Kinderwunsch und Krebs Fertilitätsprotektion

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1 Kinderwunsch und Krebs Fertilitätsprotektion Andreas Jantke Kinderwunschzentrum FERA im Wenckebach-Klinikum Wenckebachstr Berlin Tel Leiter der Sprechstunde für Gynäkologische Endokrinologie, Reproduktionsmedizin und Fertilitätsprotektion Klinik für Frauenheilkunde Europäisches Kompetenzzentrum für Eierstockkrebs (EKZE) Charité Campus Virchow Klinikum Augustenburger Platz Berlin

2 Warum das Thema Kinderwunsch und Krebs? Steigende Überlebensrate bei malignen Erkrankungen u.a. durch Erfolge von Chemotherapie und Radiatio Etwa 8% der weiblichen Malignome treten vor dem 40. Lebensjahr auf (Oktay et al., 2002) In Abhängigkeit von Chemotherapie, Dosis und Alter sowie Radiatiodosis und lokalisation Zerstörung der Ovarialfunktion (hormonell und reproduktiv)

3 Gonadotoxische Präparate Sonmezer et al., Human Reproduction Update, 2004

4 Neuroendokriner Regelkreis

5 Zahl der Oozyten in Abhängigkeit vom Alter Quelle: Baker TG, Reproductive Biology 1972;

6 Follikelzahl Gonadotoxischer Follikelverlust Chemo- und Radiotherapie Alter v. Otte

7 Durch Chemotherapie induzierte Amenorrhoe Alter Chemotherapie Risiko für POF > 40 Jahre < 40 Jahre 6 x CMF, 6x FEC, 6x FAC High-dose EC High risk (> 80%) Jahre > 40 Jahre 6 x CMF, 6x FEC, 6x FAC 4 x AC Mittleres Risiko (20-80%) < 30 Jahre < 40 Jahre 6 x CMF, 6x FEC, 6x FAC 4 x AC Low risk (< 20%) (zusammengestellt aus : Walshe JM, Denduluri N, Swain S Amenorrhea in Premenopausal Women After Adjuvant Chemotherapy for Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology 2006 ; Vol 24, No 36 : ) Unbekannte Ovarialtoxizität bei: Taxane, monoklonale Antikörper, Avastin, Lapatinib, Herceptin, Gemzar

8 Hormone Fertilitäts-Check Basales FSH > 8 mi.e/l bei E2 < 50 pg/ml signalisiert zur Neige gehenden Follikelpool AMH-Werte unter 1,0 ng/ml sind für eine 40- jährige Frau normal und zeigen bei jüngeren geringe Ovarreserve. Prädiktionskraft ist vergleichbar dem AFC Ultraschall Basaler AFC von 13 und höher im Alter von Jahren weist auf gute Ovarreserve hin

9 Premature Ovarian Failure (POF) Folgen: Hitzewallungen Nachtschweiß vaginale Trockenheit / Kolpitis senilis Dyspareunie Mastodynie Depressive Verstimmungen / Stimmungsschwankungen Schlaflosigkeit Konzentrationsstörungen / Vergeßlichkeit Gewichtszunahme Erniedrigtes Estradiol, erhöhtes FSH Erhöhtes Osteoporoserisiko Sterilität!

10 Möglichkeiten bei POF und Kinderwunsch Adoption Eizellspende

11 ESchG 1 (1) Mit Freiheitsstrafe bis zu drei Jahren oder mit Geldstrafe wird bestraft, wer 1. auf eine Frau eine fremde unbefruchtete Eizelle überträgt, 2. es unternimmt, eine Eizelle zu einem anderen Zweck künstlich zu befruchten, als eine Schwangerschaft der Frau herbeizuführen, von der die Eizelle stammt, 3. es unternimmt, innerhalb eines Zyklus mehr als drei Embryonen auf eine Frau zu übertragen, 4. es unternimmt, durch intratubaren Gametentransfer innerhalb eines Zyklus mehr als drei Eizellen zu befruchten, 5. es unternimmt, mehr Eizellen einer Frau zu befruchten, als ihr innerhalb eines Zyklus übertragen werden sollen, Ausfertigungsdatum: 13. Dezember 1990 Verkündungsfundstelle: BGBl I 1990, 2746 Sachgebiet: FNA Stand: Geändert durch Art. 22 G v I 2702

12 Anmerkungen zur Eizellspende widersprüchliche Logik des deutschen Gesetzgebers: - heterologe Insemination erlaubt, - Eizellspende verboten einem in Deutschland betroffenen Paar stehen nur Möglichkeiten im Ausland zur Verfügung (z.b. Spanien, Tschechoslowakei)

13 Das Netzwerk umfasst universitäre und nicht-universitäre reproduktionsmedizinische Zentren der deutschsprachigen Länder Deutschland, Schweiz und Österreich. Für eine Mitgliedschaft im Netzwerk müssen bestimmte Kriterien dauerhaft, nachweislich und verbindlich erfüllt werden, um ein qualitativ gesichertes, einheitliches und am Wohl der Patienten/innen orientiertes Vorgehen zu gewährleisten. Kontakt:

14 Wichtigste Ziele sind: Jede Patientin im reproduktionsfähigen Alter soll vor und nach einer zytotoxischen Therapie hinsichtlich ihrer Fertilität beraten werden können. Alle effektiven fertilitätsprotektiven Therapien sollen flächendeckend angeboten werden. Die Therapien werden weiter entwickelt, optimiert und in enger Kooperation mit den Onkologen aller Fachrichtungen sinnvoll angewendet. Die Durchführung der Therapien wird hinsichtlich ihrer Effektivität und ihrer Kosten überprüft und optimiert. Die Toxizität der derzeit angewandten Chemotherapien soll mit Hilfe von Blutuntersuchungen vor und nach der Chemotherapie evaluiert werden, um in Zukunft ggf. weniger gonadentoxische Chemotherapieschemata einzusetzen. Die psychische Be- und Entlastung durch die Beratung und Durchführung fertilitätsprotektiver Therapien wird evaluiert.

15 E m p f e h l u n g e n zu v e r s c h i e d e n e n f e r t i l i t ä t s p r o t e k t i v e n Te c h n i k e n und d e n B e h a n d l u n g s s t r a t e g i e n b e i d e n E r k r a n k u n g e n M a m m a k a r z i n o m, H o d g k i n - L y m p h o m und B o r d e r l i n e t u m o r d e s O v a r s e r a r b e i t e t. Verfasser der Empfehlungen (alphabetisch): Behringer, Karolin; Köln (Deutsche Hodgkin Studiengruppe, DHSG) (Hodgkin-Lymphom) Denschlag, Dominik; Freiburg (Borderline-Ovar, Transposition) Dittrich, Ralf; Erlangen (Ovargewebe) Dorn, Christoph; Hamburg (GnRH-Analoga) Hirchenhain, Jens; Düesseldorf (ovarielle Stimulation) Hoppe, Ines; Jena (Ovargewebe) Jantke, Andreas; Berlin (Borderline-Ovar) Kissler, Stefan; Düesseldorf (GnRH-Analoga) Korell, Matthias; Duisburg (Transposition) Lawrenz, Barbara; Tübingen (Mammakarzinom) Montag, Markus; Bonn (Ovargewebe, ovarielle Stimulation) Nawroth, Frank; Hamburg (GnRH-Agonisten) Pribbernow, Katrin; Magdeburg (ovarielle Stimulation) Rösing, Benjamin; Bonn (GnRH-Agonisten) Sehouli, Jalid; Berlin (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.v., AGO)(Borderline-Ovar, Transposition) von Wolff, Michael; Bern, Schweiz (Hodgkin-Lymphom, Mammakarzinom, ovariellestimulation); federführend Wallwiener, Diethelm; Tübingen (Deutsche Gesellschaft für Senologie e.v., DGS)(Mamma-Karzinom) Weber, Wolfgang; Leipzig (Ovargewebe)

16 Möglichkeiten der Ovarprotektion / des Erhalts der Fertilität Fertilitätserhaltende Chirurgie z.b. Trachelektomie bei Cervix-Ca Stadium Ia2 Ggf. uniltareale Adnektomie Transposition des Ovars vor Radiatio Kryokonservierung von unbefruchteten Oozyten Kryokonservierung von befruchteten Eizellen im Ausland ggf. auch Kryokonservierung von Embryonen möglich

17 Follikelpunktion

18 Zeitlicher Verlauf der frühen Entwicklung zum Embryo Eizelle im VK-Stadium Embryo nach ESchG M. Montag, H. van der Ven Reproduktionsmedizin :

19 Möglichkeiten der Ovarprotektion / des Erhalts der Fertilität Fertilitätserhaltende Chirurgie z.b. Trachelektomie bei Cervix-Ca Stadium Ia2 Ggf. uniltareale Adnektomie Transposition des Ovars vor Radiatio Kryokonservierung von unbefruchteten Oozyten Kryokonservierung von befruchteten Eizellen im Ausland ggf. auch Kryokonservierung von Embryonen möglich In Vitro Maturation von Oozyten

20 In-vitro-Maturation (IVM) Aktuelles IVM-Protokoll Protokoll (Normozyklisch + PCOS) Estradot 100 Untersuchung 1 Basisultraschall Hormone Niedrig-dosierte Stimulation Priming mit 75IE hmg/die Untersuchung 2, (3) Basisultraschall Hormone Leitfollikel 12mm und E 8mm IE hcg 36h später Aspiration kleinantraler Follikel Mann Spermien Crinone 8% Embryo transfer 2-3 Tage nach Punktion... Tag Menses IVM Oozytenkultur 24 h Fertilisation durch ICSI Embryokultur 2-3 Tage V O N O T T E

21 Möglichkeiten der Ovarprotektion / des Erhalts der Fertilität Fertilitätserhaltende Chirurgie z.b. Trachelektomie bei Cervix-Ca Stadium Ia2 Ggf. uniltareale Adnektomie Transposition des Ovars vor Radiatio Kryokonservierung von unbefruchteten Oozyten Kryokonservierung von befruchteten Eizellen im Ausland ggf. auch Kryokonservierung von Embryonen möglich In Vitro Maturation von Oozyten Kryokonservierung von Ovargewebe Autologe Transplantation von konserviertem Ovarialkortex Xenologe Transplantation von konserviertem Ovarialkortex GnRH-Analoga vor Chemotherapie / Radiatio

22 GnRH-Agonisten Bindung am GnRH - Rezeptor mit kurzfristiger Rezeptoraktivierung und folgender Gonadotropinfreisetzung ( flare up - Effekt ) danach Hemmung der Gonadotropinsekretion hohes biologisches Potential lange Halbwertszeit

23 Neuroendokriner Regelkreis Beeinflussung durch GnRH-Agonisten GnRH-Agonist T. Schill CME Praktische Fortbildung Gynäkologie, Geburtsmedizin und Gyn.Endokrinologie, 1 / 2005

24 GnRH-Analoga zur Ovarprotektion bei Chemotherapie - Studien Einige Tierexperimentelle Studien zeigen eine Gonadenprotektion durch GnRH-Analoga-Gabe (Glode et al., 1981; Ataya et al., 1989, 1995; Bokser et al., 1990) Einige nicht randomisierte Studien mit kurzem follow-up konnten einen protektiven Effekt auf die Ovarien für GnRH-Analoga zeigen (Blumenfeld et al., 1996, 1999, 2000, 2002; Recchia et al., 2002) Eine prospektiv randomisierte Studie (n=48) bei M. Hodgkin konnte keinen protektiven Effekt auf die Fertilität durch GnRH-Analoga zeigen (Waxman et al., 1987) Bei 12 Studien zwischen /2008 (nur 2 davon randomisiert) zeigte sich bei 234 Patientinnen nach Chemotherapie in 59% ein POF (premature ovarian failure) vs. 9% nach Kombination der Chemotherapie mit einem GnRHa (n=345) (Beck-Fruchter et al. 2008) Eine Zusammenfassung von 9 Studien ( ) bestätigte die Aussage von Beck-Fruchter et al. mit einer POF-Rate von 55,5% vs. 11,1% (n=189 vs. n=225) (Blumenfeld & von Wolff 2008). Eine prospektiv randomisierte Studie (n=80) bei Mammakarzinom unter 40 Jahren zeigte einen signifikant protektiven Effekt hinsichtlich der Ovarialfunktion (Badawy et al., 2009, Fertil Steril)

25 GnRH-Analoga zur Ovarprotektion bei Chemotherapie - Studien Derzeit seit 2005 ZORO-Studie (Zoladex Rescue of Ovarian Function), GBG 37, German Breast Group Randomisierte Phase II Studie, um den chemotherapieinduzierten Ausfall der Ovarien mit dem GnRH Agonisten Goserelin bei jungen Patientinnen mit primärem, hormonrezeptornegativem Mammakarzinom unter einer anthracyclinhaltigen, (neo)adjuvanten Chemotherapie zu verhindern Studie wurde am geschlossen, 63 Patientinnen wurden in die Studie eingeschlossen, Auswertung geplant März 2010 (eine Zwischenauswertung ist nicht vorgesehen)

26 OVAR-Protekt Studie Prospektive Studie zur potentiellen Protektion der Ovarfunktion von Frauen mit gynäkologischen Malignomen unter Chemotherapie mittels GnRH-Analoga-Applikation Ein Projekt der Arbeitsgruppe Supportivtherapien der NOGGO (Nordostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie) Anzahl der Patientinnen 60 Anzahl der Zentren 10 Zeitraum der Studie Bereits begonnen seit 1. Quartal 2009 Studienleitung Projektkoordination Monitoring Prof. Dr. med. Jalid Sehouli Charité Universitätsmedizin Berlin (Campus Virchow) Frauenklinik Augustenburger Platz Berlin Dr. med. Gülten Oskay-Özcelik, Charité, Berlin Dr. med. Andreas Jantke, Gemeinschaftspraxis FERA, Berlin Alcedis GmbH Statistik Dr. Windemuth-Kieselbach, Alcedis GmbH

27 OVAR-Protect Studie Fragestellung: Bei wieviel Prozent der Frauen mit gynäkologischen Malignomen und gleichzeitiger Chemotherapie wird die Ovarialfunktion durch eine Therapie mit Trenantone und/oder Enantone-Gyn erhalten?

28 Deutschlandweite Umfrage zum Thema Kinderwunsch und Krebs August 2009 A. Jantke, J. Sehouli et al; Charité Universitätsfrauenklinik Campus Virchow unterstützt von der Nord-Ostdeutschen Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie e.v. (NOGGO) und dem Bund Niedergelassener Gynäkologischer Onkologen e.v. (BNGO)

29 Deutschlandweite Umfrage zum Thema Kinderwunsch und Krebs Erste Ergebnisse Anzahl der zugestellten Fragebögen: 2000 Bisher ausgewertete Bögen bis Ende August: 134

30 Tätigkeit als Arzt/Ärztin Belegarzt 4% MVZ 2% Facharzt 4% Oberarzt 8% Niederlassung 48% Chefarzt 34% n=132

31 Haben Sie Kinder? n=132

32 Sind Sie auf einen bestimmten Bereich spezialisiert? 47% 34,3% 21,6% 19,4% 9,7% Spezielle Geburtshilfe und Pränatalmedizin Gynäkologische Onkologie Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Anderes keine Angabe n=134 Anderes: ambulante OP, Palliativmedizin, Ernährungsmedizin, Impfarzt, Grundversorgung, gynäkologische Endoskopie, Mamma Chirurg, minimal invasive Chirurgie, Naturheilverfahren, Notfallmedizin, Psychoanalytik, Psychotherapie, Sexualmedizin, Senologie, Sonografie, Urogynäkolgie

33 Wie viele Patientinnen / Krebspatientinnen betreuen Sie pro Quartal? Patientinnen pro Quartal Gültige N Mittelwert Median Minimum Maximum Perzentil 25 Perzentil Krebspatient innen pro Quartal

34 Wie viele der von Ihnen betreuten Krebspatientinnen sind 40 Jahre oder jünger? Anteil Krebspatientinnen <= 40 Jahre [%] Gültige N Mittelwert Median Minimum Maximum Perzentil 25 Perzentil

35 Wie viel Prozent Ihrer Krebspatientinnen im fertilen Alter werden von Ihnen aktiv vor einer geplanten onkologischen Behandlung auf einen potentiell bestehenden Kinderwunsch angesprochen? Anteil Krebspatientinnen aktiv angesprochen auf Kinderwunsch [%] Gültige N Mittelwert Median Minimum Maximum Perzentil 25 Perzentil

36 Wer berät Ihre Krebspatientin zum Thema Kinderwunsch? 100% 90% 86,7% 80% 70% 60% 54,7% 50% 40% 30% 20% 20,3% 16,4% 10% 0% 3,9% Ich berate sie selbst Kinderwunschzentrum Onkologe Klinik Sonstige Einrichtung

37 Über welche fertilitätsprotektiven Maßnahmen klären Sie persönlich Ihre Krebspatientin auf? 80% 70% 75,0% 75,8% 69,2% 70,0% 60% 57,5% 50% 40% 35,8% 30% 20% 20,8% 10% 0% Spezielle Operationsverfahren GnRH-Analog Kryokonservierung von befruchteten Eizellen nach ICSI Kryokonservierung von unbefruchteten Eizellen Kryokonservierung von Ovarrindengewebe zur späteren autologen transplantation Kryokonservierung von Ovarrindengewebe zur späteren in vitro maturation von Follikeln In vitro Maturation von unreifen Eizellen

38 Welche drei Methoden haben Ihrer Meinung nach die höchsten Schwangerschaftsraten (1= höchste, 2= zweithöchste, 3= dritthöchste) 80 71,6 72, ,3 63, , , , , ,7 30,6 31,6 18, ,1 6,1 5,3 9,1 0 Spezielle OP- Verfahren GnRH-Analoga Kryok. v. befruchteteten Eizellen Kryok. v. unbefruchteteten Eizellen Kryok. v. Ovarrinde zur autol. Transplantation Kryok. v. Ovarrinde zur in vitro maturation In vitro maturation von unreifen Eizellen

39 Wo stehen wir heute und was wird die Zukunft bringen?

40 World Congress on Fertility Preservation Brüssel, Dez. 2009

41 Derzeit dikutierte Themen zur Fertilitätsprotektion: Zytotoxizität verschiedener Chemotherapieregime Wirksamkeit von GnRH-Agonisten Methoden der Kryokonservierung von Ovargewebe / des gesamten Ovars Transplantationstechniken (Ovarcortex vs. ganzes Ovar) Fertilitätsprotektion bei Kindern / Jugendlichen In vitro maturation ( Eizellen, Follikel, Ovarialgewebe) Stammzellen im Hoden- /Ovarialgewebe

42 Von der Stiftung Gesundheit zertifiziert Krebs und Kinderwunsch: 100 Fragen 100 Antworten A. Jantke, K. Bühling, J. Sehouli akademos Wissenschaftsverlag GmbH ISBN Für 4,90 Euro erhältlich

43 Kinderwunsch und Krebs Dr. med. Andreas Jantke Facharzt für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Fertilitätsprotektion Kinderwunschzentrum FERA im Wenckebach-Klinikum Wenckebachstr Berlin Tel Leiter der Sprechstunde für Gynäkologische Endokrinologie, Reproduktionsmedizin und Fertilitätsprotektion Klinik für Frauenheilkunde Charité Campus Virchow Klinikum Augustenburger Platz Berlin