotop oder orthotop möglich abhängig von der Art des Karzinoms, dem Stadium und der Anzahl transferierter maligner Zellen Aktuell noch fehlende zuverlässige Screeningmethode für Karzinomzellen im kryokonservierten Gewebe, jedoch Entwicklung von verbesserten Methoden (Jadoul et al., Hum Reprod Update 2010) Dolmans et al., Fertil Steril 2013 Fertilitätserhaltung? Fertilitätserhaltung / Dänemark (2004) 31% Lebendgeburten nach Retransplantation Dauer der Ovarialfunktion von 0 bis > 10 Jahre Mittlerweile > 30 Geburten nach Ovarialkryokonservierung und Retransplantation bekannt * Stopp der Ovarfunktion, ** Pat. verstorben Jensen et al., Hum Repro,

5 Kryokonservierung von Ovarialgewebe Vorteil: Möglichkeit der Fertilitätserhaltung UND Wiedererlangung des prämenopausalen Hormonstatus Einzige Methode ohne grossen Zeitaufschub bis zur zytotoxischen Therapie Einzige Methode bei präpubertären Mädchen. Momentan eine Publikation mit Lebensgeburt nach Retransplantation von präpubertal (5 Jahre altes Mädchen mit Sichelzellanämie) kryokonserviertem Ovargewebe (Demeestere et al., Hum Reprod., 2015) Nachteil: Erhöhte Rate des «empty follicles» bei IVF (29%-35% vs 0,6%-7%), Dysfunktionelle Follikulogenese (Dolmans, Hum Reprod 2009; Stevenson and Lashen, Fertil Steril 2008) Gilt aktuell noch als experimentell Kryokonservierung von fertilisierten oder maturen Oozyten Vorkernstadium Oozyte MII Kryokonservierung Kryokonservierung von fertilisierten oder maturen Oozyten Voraussetzung: genügend Zeit bis zur CT Konventionelle Stimulation: Downregulierung Mens min. 10d Mens ZT Vorteil: - Standardisiertes Vorgehen mit bekannten guten Schwangerschaftsraten Nachteil: Stimulation 10-14d Downregulierung min. 14d ZT Stimulation 10-14d - Abwarten der Menstruation Kurz oder Antagonistenprotokoll Langprotokoll Kryokonservierung von fertilisierten oder maturen Oozyten Zyklusunabhängige Stimulationsbeginn möglich (aber noch keine Langzeitdaten hinsichtlich Outcome vorliegend): Späte Follikelphase Lutealphase Nach Ovulationsinduktion Cakmak and Rosen, Fertil Steril,

6 Kryokonservierung von fertilisierten oder maturen Oozyten Problem: Bei der notwendigen Superstimulation stark erhöhter Anstieg von Estradiol Zusätzliche Gabe von Letrozol bei und nach der Superstimulation Stimulationsregime bei östrogensensiblen Tumoren Femara 5mg/d während Stimulation Outcome: 18 Oozyten davon 14 matur 10 diploid fertilisiert und kryokonserviert Reddy and Oktay, Fertil Steril, 2012 Outcome nach ET bei St.n. Mamma-Ca Kryokonservierung von Vorkernstadien (n=33) Frauen zwischen 35-37J Gleiche SS-Raten bei Auftauzyklen von Stimulationen mit Letrozol aufgrund von Mamma-Ca, im Vergleich zur Kontrollgruppe mit Sterilität Vorteil Standardisierte Methode mit guten Schwangerschaftsraten Nachteil Längere Dauer bis zum Beginn der Chemotherapie - insbesondere bei konventionellem - Zyklusunabhängiger Stimulationsbeginn möglich, aktuell aber noch keine grossen Studien hinsichtlich Schwangerschaftsraten Partner notwendig Risiko eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms Oktay et al., J Clin Oncol,

7 Kryokonservierung maturer Oozyten Kryokonservierung maturer Oozyten Vorgehen: Stimulation wie zur herkömmlichen IVF Behandlung Entnahme von reifen Oozyten Kryokonservierung mittels Vitrifikation Vitrifikation: Neue Methode der ultraschnellen Kryokonservierung, dadurch wesentlich geringere Problematik bei der Oozyte Nach dem warming, Fertilisierung mittels Spermien und Embryotransfer Mittlerweile zu einer Standartmethode deklariert Oktay et al., Fert Steril, 2006, Sonmezer et al., Hum Reprod Update 2004, Mc Laren Obstet Expert Review 2012 Kryokonservierung maturer Oozyten Vorteil: Standardisierte Methode Kein Partner notwendig Nachteil: Schwangerschaftsraten tiefer als bei Kryokonservierung von Zygoten: 5-6% Lebendgeburtrate pro erwärmter Oozyte Längerer Zeitdauer bis zum Beginn der zytotoxischen Therapie Risiko eines ovariellen Überstimulationssyndroms Gonadotropin Releasing Hormon Analoga (GnRH a) Mögliche Wirkungsweise Schaffung eines hypogonadotropes Milieus - dadurch weniger Heranreifen von Oozyten Verminderte Ovarperfusion (Kitajima et al., Endokrinol, 2006) geringe Exposition der Ovarien zum CT geringerer gonadotoxische Effekt Direkter protektiver Effekt Blumenfeld, von Wolff; Hum Reprod Update,

8 Gonadotropin Releasing Hormon Analoga Zusammenfassung RCTs and GnRHa Vorgehen: Injektion möglichst Beginn Tage vor Chemotherapie Dauer der Wirkung bis mindestens 3 Wochen nach Ende der Chemotherapie 10 bis 14 Tage nach der Injektion Start einer meist ausgeprägten vaginale Blutung - Zeitgleich zum NADIR? Problem: Unterschiedliche Definitionen von erhaltender Ovarialfunktion (FSH-Level, regelmässige Mens) Kein primärer Studienansatz hinsichtlich SS-Raten (Oktay and Turan, JAMA Oncol 2015) Blumfeld and Evron, Expert Opin Pharmacother, 2015 Gonadotropin Releasing Hormon Analoga Vorteil Problemlose rasche Applikation keine oder nur geringe Verzögerung der Chemotherapiebeginnes Eintritt einer Amenorrhoe Schutz vor Hypermenorrhoe/ Menorrhaghie insbesondere bei eventueller Thrombozytopenie Antikonzeption Nachteil Postmenopausale Beschwerden Bei Gabe > 6 Monate Reduktion der Knochenmasse Wirksamkeit umstritten 8