molekularbiologische Veränderungen als Grundlage menschlicher Erbleiden

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1 GK 2 Humangenetik 1 Biochemische Grundlagen der Humangenetik Seite 1.1 Molekularbiologie (s. a. GK 1, Gemeinsamer Teil Anatomie-Biologie 7.1 Physiol. Chemie 5.5) Gültigkeit der an Bakterien und niederen Organismen erarbeiteten Grundlagen der Molekularbiologie auch für den Menschen; Besonderheiten der Genregulation bei Eukaryonten Bedeutung von Hormonen für die Genregulation 1.2 molekularbiologische Veränderungen als Grundlage menschlicher Erbleiden menschliche Erbleiden mit bekanntem primären Gendefekt (z. B. Hämoglobinanomalien) (s. GK Pathophysiologie ) Folgen von Genveränderungen für die Gesundheit Genmutation funktioneile Folgen multiple Allelie Mutationen nicht gekoppelter Loci mit verwandter Funktion Funktionsände- (s. a. GK 1, Biologie 1.15, 1.17) verschiedene molekulare Typen von Mutationen und ihre Folgen für den Abbau von Polypeptidketten (s. a. Kap. 9) Genmutationen als Grundlage von Erbleiden mit einfachem Mendelschen Erbgang Auswirkungen von Art und Lokalisation der Aminosäure-Substitution auf die Funktion des Endprodukts (Sichelzell-Hämoglobin-Gen, Methämoglobinämie) verschiedene Mutationen am gleichen Genort als Grundlage multipler Allelie (s. a. GK 1, Biologie 1.12) Unabhängigkeit der Vererbung von Mutanten, die verschiedene Ketten des Hämoglobins betreffen (Alpha- und Beta-Ketten-Mutationen) siehe multiple Allelie Wirksamkeitsänderung von Enzymproteinen nach rung von Proteinen Art und Lage der mutativen Veränderung als Folge von (s. a. GK 1, Biologie ) siehe funktioneile Folgen Mutation Auswirkung von Homozygotie von Mutanten an einzelnen Genorten Homozygotie und als Grundlage von Stoffwechselkrankheiten, Heterozygotie bei Heterozygotie für Mutanten von Enzymproteinen Enzymveränderungen klinisch von geringerer Bedeutung (rezessive Vererbung)

2 Seite genetische Grund- häufig dominante Vererbung bei bislang meist unbe- 10 läge morphologi- kanntem primärem Gendefekt scher Anomalien 2 Chromosomen des Menschen (s. a. GK 1, Biologie 1.1, 1.2) 2.1 Charakterisierung und Darstellung menschlicher Chromosomen 11 zur Chromosomenanalyse beim Menschen geeignetes Untersuchungsmaterial (s. a. GK 1, Biologie 7.6) 2.2 strukturelle Varianten menschlicher Chromosomen 16 Bedeutung von Formunterschieden von Chromosomen; Bedeutung von Marker-Chromosomen" in Familien 2.3 Lyon-Hypothese Inaktivierung eines der beiden X-Chromosomen; 17 Bedeutung für die Genwirkung bei Frauen, die für X-chromosomale Mutationen heterozygot sind 2.4 Störungen der Geschlechtsentwicklung 18 Bedeutung der Chromosomenaberrationen für die Differenzierung und Entwicklung des Geschlechts; Nachweis von X- bzw. Y-Chromatin in der Diagnostik von Störungen der Verteilung der Geschlechtschromosomen; monogene erbliche Syndrome mit Störung der Geschlechtsentwicklung (z. B. testikuläre Feminisierung, adrenogenitales Syndrom) Kriterien für die Geschlechtszuordnung und die standesamtliche Eintragung des Geschlechts 3 Chromosomenaberrationen (s. a. GK 1, Biologie 1.2, 1.5) 3.1 Nondisjunction Faktoren, die die Häufigkeit meiotischer Nondis- 20 junction beeinflussen (z. B. Alter der Mutter) mitotische Nondisjunction und deren Folgen (Mosaik, aberrante Zeilklone, nachfolgende sekundäre Zellselektion) 3.2 strukturelle Chromosomenaberrationen 22 Prinzip und Bedeutung 3.3 Fehlverteilung gonosomaler Chromosomen 24 wichtigste Typen gonosomaler Chromosomenaberrationen (z. B. Klinefelter-Syndrom, Turner-Syndrom, XYY-Syndrom, XXX-Syndrom), Bedeutung von Mosaiken und deren klinische Leitsymptome (nur Hauptauswirkung)

3 Turner-Syndrom vorwiegend Folge von postmeiotischen Chromosomenverlusten, daher kein Anstieg mit dem mütterlichen Alter; Strukturanomalien als Grundlage des Turner-Syndroms (Iso-X, Deletion, Ringchromosom) Verlust von XO-Zygoten durch Tod im frühen Embryonalalter Seite 3.4 Fehlverteilungen von Autosomen (s. a. GK, Biologie 1.2.2) 25 wichtigste Symptome der Trisomie 21 (Down-Syndrom, Mongolismus; s. a. 3.7) Kenntnis der Trisomie 13 und 18 als klinisch abgrenzbare Syndrome mit geringer Lebenserwartung (ohne Einzelheiten) Down-Syndrom auch als Folge eines chromosomalen Mosaiks 3.5 strukturelle Chromosomenaberrationen von Autosomen 27 Folgen balancierter und unbalancierter Robertsonscher Translokationen mit Beteiligung des Chromosoms 21 allgemeine Folgen balancierter und unbalancierter reziproker Translokationen (keine speziellen Beispiele gefordert) Beispiele für klinisch diagnostizierbare Folgen einer Deletion: Katzenschrei-Syndrom (keine Einzelheiten) 3.6 Chromosomenaberrationen bei Spontanaborten 28 Chromosomenaberrationen als Ursache von Spontanaborten (s. a ) 3.7 häufigste gemeinsame Symptome bei autosomalen Chromosomenaberratio- 28 nen Schwachsinn, Minderwuchs, Gedeihstörungen, multiple morphologische Stigmata und Fehlbildungen, angeborene Herzfehler, Veränderung der Papillarmuster und Handfurchen 3.8 somatische Chromosomenaberrationen 28 Philadelphia-Chromosom bei chronischer myeloischer Leukämie Chromosomenbrüche nach Einwirkung ionisierender Strahlen und bei Virusinfektionen Chromosomenbrüchigkeit bei bestimmten erblichen Krankheiten (z.b. Fanconi Panmyelopathie) 3.9 Lokalisation von Genen auf Chromosomen 30 Prinzip der Erstellung von Genkarten (Gen-Kopplungsanalyse, Zellhybridisierung)

4 4 Formale Genetik (Mendelsche Erbgänge) (s. a. GK 1, Biologie 1.6) Seite 4.1 kodominante Vererbung (s. a. GK 1, Biologie, 1.7) 30 Nachweisbarkeit phänischer Wirkung alleler Gene nebeneinander: z.b. Blutgruppen, Enzym- und andere Proteinpolymorphismen (Blutgruppe MN, Haptoglobine, saure Erythrozytenphosphatase) 4.2 autosomal-dominanter Erbgang (s. a. GK 1, Biologie 1.8) 31 Stammbäume mit dominanter Vererbung beim Menschen ; Art der Weitergabe; Verbreitung leichter Anomalien, Seltenheit und kurze Stammbäume bei, schweren Anomalien sporadische Fälle als Neumutationen, relative Häufigkeit in Abhängigkeit von der Schwere des Merkmalsbildes Ausprägung des Merkmals bei Homozygoten Begriff der unregelmäßig dominanten Vererbung: Penetranz, Expressivität, Spätmanifestation; pleiotrope Wirkungsmuster beim Menschen (z.b. Marfan-Syndrom) 4.3 autosomal-rezessiver Erbgang (s. a. GK 1, Biologie 1.9) 33 Beispiele beim Menschen (Phenylketonurie, Albinismus, Mukoviszidose) häufiges Auftreten sporadischer" Fälle bei rezessivem Erbgang und kleinen Familien Bedeutung von Blutsverwandtschaft der Eltern für das Auftreten rezessiver Erbleiden (qualitativ) Häufigkeit autosomal-rezessiver Defekte in Isolation (Tay-Sachssche Gangliosidose) Pseudodominanz Nachweisbarkeit der Heterozygoten (s. a ) 4.4 X-chromosomale Vererbung (s. a. GK 1, Biologie 1.10) 37 Beispiele X-chromosomal-rezessiver erblicher Defekte beim Menschen (Hämophile A, Muskeldystrophie Typ Duchenne, Rotgrünblindheit) wichtigste Kreuzungstypen X-chromosomaler Vererbung beim Menschen Aufspaltung der Kindergeneration Begründung der Seltenheit weiblicher Merkmalsträger bei X-chromosomal-rezessivem Erbgang unterschiedliche Genaktivität in Einzelzellen von Heterozygoten, Lyon-Hypothese (z. B. in Erythrozyten G6-PDH-Mangel) X-chromosomal-dominante Vererbung beim Menschen (z. B. Vitamin D-resistente Rachitis)

5 Seite 4.5 Genkopplung Definition, Unterschied zur Korrelation, Nachweis 39 von Heterogenie durch Kopplungsanalyse (z. B. Rh- Locus-Elliptozytose) 4.6 Geschlechtsbegrenzung 40 prinzipieller Unterschied zu geschlechtsgebundenem (X-chromosomalem) Erbgang 4.7 Heterogenie (s. a. GK 1, Biologie ) 40 Definition, Nachweismöglichkeiten, klassische Beispiele (Mucopolysaccharidosen, Taubstummheit, Muskeldystrophien) 5 Multifaktorielle (polygene) Vererbung 5.1 Erbgrundlage normaler Merkmale (s. a. GK 1, Biologie 1.13) 41 Beispiel: Körperhöhe und Intelligenz, Korrelation unter Verwandten, Bedeutung von Umwelteinflüssen (s. a. GK 1, Med. Psych./Med. Soz. 6.3) 5.2 pathologische Merkmale 42 Übergang zum Normalen oft graduell, Häufigkeit multifaktoriell bedingter Anomalien und Krankheiten (z. B. Adipositas, Diabetes mellitus, Hypertonie, Schwachsinn) 5.3 multifaktorielle Vererbung mit Schwellenwerteffekt 43 (s. a. GK 1, Biologie 1.14) Grundlage häufiger Mißbildungen (z.b. Hüftgelenksluxation, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Pylorusstenose, Klumpfuß); relative Häufigkeit im Vergleich zu monogenen Erbleiden Geschlechtsunterschiede in der Häufigkeit und Manifestation* (z. B. Hüftgelenksluxation, Pylorusstenose) 6 Zwillinge in der humangenetischen Forschung 6.1 Grundlagen Entstehung von eineiigen und zweieiigen Zwillingen 44 als Grundlage der Zwillingsmethode 6.2 Unterscheidung von eineiigen und zweieiigen Zwillingen 44 Bedeutung der Blut-, Serum- und Enzymgruppen Grundlage und Bedeutung des polysymptomatischen Ähnlichkeitsvergleichs; Hauttransplantation

6 Seite 6.3 Auswertung Prinzip der Zwillingsmethode, Konkordanz und 45 Diskordanz; relative Bedeutung von Erbe und Umwelt 6.4 Einschränkung der Aussagen 46 Erfassungsfehler und Besonderheiten der Zwillingssituation (Besonderheiten der Zwillingsschwangerschaft, Wechselwirkungen der Paargemeinschaft) 7 Mutationen beim Menschen(s. a. GK 1, Biologie ) 7.1 Spontanmutationen 47 Größenordnung der Häufigkeit bekannter Spontan- / mutationen beim Menschen dominante Erbleiden, die häufig als Neumutationen (sporadisch) auftreten (z.b. Achondroplasie, Akrozephalosyndaktylie-Apert-Syndrom) Einfluß des väterlichen Alters auf die Mutationshäufigkeit (z.b. Achondroplasie, Akrozephalosyndaktylie-Apert-Syndrom) 7.2 induzierte Mutationen 48 Faktoren, die beim Menschen als Ursache induzierter Mutationen von Bedeutung-sind (s. a. GK Pathologie 4.5, GK Radiologie Kap. 2) 8 Populationsgenetik (s. a. GK 1, Biologie 5.3.1, und GK 2, Biomathematik 3.1, 3.2) 8.1 Population Begriff der Population im genetischen Sinn Genhäufigkeit Prinzip der Schätzung der Genhäufigkeit und der 49 Heterozygotenhäufigkeit bei rezessiv-erblichen Krankheiten unter Annahme eines Hardy-Weinberg-Gleichgewichts Voraussetzungen für die Annahme eines Hardy- Weinberg-Gleichgewichts und Ursachen für Abweichungen von den erwarteten Werten (Auslese, Inzucht) 8.3 Unterschiede von Genhäufigkeiten zwischen verschiedenen Bevölkerungen 51 Ursachen: Selektion, genetische Drift, Migration, Gründereffekt 8.4 Zusammenwirken von Mutation und Selektion 51 Einfluß in die Häufigkeit von Genen und Erbkrankheiten in Bevölkerungen (z. B. Retinoblastom, Sichelzell-Anämie) Selektion durch Fortpflanzungsunterschiede

7 8.5 Einfluß a) von Umweltfaktoren (Ernährung, Infektionskrankheiten) b) von gesellschaftlichen und kulturellen Faktoren c) der ärztlichen Behandlung auf die Häufigkeit von Erbkrankheiten balancierter genetischer Polymorphismus Häufigkeit an sich nachteiliger Gene in einzelnen Bevölkerungen aufgrund des Heterozygotenvorteils (z.b. Sichelzellen-tropische Malaria) Seite 52 9 Enzymdefekte und deren Folgen 9.1 Grundlagen von genetisch bedingten Stoffwechselstörungen Stoffwechselblock durch genetisch verändertes Enzym mit Funktionsverlust: a) Anstau von Stoffwechselprodukten vor dem Block (z.b. Phenylketonurie: s. a. GK Pathophysiologie 2.1, Glykogenose Typ I: s. a. GK Pathophysiologie und GK Pathologie 2.1.2) oder b) Mangel von Stoffwechselprodukten hinter dem Block (z.b. Albinismus, Hormonsynthesestörungen) andere Mechanismen bei genetisch bedingten Stoffwechselstörungen (z. B. Transportproteindefekt, Membrandefekt, Rezeptordefekt) Pharmakogenetik Grundlagen Genmutationen als Grundlage atypischer Arzneimittelwirkungen Variabilität der Arzneimittelwirkung bei verschiedenen Individuen aufgrund unterschiedlicher genetischer Ausstattung Enzymdefekte als Ursache veränderten Abbaus von Pharmaka; seltene Mutanten von Proteinen und Polymorphismen als Grundlage atypischer Arzneimittelwirkung (z. B. Succinylcholin bei Serumcholinesterase-Mangel, Isonikotinsäure-Hydrazid bei Acetylase-Polymorphismus, Glucose-6-phosphatdehydrogenase-Mangel) Genetische Beratung 10.1 Allgemeines Auswirkung Indikation Möglichkeiten und Grenzen der Auswirkung in bezug auf den Ratsuchenden, seine Familie und die Bevölkerung Personen, für die Beratung besonders dringlich ist: Hinweise aus der Familienkonstellation, vorliegenden Krankheiten und Anomalien

8 Seite allgemeine vom behandelnden Arzt zu treffende Maßnahmen, 55 ärztliche Einleitung der genetischen Beratung, Sicherung der Maßnahmen Befunde, Einzelanamnese, Familienanamnese, Überweisung (z.b. in humangenetische Beratungsstelle) Kenntnisse der gebräuchlichen Symbole für die Stammbaumdarstellung; Beurteilung eines Wiederholungsrisikos ; Kenntnis der für die Beratung wichtigen psychologischen und sonstigen Gesichtspunkte (z. B. Schweregrad der Krankheit, Möglichkeiten der Therapie und die damit verbundenen Belastungen) 10.2 autosomal-rezessive Erbkrankheiten Wiederholungs- Risiken: risiken a) für Geschwister von Kranken und b) für andere Verwandte ersten und zweiten Grades Wahrscheinlichkeit, Genträger zu sein, für ein gesundes Geschwister eines Kranken Wahrscheinlichkeit einer gleichen Erkrankung für Kinder eines Kranken Verwandtenehen Einfluß auf das Erkrankungsrisiko: a) in bisher unbelasteten* Familien b) in Familien, in denen ein rezessives Erbleiden (z. B. bei einem Geschwister eines Ehepartners) bekannt ist 10.3 autosomal-dominante Erbkrankheiten Wiederholungs- Risiko für Kinder von Trägern eines abnormen risiko Gens, wenn das Merkmal mit voller Penetranz vererbt wird oder gesunde Überträger bei dieser Krankheit vorkommen Risiko für Kinder gesunder Geschwister von Kranken unter den gleichen Voraussetzungen Neumutanten Risiko für weitere Kinder gesunder Eltern, die ein Kind mit einer autosomal-dominanten Erbkrankheit haben 10.4 X-chromosomale Erbkrankheiten Wiederholungs- Risiko für Geschwister von Kranken; risiko Erkrankungsrisiko für Kinder von Kranken Risiko, Überträger Daten aus der Familienanamnese, die zur Abschätzu sein zung der Wahrscheinlichkeit beitragen können, ob eine gesunde Frau Überträgerin ist Risiko für Kinder gesunder Geschwister von Kranken; Wert und Grenzen von Heterozygotentests in dieser Situation

9 Seite 10.5 multifaktoriell (polygen) bedingte Erbkrankheiten Wiederholungs- Prinzip der empirischen Erbprognose; Größenordrisiko nung des empirischen Risikos für Geschwister von Kindern mit einer der häufigen Mißbildungen (z. B. Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte) 10.6 Erkrankungen durch Chromosomenaberrationen Wiederholungs- Bedeutung der Chromosomenanalyse für die Abrisiko Schätzung des Wiederholungsrisikos nach der Geburt eines Kindes mit Down-Syndrom Wiederholungsrisiko nach der Geburt eines Kindes mit einer freien Trisomie 21 oder mit einer Translokation des Chromosoms Alter der Eltern Bedeutung des Alters der Eltern für die Häufigkeit des Down-Syndroms und für andere Chromosomenanomalien habituelle Aborte, Bedeutung der Chromosomenanalyse für die Bera- Infertilität* tung nach mehrfachem Abort oder bei Infertilität Bedeutung von Chromosomenanomalien eines Ehepartners (s. a. 3.6) 10.7 pränatale Diagnose Methode Prinzip der pränatalen Diagnose mittels Amniozentese, Chromosomenanalyse, Zellkultur, biochemische Untersuchung des Fruchtwassers auf Alpha-1- Fetoprotein, biochemische Untersuchung der Kulturen aus Fruchtwasserzellen Indikationen Hauptindikationen: mütterliches Alter, Chromosomenanomalien bei einem Elternteil oder einem Kind, ZNS-Fehlbildungen (Anencephalie, Myelomeningocele) bei einem Kind oder in der Familie; Stoffwechselkrankheiten in der Familie, deren Diagnose über Zellkultur möglich ist Geschlechtsbestimmung bei schweren X-chromosomal-erblichen Krankheiten mit Einschränkung: durch Fetoskopie erkennbare, schwere äußere Fehlbildungen praktische günstigster Zeitpunkt für die Untersuchung und für Maßnahmen die Überweisung, notwendige Vor- und Nachuntersuchungen 11 Möglichkeiten des genetischen Abstammungsnachweises Blutgruppen- und Serumproteine 65 Ausschlußmöglichkeiten aufgrund von Merkmalen mit einfachem Mendelschen Erbgang (ABO- und Rh-System, Serumenzym- und Proteinmerkmale, HLA-System; s. GK Med. Mikrobiologie )

10 Abhängigkeit der Ausschlußwahrscheinlichkeit von Genotyp-Konstellation bei Mutter, Kind und Präsumptiv-Vater Möglichkeit des positiven Hinweises auf eine Vaterschaft aufgrund statistischer Berechnungen Seite 11.2 morphologisches Abstammungsgutachten 66 Prinzip des polysymptomatisch morphologischen Merkmalsvergleiches