Laborchemische Referenzwerte in der klinischen Versorgung

Transkript

1 Laborchemische Referenzwerte in der klinischen Versorgung Dr. Robin Haring Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin Universitätsmedizin Greifswald

2 Wozu Referenzwerte? Vor allem in der Laboratoriumsmedizin werden Referenzwerte benutzt, um gemessene Werte überhaupt einordnen zu können und damit eine Orientierung zu geben, ob dieser Parameter pathologisch (krankhaft) ist oder nicht.

3 Berechnung von Referenzwerten? statistisch ermittelt aus Ergebnissen gesunder Personen

4 Berechnung von Referenzwerten? statistisch ermittelt aus Ergebnissen gesunder Personen normal = Ergebnisse, die bei rund 95% aller Personen vorkommen d.h. immer 2,5% weisen einen zu hohen und 2,5% einen zu niedrigen Wert auf

5 Population-based Primary Care Referred Patients ARR SHIP Male SHIP Female Olivieri et al. [33] Perschel et al. [31] Trenkel et al. [32] Ferrari et al. [34] Unger et al. [35] Westerdahl et al. [36] Figure 3. Comparison of elevated aldosterone-to-renin ratio (ARR) limits in seven studies by type of study population. In all studies plasma renin concentration (PRC) was measured.

6 Statistischer Hintergrund Häufigkeitverteilung eine Funktion, die zu jedem Wert angibt, wie häufig dieser Wert vorgekommen ist

7 Statistischer Hintergrund Häufigkeitverteilung Normalverteilung

8 Statistischer Hintergrund Häufigkeitverteilung Gleichverteilung, rechtsschiefe (linkssteile) Verteilung

9 Statistischer Hintergrund statistische Kenngrößen Mittelwert: x = x 1 + x x n n Durchschnitt Bsp.: Körpergröße: 164; 162; 168; 190; 166; 166; 175 x = 1/7* ( ) = 170,1

10 Statistischer Hintergrund statistische Kenngrößen Mittelwert: x = x 1 + x x n n Durchschnitt Standardabweichung: S = 1 n 1 n ( x i x) 1 i= 2 - Maß für die Streuung um den Mittelwert

11 Statistischer Hintergrund statistische Kenngrößen Mittelwert: x = x 1 + x x n n Durchschnitt Standardabweichung: S = 1 n 1 n ( x i x) 1 i= 2 Bsp.: Körpergröße: 164; 162; 168; 190; 166; 166; 175 [ ] s = 1/6* ( ,1) ( ,1) 2 = 9,35 - Werte außerhalb der zwei- bis dreifachen Standardabweichung werden oft als Ausreißer behandelt

12 Statistischer Hintergrund statistische Kenngrößen Quantile:

13 Statistischer Hintergrund statistische Kenngrößen Quantile: p-quantil = Merkmalswert, unterhalb dessen p % aller Fälle der Verteilung liegen.

14 Statistischer Hintergrund statistische Kenngrößen Quantile: p-quantil = Merkmalswert, unterhalb dessen p % aller Fälle der Verteilung liegen. 50% Quantil = Median 95% Perzentil ist derjenige Wert, der in der Mitte steht, wenn alle Beobachtungswerte der Größe nach geordnet sind

15 Berechnung von Referenzwerten? 1. Zentrales 95% Interval mittels 2,5% und 97,5% Quantil bestimmen keine Berücksichtigung andere Faktoren möglich zentraler 95% Bereich 2,5% Quantil 97,5% Quantil

16

17 Berechnung von Referenzwerten? 1. Zentrales 95% Interval mittels 2,5% und 97,5% Quantil bestimmen keine Berücksichtigung andere Faktoren möglich 2. lineare Regression: Berücksichtigung von Faktoren wie Alter Schätzung des Mittwelwertes; 1.96*SD - Ansatz 3. quantile Regression: Berücksichtigung von Faktoren wie Alter Schätzung einzelner Quantile

18 Berechnung von Referenzwerten? Lineare Regressionsanalyse Beziehungen zwischen einer abhängigen und einer oder mehreren unabhängigen Variablen feststellen

19 Berechnung von Referenzwerten? Quantile Regression vs. Linear Regression Schätzung von bedingten Quantilen Schätzung einzelner Perzentile Schätzung des bedingten Mittelwertes

20 Berechnung von Referenzwerten? Quantile Regression vs. Linear Regression Schätzung von bedingten Quantilen Schätzung einzelner Perzentile robust gegen Ausreißer Schätzung des bedingten Mittelwertes Median = Mittelwert + Ausreißer Median Mittelwert + Ausreißer Median Mittelwert

21 Berechnung von Referenzwerten? Quantile Regression vs. Linear Regression Schätzung von bedingten Quantilen Schätzung einzelner Perzentile robust gegen Ausreißer keine Verteilungsannahme Schätzung des bedingten Mittelwertest Normalverteilung erforderlich median / mean 2.5% 2.5% SD SD 95%

22 Berechnung von Referenzwerten? Quantile Regression vs. Linear Regression Schätzung von bedingten Quantilen Schätzung einzelner Perzentile robust gegen Ausreißer keine Verteilungsannahme Schätzung des bedingten Mittelwertes Normalverteilung erforderlich median mean 2.5% 2.5% SD SD 95%

23 Berechnung von Referenzwerten? Quantile Regression vs. Linear Regression Schätzung von bedingten Quantilen Schätzung einzelner Perzentile robust gegen Ausreißer keine Verteilungsannahme Schätzung des bedingten MW Normalverteilung erforderlich initiale Transformation (log) Problem der Rücktransformation

24 DHEAS [μg/dl] Beispiel: Zentrales 95% Interval ,5 Perzentil: Age [years] 2,5 Perzentil: 45

25 DHEAS [μg/dl] Beispiel: lineare Regression linear Regression linear Regression: 1.6% außerhalb Referenz [oberhalb: 0.6%; unterhalb: 1.0%] MW SD Age [years] MW 1.96 SD

26 DHEAS [μg/dl] Beispiel: quantile Regression linear Regression quantile Regression linear Regression: 1.6% außerhalb Referenz [oberhalb: 0.6%; unterhalb: 1.0%] quantile Regression: 5.0% außerhalb Referenz [oberhalb : 2.5%; unterhalb : 2.6%] Age [years]

27 Verallgemeinerung von Referenzwerten? ACHTUNG: Referenzbereiche für ein und denselben Parameter auch abhängig von der verwendeten Analysemethode und dem Messgerät mitunter starke Variabilität Deshalb: sollten zu jeder Analyse die jeweiligen Referenzbereiche immer mit angegeben werden.

28 IGFBP-3 [ng/ml] Verallgemeinerung von Referenzwerten? Nichols Avantage Assay Range: ng/ml

29 IGFBP-3 [ng/ml] IGFBP-3 [ng/ml] Verallgemeinerung von Referenzwerten? Nichols Avantage Assay Range: ng/ml Immulite 2500 Range: ng/ml Age [years]

30 Verallgemeinerung von Referenzwerten? None of the immunoassays tested was sufficiently reliable for the investigation of sera from children and women, in whom very low (0.17 nmol/l) and low (<1.7 nmol/l) testosterone concentrations are expected. Taieb et al. 2003;49:

31 Verallgemeinerung von Referenzwerten? None of the immunoassays tested proved sufficiently reliable when low testosterone concentrations ( 3.47 nmol/l) were measured. ONLY LC-MS/MS allowed the precise determination of low T. Moal et al. 2007;386:12-19

32 Beispiel: quantile Regression J Clin Endocrinol Metab 2012 [Epub ahead of print]

33 Beispiel: quantile Regression

34 Beispiel: quantile Regression

35 Beispiel: quantile Regression

36 Beispiel: quantile Regression Reference ranges for the blood content of estradiol during the menstrual cycle.

37

38 Verallgemeinerung von Referenzwerten? Wie sinnvoll sind Referenzwerte?