Fertilitätsprotektion und Mammakarzinom

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1 Köln, 08. März 2018 Fertilitätsprotektion und Mammakarzinom Priv.-Doz. Dr. Dolores Foth MVZ PAN Institut für endokrinologie und reproduktionsmedizin GmbH Zeppelinstr Köln/Neumarkt Galerie

2 Mammakarzinome: ca Neuerkrankungen/Jahr in Deutschland < 40 Jahre Durchschnittliches Alter der Mutter bei der Geburt des 1. Kindes 2015: 29,6 Jahre Verschiebung der Realisierung des Kinderwunsches durch Therapie Pat. mit aktuellem od. zukünftigem Kinderwunsch

3 Die Abnahme der Fertilität einer Frau beginnt ab dem 30. Lebensjahr. Ende 30 besteht bereits eine deutliche eingeschränkte Fertilität in Folge der qualitativen und qualitativen Abnahme der Eizellreserve.

4 Das Altern der Ovarien Quantität und Qualität an Eizellen sinkt: - Aneuploidierate é o 30-jährige 23,0 % o 35-jährige 34,5 % o 40-jährige 58,2 % o 43-jährige 83,4 % - Zahl und Funktion der Mitochondrienê - Stabilität der mrna ê - Strukturelle Auffälligkeiten von Zellorganellen é

5 Chemotherapie Gonadotoxizität Substanzen kumulative Dosis Alter Ovarielle Reserve AMH An increase of prechemotherapy AMH levels by 1ng/ml would mean a 59% decrease in the risk for developing 18-month amenorrhoea. An increase in age by one year would result in an 18% higher probability of 18-month amenorrhoea. Guenther V et al. Fertility Preservation in... Geburtsh Frauenheilk 2017; 77:

6 Table 1 Amenorrhoea rates after chemotherapy in premenopausal patients with breast cancer, overview, taken from [13]. Age (years) Chemotherapy Amenorrhoea rate (%) >40 6 CMF, 6 FEC, 6 FAC > 80 (high risk) <40 EC(dosedense) CMF, 6 FEC, 6 FAC (moderate risk) >40 4 AC <30 6 CMF, 6 FEC, 6 FAC < 20 (low risk) <40 4 AC A=doxorubicin;C=cyclophosphamide;E=epirubicin;F=5-fluorouracil; M = methotrexate Guenther V et al. Fertility Preservation in... Geburtsh Frauenheilk 2017; 77:

7 Table 2 Amenorrhoea rates after chemotherapy in premenopausal patients with breast cancer, selected studies [14 16]. Chemotherapy Age (years) Number of patients Amenorrhoea rate (%) Study EC/Pac mean age: 42 n= Zhou, 2012 EC/Doc < 35 n = Fornier, 2005 TAC premenopausal n = Martin, 2005 FAC premenopausal n = Martin, 2005 EC = epirubicin, cyclophosphamide; Pac = paclitaxel; Doc = docetaxel; TAC = docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide; FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide Guenther V et al. Fertility Preservation in... Geburtsh Frauenheilk 2017; 77:

8 Ovarielle Stimulation Kryokonservierung Oozyten Kryokonservierung PN Kryokonservierung Ovarialgewebe GnRH

9 Ziel der ovariellen Stimulationsbehandlung Heranreifen vieler Eizellen Verhinderung einer vorzeitigen Ovulation Gewinnung reifer (Metaphase II) Eizellen - Metaphase II - befruchtungsfähig - 1. Polkörper sichtbar

10 2. Blockade LH-Anstieg 1. FSH-Stimulation 3. Finale Eizellreifung

11 Die kontrollierte ovarielle Überstimulation Punktion Gn-RH Agonist

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13 Die kontrollierte ovarielle Überstimulation Kryokonservierung Ziel: 20 bis 30 Eizellen!

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15 Vitale Embryonen pro 10 Eizellen 10 punktierte Eizellen X X 8 MII - Eizellen 7 MII - Eizellen überleben 5-6 Zygoten (PN Stadium) nach IVF/ICSI 1-2 vitale Embryonen! Verluste wegen: Oozyte unreif Verlust durch Kryokonservierung Chromosomale Aberration begrenzte Befruchtungsrate ca. nur jede 6. bis 4. Zygote ist implantationsfähig!

16 Ovarielle Stimulation - Vorbereitung Beratungsgespräch Aufklärungsgespräch Gyn. Untersuchung/US (AFC) Ausschluss vaginaler Infektion Hormonbestimmung: AMH Blut: Infektionsausschluss Op-/Anästhesievorbereitung Zeitfaktor: 14 Tage

17 Ovarielle Stimulation - Risiken Risiken der ovariellen Stimulation Komplikationen der ovariellen Punktion Risiken der Kryokonservierung Prognoseverschlechterung

18 Ovarielle Stimulation - Risiken ü Risiken der ovariellen Stimulation Ovarielles Überstimulationssyndrom Adnextorsion < 0,1 %

19 Ovarielle Stimulation - Risiken ü Komplikationen der ovariellen Punktion < 1 % Eizellentnahmen gesamt ,00% Keine Angaben 0 0,00% Keine Komplikationen ,16% Komplikationen 429 0,84% DIR 2015

20 Ovarielle Stimulation - Risiken Schmerzen - Abhängig von Anzahl punktierter Follikel/Eizellen - in der Mehrheit gut toleriert - starke Beschwerden in ca. 3 % Narkose - sehr komplikationsarm

21 Ovarielle Stimulation Kryokonservierung Oozyten Kryokonservierung PN Kryokonservierung Ovarialgewebe GnRH

22 Kryokonservierung von Ovarialgewebe Kryokonservierung mehrerer 100 Primordialfollikel Laparoskopie Entnahme von ca. 50% Ovarkortex einer Seite kein Einfluss der CHT geringer Zeitfaktor

23 Kryokonservierung von Ovarialgewebe Obere Altersgrenze: 35 (38) Jahre SS: Orthotope Re-Transplantation Survival Time: Monate Jahre (2/3 > 1 Jahr) Lebendgeburtrate ca % Tumorzell-Reimplantation? N0 ovarielle Metastasierung unwahrscheinlich Lymphknotenbefall ohne periphere Metastasierung: ovarielle Metastasierung unwahrscheinlich periphere Metastasierung: Keine Kryokonservierung von Ovarialgewebe BRCA?

24 Ovarielle Stimulation Kryokonservierung Oozyten Kryokonservierung PN Kryokonservierung Ovarialgewebe GnRH

25 Gonadotoxic chemotherapy Primordial follicles FSHr LHr GnRHa No effect on primordial follicles, because no receptors exist Downregulates pituitary GnRHr LH FSH Estradiol DNA damage Apoptosis and reduction of ovarian reserve Clinical findings Irregular periods Early menopause Infertility Laboratory findings FSH Low AMH Low antral follicle count Taylan E, Oktay KH. Current state and controversies in fertility preservation in women with breast cancer. World J Clin Oncol 2017; 8(3):

26 Negativer Effekt der GnRH-Agonisten auf die Effektivität der CHT unwahrscheinlich... Als Option zur Fertilitätsprotektion erwägen... Auch Rezeptor-positives Mammakarzinom

27 Table 3 Fertility preservation options in female patients with breast cancer [59]. Measure Experimental vs. standard procedure Ovarian stimulation (OS) required Delayed start of chemotherapy Surgical intervention Preservation of ovarian function (OF) Available in all centres Comments Cryopreservation of unfertilised oocytes Cryopreservation of fertilised oocytes In-vitro maturation Cryopreservation of ovarian tissue Ovarian suppression by GnRH analogues standard yes yes yes no no Duration of OS: days standard yes yes yes no no Partner required experimental no no yes no no High AFC required, high costs, laborious procedure, practically no laboratory is currently offering this procedure experimental no no yes yes no Not to be recommended at an advanced tumour stage, risk of micrometastases, no longterm data regarding OF experimental no no no yes yes Simple, favourable therapy, application before and during CT, few long-term data with regard to resumption and preservation of OF AFC = antral follicle count; CT = chemotherapy; GnRH analogues = gonadotropin-releasing hormone analogues; OF = ovarian function; OS = ovarian stimulation Guenther V et al. Fertility Preservation in... Geburtsh Frauenheilk 2017; 77:

28 Diagnose Entscheidungskriterium Mammakarzinom 40 Jahre, Fertilitätsprotektion gewünscht Therapie 5-Jahres-Überleben ca. 50 % 5-Jahres-Überleben < ca. 50 %, Stadium IV POI-Risiko % POI-Risiko < % Östrogen-sensitiv nicht Östrogen-sensitiv Fertilitätsprotektion eher nein Info: begrenzte Risikodaten Zeit: 1 Woche Zeit: 2 Wochen Zeit: 1 Woche Zeit: 2 Wochen Zeit: 1 Woche ggf. GnRHa Ovarielle Stimulation inklusive Aromatasehemmer ± GnRHa Kryo Ovargewebe ± GnRHa Ovarielle Stimulation ± GnRHa GnRHa Abbildung 3: Flussschema zur orientierenden Beratung von Patientinnen mit einem Mam ma karzinom im Rahmen der Fertilitätsprotektion (überarbeitet nach (16)) POI: premature ovarian insufficiency (vorzeitige Ovarialinsuffizienz), GnRHa: GnRH-Agonisten

29 Wünsche: Frühzeitige Vorstellung Informationen über Diagnose Zeitfaktoren Hinweis auf Fertiprotekt Hinweis auf mögliche Kosten

30 Priv.-Doz. Dr. Dolores Foth MVZ PAN Institut für endokrinologie und reproduktionsmedizin GmbH Zeppelinstr Köln/Neumarkt Galerie foth@pan-klinik.de