Toxikologische Beurteilung von Extractables und Leachables in Medizinprodukten

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1 Toxikologische Beurteilung von Extractables und Leachables in Medizinprodukten Biokompatibilitätsbeurteilung: Regulatorische und analytische Herausforderungen medical cluster Kaiseraugst, 24. Januar 2014 Dr. Fritz Kalberlah, Dr. Martin Hassauer, Dr. Karin Heine FoBiG, Forschungs- und Beratungsinstitut Gefahrstoffe GmbH

2 Übersicht FoBiG Angebot in regulatorischer Toxikologie Toxikologische Risikoabschätzung das Prinzip Biologische Wirkung von Medizinprodukten der regulatorische Rahmen Toxikologische Bewertung von Extractables und Leachables in Medizinprodukten Spezielle Fragen: das TTC-Konzept Spezielle Fragen: Bewertung gentoxischer herauslösbarer Bestandteile Spezielle Fragen: Zeitextrapolation Schlussfolgerungen

3 FoBiG das Unternehmen 28 Jahre Erfahrung Chemikalienbewertung und toxikologische Risikoabschätzung ( regulatorische Toxikologie ) Methodenentwicklung beim risk assessment Ein Schwerpunkt: REACH für Industrie, Behörden, andere Institutionen 11 Mitarbeiter/ -innen Sitz: Freiburg im Breisgau

4 Dienstleistungsangebote von FoBiG (Auswahl) Dienstleitungen für Hersteller von Medizinprodukten Ableitung von Tolerablen Aufnahmemengen (TI/TE) Bewertungen von herauslösbaren Substanzen nach dem TTC-Konzept Spezielle Szenarien: z.b. Entwicklung von Grenzwerten (AL) für Kurzzeitexposition Dienstleistungen für die pharmazeutische Industrie Ableitung von Permitted Daily Exposure (PDE) nach EMA 2013 zur Bewertung von residual active substances (Reinigungsvalidierung) Ableitung von Permitted Daily Exposure (PDE) oder TTC für Verunreinigungen Bewertung von gentoxischen Verunreinigungen

5 Toxikologische Risikoabschätzung: das Prinzip Tolerable Intake/ Tolerierbare Exposition Exposure

6 Medizinprodukte der regulatorische Rahmen (1) EU: EG-Richtlinie 93/42/EWG div. Aktualisierungen, u.a. RL 2007/47/EG RL 93/42/EWG, Anhang I (1) Die Produkte müssen so ausgelegt und hergestellt sein, dass ihre Anwendung.weder den klinischen Zustand und die Sicherheit der Patienten noch die Gesundheit der Anwender gefährdet... Medizinproduktegesetz div. Aktualisierungen, letzte MPG 6(1): Medizinprodukte.dürfen in Deutschland nur in den Verkehr gebracht oder in Betrieb genommen werden, wenn sie mit einer CE- Kennzeichnung versehen sind. Medizinprodukteverordnung div. Aktualisierungen, letzte Ausführungen zur Konformitätsbewertung

7 Medizinprodukte der regulatorische Rahmen (2) DIN EN ISO DIN EN ISO Medizinprodukte Anwendung des Risikomanagements auf Medizinprodukte German Version 2012 Biologische Beurteilung von Medizinprodukten Unterschiedliche Daten; je nach Teil DIN EN ISO Beurteilung und Prüfungen im Rahmen eines Risikomanagementverfahrens DIN EN ISO Prüfungen auf Gentoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität DIN EN ISO Nachweis zulässiger Grenzwerte für herauslösbare Bestandteile

8 Medizinprodukte der regulatorische Rahmen (3) Internationale Arbeitsgruppen (WG) entwickeln Aktualisierungen Aktualisierungen/ Ergänzungen zu ISO ISO

9 Toxikologische Bewertung von Extractables und Leachables in Medizinprodukten Ableitungsschema ISO Berechnung der stoffinhärenten Toxizität (TI/TE) Datenanforderungen Extrapolation Dauer Endpunkte: Krebs, Nichtkrebs, Reizung Eintrittspfad/ Wirkort: Haut, Einatmen,Verschlucken, Parenteral Krebsrisiko Kombinationswirkungen (über CEF) Abwägung benefizielle Effekte Grenzwerte für herauslösbare Bestandteile (AL)

10 Toxikologische Bewertung: Erhalte Daten Worauf ist zu achten? TI (und TE) ähnlich definiert wie PDE (bei Arzneistoffen): prüfe dort auf spezifische Daten korrigiere ggfs. das Expositionsszenario z.b. Anpassung oral parenteral Grundsätzlich auch stoffspezifische Daten (neue Studien ) prüfen Inhaltliche Begründung schlägt formale Begründung möglicherweise TTC (vgl. zu PDE) (bei Kanzerogenen:) tolerables Krebsrisiko (abweichende Höhe von PDE)

11 Toxikologische Bewertung: Beispiel Kupfer PDE-Ableitung Rattenstudie Hebert et al. (1993) NOAEL 6,7 mg Cu/kg x d Faktoren Ratte-Mensch: 5 Intraspeziesvariabilität: 10 Zeitkorrektur: 5 Schwere des Effektes: 1 LOAEL-NOAEL (entfällt): 1 PDE oral : 6700 µg/kg x d x 50 kg 5 x 10 x 5 x 1 x µg/d (gerundet) PDE parenteral : % Resorption: 0,1 x PDE oral = 130 µg/d TI-/TE-Ableitung Basis Humandaten (WHO,2004): NOAEL 2 mg/l Trinkwasser, kurz- und langfristig (Erwachsener: 0,06 mg/kg x d) MF: 1 (keine Extrapolation nötig) TI: 0,06 mg/kg x d (60 µg/kg x d) Kanzerogenität nicht relevant TE: TI x m B x UTF m B : 70/58 kg (Männer/Frauen, als Default 60 kg) UTF: CEF (Anwendungsfaktor, Default: 0,2) x PEF (prop. Expositionsfaktor) TE: 60 µg/kg x d x 60 kg x (0,2 x 1) = 720 µg/d Wenn TE > reale Exposition, dann TE = AL (Grenzwert), sonst Nutzen abwägen (BF, Nutzenfaktor) Quelle: ICH, Guide element. impurities (draft) Q3D 2013

12 Spezielle Fragen (1): Anwendung des TTC-Ansatzes? (1) Was bedeutet TTC? TTC = Threshold of Toxicological Concern NOEL/Unsicherheitsfaktoren = TTC Cramer -Klassen und andere Klassifizierung TTC nach PQRI (2006; 2011) [µg/d] I 150 II 45 III 7,5 QT (Irritation/Sensitisation) 5 Quelle: Barlow, 2005 Gentoxische and kanzerogene Substanzen 0,15 Quelle: Ball et al., 2012 Oraler Pfad soll alle systemischen Wirkungen abdecken Reaktivitätsabschätzung (CRAMER Klasse) mit TOXTREE software Einzelne Substanzen/ Substanzgruppen ausgenommen Abweichende Szenarien/Werte, je nach Regelungsbereich Übernommen für Arzneimittel (EMA; ICH-guideline)

13 Spezielle Fragen (1): Anwendung des TTC-Ansatzes? (2) Seit ca. 3 Jahren in ISO/TC 194 WG 11 diskutiert (vgl. u.a. Pavia, 2013), vgl. Hutchinson-Präsentation (2013) FDA zu einzelnen Leachates aus Medizinprodukten umgesetzt Protokoll 2013: WG11 met..to discuss application of the threshold of toxicological concern (TTC) concept for assessing biocompatibility of extractable substances from medical devices. The WG determined that many of the concepts described in the draft ICH M7 guidance are relevant for a similar document for devices. WG11: Proposed TTC approach for inhalation exposure WG 11: Prop.TTC for inorganics, organometallics, and metals Zwei Stufen Verfahren: erst TTC, dann (bei kleinem Faktor Exposition/ TE!) substanzspezifisch vorgehen (nicht auf Cramer III beschränken)

14 Spezielle Fragen (2): Umgang mit gentoxischen Substanzen Substanzspezifisch: Liegt Einstufung zur Kanzerogenität/ Gentoxizität vor? (Risiko 10-4 ) Substanz eingestuft (EU-) ohne Hinweis auf Kanzerogenität/ Gentoxizität? Screening: Gentoxizitätsbefunde Strukturverdacht ((Q)SAR)? TOXTREE/ ggfs. DEREK BB Rulebase (gentoxisches oder nichtgentoxisches Kanzerogen)? Strukturverdacht für positiven in vivo Mikronukleustest? Anwendung mit TTC 1,5 µg/d (und ggfs. Zeitextrapolation) Substanzspezifisch: Experimentelle Daten in vitro/ in vivo? Plausibilitätsprüfung Absicherung erforderlich, ob die Anlehnung an Arzneimittel hier akzeptiert (vgl. ISO/TC 194 WG 11)

15 Spezielle Fragen (3): Anpassung auf Expositionsdauer (1) Grundannahme: Gültigkeit des Haber schen Gesetzes Achtung: nicht immer zutreffend (wichtige Ausnahmen) Einteilung in Kurzfristig (bis 24h; 1d-30d; >30d) nach ISO (5.3), vgl. auch ISO , 6.3.3: Proportionaler Expositionsfaktor (PEF) sowie Anhang C (AL Perm ; AL Prol ; AL Imt ) Grundsätzlich Überprüfung von Haber schem Gesetz, wenn Daten vorliegen (z.b. subakute Studien, subchronische Studien, chron. Studien) Auch Datenübernahme von Pharmaka z.b. Metalle (vgl. ICH guideline Q3D) z.b. Gentoxizität (vgl. ICH guideline M7)

16 Spezielle Fragen (3): Anpassung auf Expositionsdauer (2) Bei gentoxischen Substanzen Gültigkeit: Arzneimittel Voraussetzung: TTC gentox Risikohöhe differiert bei Medizinprodukten Keine volle Linearität angenommen Quelle: ICH guideline M7 (impurities pharmaceuticals, 2013)

17 Schlussfolgerungen Toxikologische Beurteilung von Leachables aus Medizinprodukten erfolgt auf Basis DIN-ISO Konformität mit harmonisierter Norm stellt vereinfachten Nachweis dar (Basis für CE-Zeichen) Erleichterung bei schlechten Daten und bei zu vielen Substanzen über TTC-Ansatz möglich (teilweise Stufenansatz) Auch (angepasste) Übernahme von Ergebnissen zu herauslösbaren Substanzen bei Arzneimittel Herstellerverantwortung, insbesondere bei analogen Methoden und bei Nutzenbewertung ( hier toxikologische Kompetenz hilfreich)

18 Eine toxikologische Risikoabschätzung. ist manchmal durchaus hilfreich. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

19 Ihr Ansprechpartner: Dr. Fritz Kalberlah Forschungs- und Beratungsinstitut Gefahrstoffe GmbH (FoBiG) Klarastraße Freiburg Germany Tel.: +49-(0) FAX: +49-(0)