Verlässlichkeit molekularer Tumor-Marker bei Kindern mit Medulloblastom ein Beispiel aus der Praxis

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1 Verlässlichkeit molekularer Tumor-Marker bei Kindern mit Medulloblastom ein Beispiel aus der Praxis Stefan Pfister Molekulargenetik kindlicher Hirntumoren Universitätsklinikum Heidelberg Deutsches Krebsforschungszentrum

2 Molekulare Diagnostik & Therapiestrategien Eine Diagnose Uniforme Therapie Variable Ergebnisse Molekulare Subtypen Gezielte Therapie Bessere Ergebnisse CD4 B CD8 Individuelles Profil Persönliche Therapie Optimale Ergebnisse

3 Warum Hirntumoren bei Kindern? ALLE LEUKÄMIEN HIRNTUMORE N NCI: Surveillance Epidemiology and End Results (SEER)

4 Hirntumoren im Kindesalter (WHO) Main histologic subtypes, WHO grade, and frequency of central nervous system tumors in children (Data from Kaatsch et al., 2001) WHO grade frequency Tumor entity (%) Astrocytomas I-IV 41,7 Ependymomas I-III 10,4 Gangliogliomas* I 3,2 Oligodendrogliomas II-III 1,1 Gliomas Non-glial tumors Embryonal tumors IV 25,7 Craniopharyngeomas I 4,4 Pineal tumors I-IV 1,3 Meningeomas I-III 1,2 Others (e.g., lymphomas, germ cell tumors, metastases) n/a 11,0 *Gangliogliomas are mixed neuronal-glial tumors Pfister-S and Witt-O Recent Results in Cancer Research, Springer 2008.

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6 Medulloblastom: Klinische Charakteristika Alter Metastasen Resektionslevel

7 Medulloblastom: Therapie M- M+

8 Histopathologie (WHO Klassifikation 2000/2007) Desmoplastisch & extensiv nodulär Klassisch (80%) Großzellig & anaplastisch (10%)

9 Entwicklung diagnostischer/ prognostischer Marker 1. Identifikation potentieller Marker in einer Screening-Untersuchung 2. Validierung der Marker in einer retrospektiven, unabhängigen Kohorte 3. Prospektive Validierung, möglichst in einer klinischen Studie 4. Ermittlung der zuverlässigsten und kostengünstigsten Detektionsmethode

10 Screening: array-cgh MLPA acgh FISH Pfister et al. J Clin Oncol 2009

11 Retrospektive Validierung: FISH 6q deletion balanced 12% 40% 31% 17q gain 6% 6q gain MYC amplification 11% MYCN amplification

12 Retrospektive Validierung: Ergebnisse Pfister et al. J Clin Oncol 2009

13 Diagnostischer Mehrwert dieser molekularen Marker Pfister et al. J Clin Oncol 2009

14 Derzeit: Prospektive Studie (BMBF) G. Reifenberger J. Felsberg 17q genes T. Pietsch WNT, histology S. Rutkowski A. von Büren Clinical data A. Faldum Fr. Schneide r F. Cremer R. Kläs M. Remke P. Lichter S. Pfister MLPA, FISH n=106/250

15 array-cgh Monosomie 6: acgh & MLPA MLPA Chr Remke et al., in preparation

16 array-cgh MYCN Amplifikation: acgh & MLPA MLPA MYCN Chr

17 Isochromosom 17: acgh & MLPA array-cgh MLPA Chr

18 Biologische Bedeutung? MB103 Dataset: SickKids data Kool et al. data (2008)

19 Transkriptom-basierte Klassifikation Validierungs-Datensatz WNT SHH D C = MYC Distance: euclidean Cluster method: complete n = 64 Remke and Hielscher et al., in preparation

20 Integrative Genomanalyse Toronto Heidelberg WNT SHH Group D Group C Remke and Hielscher et al.

21 Medulloblastoma Subtype Kool Northcott A WNT B SHH E Group C CD Group D Expression characteristics WNT / TGF signaling NOTCH / PDGF signaling SHH signaling NOTCH / PDGF signaling Photoreceptor markers Neuronal and photoreceptor markers Cell cycle proteins Cell cycle proteins Cell cycle proteins Genomic characteristics - 6-9q -X, +18 i17q, - 8, -X, +18 MYCN ampl. MYC ampl. CTNNB1 mutations PTCH / SMO / SUFU mutations Histology Clinical characteristics Classic Desmoplastic Mainly classic Mainly classic Rarely metastatic Rarely metastatic Frequently Frequently metastatic metastatic Age groups Older children Infants and adults Young children Children Prognosis Very good Infants good Others intermediate Poor Intermediate Pfister et al. Acta Neuropathol. 2010

22 Konsequenz 1: Therapiereduktion für WNT-Gruppe D. Ellison et al. JCO, 2005 A. Korshunov et al. JCO 2010

23 Konsequenz 2: Therapieeskalation für MYC/MYCN-Gruppe

24 Ausblick 1: International Cancer Genome Consortium (ICGC) Pancreas Glioblastoma and Ovarian Cancer (The Cancer Genome Atlas) CLL Breast Cancer Pedriatic Cancer Liver (alcohol) / Breast Cancer Gastric cancer Oral cavity cancer Liver Cancer (Viral) 2 EU funded consortia Pancreas

25 Ausblick 1: ICGC PedBrain Tumor

26 Ausblick 2: Personalisierte Therapie acgh mrna profiling Identifizierung von Targets Filter: geeignete Medikamente Verifizierung von Targets Kooperationspartner: M. Ebinger & M. Schuhmann (Tübingen) M. Dürken (Mannheim) E. Maaß (Stuttgart) Validierung von Targets Individualisierte Krebstherapie

27 Molekulargenetik kindlicher Hirntumoren

28 Kooperationspartner: Medulloblastom Andrey Korshunov Peter Lichter Andreas Kulozik Olaf Witt Michael D. Taylor Paul A. Northcott Charlotte Niemeyer Stefan Rutkowski

29 Fördermittel: Molekulare Diagnostik BMBF

30 Fördermittel Kinderkrebsstiftung Heidelberger Akademie der Wissenschaften Tumorzentrum Heidelberg/Mannheim Deutsche Krebshilfe Landesstiftung BW BMBF