Die biologische Uhr. Kerstin Friol, Christian Gnoth. GMP Tigges/Friol/Gnoth, Praxisklinik für Reproduktionsmedizin, Grevenbroich

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Daniel Stieber
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1 Die biologische Uhr Kerstin Friol, Christian Gnoth GMP Tigges/Friol/Gnoth, Praxisklinik für Reproduktionsmedizin, Grevenbroich

2 Reproduktive Situation heute: (nach Riegl, GF 1999) oft späte Erfüllung des Kinderwunsches (Kinderwunsch und Enkelwunsch) exakte zeitliche Planung einer Schwangerschaft oft nach längjähriger Kontrazeption niedrige Kinderzahl hoher Informationsstand und - bedarf der Paare

3 Zukunft: 1. Angst vor dem verpassten Kind (Die Zeit, ; WamS ) 2. reproduktionsmedizinischen Hilfen werden immer stärker gefragt 3. steigende reproduktionsmed. Kosten 4. Gefahr reproduktionsmed. Übertherapie 5. Gefahr reproduktionsmed. Untertherapie 6. Gefahr reproduktionsmed. Komplikationen (Mehrlingsschwangerschaften)

4 Welche Faktoren beeinflussen wesentlich die Fertilität des Menschen? Alter der Partner Umwelt Lebensgestaltung

5 Ovulationen/Jahr 13 Ovulationen/Jahr mit ca. 60% aneuploiden Oozyten (Verlinsky, 2005): mit zunehmendem Alter steigende Rate aneuploider und dysmorpher Oozyten (Navot, 1991) > 35 Jahre: weniger als 5-6 fertilisierbare, euploide Oozyten/Jahr Navot,D et al., Lancet, 1991: Poor oocyte quality rather than implantation failure as a cause of age-related decline in female fertility.

6 Life of germ cells in women 1 year max. 50 years

7 Chance Reproduktionsmedizin 27,7% 15% 5%

8 Zitat L.H. Evers, Maastricht: die 40jährige Patientin braucht hochgerechnet 8 Versuche bis zur Schwangerschaft, die 45jährige 40 Versuche!

10 Chance Spontanzyklus:

11 Kumulative Schwangerschaftswahrscheinlichkeit über Zyklen in verschiedenen Altersklassen (n=339): statistisch signifikant unterschiedlich. 1,0 0,9 Kumulative Konzeptionsrate 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 <= 25 Jahre Jahre Jahre > 35 Jahre 0, Zahl der Zyklen

12 Kumulative Schwangerschaftswahrscheinlichkeit für Paare, die schließlich schwanger wurden (n = 303) in verschiedenen Altersklassen: statistisch nicht signifikant unterschiedlich. 1,0 0,9 K u m u lative K on zep tion srate 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 <= 25 Jahre Jahre Jahre > 35 Jahre 0, Zahl der Zyklen

Verlust an ovarieller Funktionsreserve: Alter Nikotinabusus Operationen: Endometriose,Ovarialzysten,Verwachsungen Infektionen: Varizellen, Zytomegalie, Mumps Autoimmunerkrankungen: Diabetes mellitus

13 Verlust an ovarieller Funktionsreserve: Alter Nikotinabusus Operationen: Endometriose,Ovarialzysten,Verwachsungen Infektionen: Varizellen, Zytomegalie, Mumps Autoimmunerkrankungen: Diabetes mellitus I, Lupus erythematodes, ovarielle Autoantikörper, Morbus Crohn, Thyreoiditis, APS? Wichtig: Rasches Handeln! X-chromosomale Störungen: z.b. Triple X, X- Mosaike, fragiles-x-syndrom FSH-Rezeptorpolymorphismus, -mutationen Heriditäre Thrombophilien (?)

14 Also Kinderwunsch nicht generell aufschieben! Auch jüngere Frauen mit einem hohen Risiko der ovariellen Erschöpfung müssen rechtzeitig erkannt werden!

15 Definition von Sterilität

16 Nach 6 Monaten unerfülltem Kinderwunsch Ausschluss gravierender Sterilitätsfaktoren: Spermiogramm Tubenfaktor Ovarielle Funktionsreserve

17 Assessing ovarian reserve in normal cycling women Blood tests: Basal FSH (cycle day 3-5) Inhibin B (cycle day 3-5) Anti-Muellerian-Hormone (AMH) Funktion test: Clomiphen Challenge Test (CCT) (EFOR Test) Ultrasound: antral follicle count

18 Neuer Marker der ovariellen Funktionsreserve: AMH Sertolizellen: Wachstumsfaktor AMH, dimeres Gycoprotein

19 AMH-Wirkungen in der Follikulogenese fertilen Frau Produkt der Granulosazellen präantraler Follikel (Hemmwirkung) Abnahme mit zunehmendem Alter

20 Validitätsstudie AMH Grevenbroich Untersuchung von 235 unselektierten Frauen vor der beginnenden Kinderwunschbehandlung am ZT: US mit Bestimmung der Zahl antraler Follikel, FSH, Inhibin B und AMH Auswertung: Zahl der gewonnenen Eizellen in der ersten IVF (Def. poor response: < 5 Oozyten), klinische Schwangerschaft

21 Ergebnisse der AMH-Validitätsstudie Grevenbroich I Bis zum bei 235 Patienten: 118 IVF bzw. IVF/ICSI Stimulationen 106 bekannte Punktionen 98 bekannte Ausgänge (Schwangerschaft) 45 klinische Schwangerschaften (bisher 46% Ss-Rate/Punktion) Altersmittelwert aller Teilnehmerinnen 37 Jahre Altersmittelwert der Schwangeren 36 Jahre Altersmittelwert der Nicht-Schwangeren 38 Jahre Normbereich Frauen: 1,12 +/- 2,0 ng/ml

22 Ergebnisse der AMH-Validitätsstudie Grevenbroich II Poor responder (< 5 Oozyten) Schrittweise Diskriminanzanalyse altersadjustiert für die Parameter Alter, FSH, Inhibin B und AMH bei 48 punktierten Patienten. alle Parameter (4) Alter FSH Inhibin B Alter AMH AMH Sensitivität 0,84 0,84 0,76 0,85 Spezifität 0,76 0,76 0,76 0,48 Vorhersage poor resonse 70,6 70,6 70,0 0,88

23 Ergebnisse der AMH-Validitätsstudie Grevenbroich II Bei einem AMH <= 1ng/ml (errechneter cut off-wert) am ZT identifizieren wir 85% aller Frauen mit einer reduzierten ovariellen Funktionsreserve. Damit ist das AMH als Screeningtest geeignet. Bei einem Wert < 1 ng/ml wird in 88% der Frauen eine ungenügende ovarielle Antwort auf eine Stimulation korrekt vorhergesagt. Dosisanpassung! Bei Werten oberhalb des cut off s kann sicher (falsches Resultat in 15%) eine reduzierte ovarielle Funktionsreserve ausgeschlossen werden. Bei Verdacht auf eine reduzierte ovarielle Funktionsreserve sind zum Ausschluss falsch positiver Pat. ggf. weitere Tests notwendig: Zahl der antralen Follikel reduzierte ovarielle Funktionsreserve

24 Ergebnisse der AMH-Validitätsstudie Grevenbroich III Schwangerschaft Schrittweise Diskriminanzanalyse altersadjustiert für die Parameter Alter, FSH, Inhibin B und AMH bei 46 Patienten. alle Parameter Alter FSH Alter AMH AMH Sensitivität 0,55 0,58 0,54 0,48 Spezifität 0,58 0,56 0,55 0,49 Vorhersage nicht schwanger 0,58 0,54 0,51 0,73

25 Ergebnisse der AMH-Validitätsstudie Grevenbroich III Bei einem AMH-Wert unterhalb des errechneten cut off von 1,35 ng/ml am ZT tritt mit einer Wahrscheinlichkeit von 73% keine Schwangerschaft in der nachfolgenden IVF-Behandlung ein. Die Vorhersage ist mit dem AMH-Wert alleine den Parameterkombinationen überlegen. nicht schwanger nicht schwanger Keine Eignung als Screening-Test!

26 Ergebnisse der AMH-Validitätsstudie Grevenbroich IV AMH gut geeignet als Test auf eine reduzierte ovarielle Funktionsreserve AMH schlecht für die Vorhersage der Behandlungsprognose: durch Stimulation, Polyovulation, Oozyten- und Zygotenselektion Prognoseverbesserung Ss-Rate AMH <= 1 ng/ml: 44% (pro beg. Zyklus) Ss-Rate AMH > 1 ng/ml: 53% (pro beg. Zyklus) Auch die poor responderin hat (noch) gute Aussichten auf einen Behandlungserfolg! Die AMH-Messung ist ein Frühwarnsymptom für eine zunehmende ovarielle Erschöpfung aber (noch) mit Reaktionsmöglichkeiten!

27 Regression der EZ-Zahl auf AMH 30 Datenpunkt Za h l d e r stim u lie rte n Eizelle n ,000 2,000 4,000 6,000 8,000 10,000 12,000 14,000 AMH-Konzentration

28 Regression von AMH auf FSH 14,000 EZ >= 5 EZ < 5 12,000 A M H - K o n ze n tr a tio n 10,000 8,000 6,000 4,000 2,000 0,000 0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00 30,00 FSH-Konzentration

29 Konsequenzen aus der AMH Validitätsstudie Bei Verdacht auf eine reduzierte ovarielle Funktionsreserve durch alleinige AMH-Bestimmung muss die Spezifität durch weitere Parameter erhöht werden. FSH-Bestimmung (>12 mu/ml): weitgehend erschöpfte ovarielle Reserve: Zählung der antralen Follikel: Serum anti-müllerian hormone levels: a novel measure of ovarian reserve. I.A.J. van Rooij et al., Human Reproduction 2002

30 Assessing ovarian reserve in normal cycling women Ultrasound: Ovarian volume or antral follicle count in the late luteal or early follicular phase: > 5 antral follicles (6-8 mm) /ovary

31 WANN? Menopause, by David Shrigley, 2004

32 Nach etwa 7 Jahren haben ca. 75% der poor responder perimenopausale Symptome oder sind in der Menopause! Ihre kumulative Spontankonzeptionschance ist 50% niedriger als im Vergleichskollektiv!

33 Zusammenfassung AMH ist eine valider Parameter der ovariellen Funktionsreserve (OFR) und ein Frühwarnmarker! Ein Wert unter 1 ng/ml erfasst 85% aller Frauen mit signifikant reduzierter OFR und sagt zu 88% korrekt die ovarielle low response bei einer Stimulationsbehandlung voraus und ist deshalb wichtig für die Festlegung der Stimulationsdosis! Wissenschaftliche Daten legen nahe, dass ca. 75% der Frauen mit einer reduzierten OFR unabhängig vom Alter in den nächsten 5-10 Jahren in die Perimenopause kommen! Ein Wert unter 1 ng/ml sollte bei Kinderwunsch unbedingt Anlass zu weiteren Untersuchungen geben, da noch respektable reproduktionsmedizinische Optionen bestehen! Eine reduzierte OFR ist eine Indikation zu einer IVF, da nur über eine Polyovulation die ansonsten stark verringerten Chancen ausgeglichen werden können! Wichtig ist die Bestimmung in einem Labor mit eigenen auf Validität überprüften Referenzwerten!

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